Egy Yuxin Yang és munkatársai által vezetett kutatócsoport kifejlesztett egy LISA-*****I nevű innovatív mélytanulási keretrendszert, amely a molekuláris képalkotást és a fehérjék szerkezeti reprezentációját kombinálja a fájdalom kezelésére alkalmas potenciális gyógyszerjelöltek azonosítására.
A krónikus fájdalom jelentős globális egészségügyi probléma, és a hagyományos fájdalomkezelési lehetőségek, például az opioidok, súlyos mellékhatásokkal, például függőséggel járnak. E kihívás megoldására Yang és munkatársai egy új, mesterséges intelligenciát (AI) kihasználó módszert mutattak be a nem opioid fájdalomcsillapítók felfedezésének felgyorsítására, amely a fájdalom jelátviteli útvonalakban részt vevő specifikus G-fehérje kapcsolt receptorokat (GPCR) célozza meg.
A LISA-*****I egyedülálló abban, hogy integrálja a gyógyszerszerű vegyületek molekuláris képeit és a fehérjék 3D-s szerkezeti reprezentációit a fejlett AlphaFold2 Evoformer algoritmusából. Ez a megközelítés lehetővé teszi a vegyület-fehérje kölcsönhatások (*****I) rendkívül pontos előrejelzését, a modellt több mint 10 millió jelöletlen molekulán képezték ki, és 104 969, 33 fájdalommal kapcsolatos GPCR-rel kölcsönhatásba lépő ligandumon értékelték ki. A LISA-*****I a meglévő modellekhez képest figyelemre méltó, 20%-os javulást mutatott az előrejelzési pontosságban, kiemelve a benne rejlő lehetőséget, hogy forradalmasíthatja a számítógépes gyógyszerkutatás területét.
A tanulmány egyik legnagyobb áttörése, hogy a LISA-*****I képes azonosítani az újrafelhasználható gyógyszereket, vagyis olyan gyógyszereket, amelyeket eredetileg más betegségekre fejlesztettek ki, de a fájdalom kezelésére is hatásosak lehetnek. Az azonosított vegyületek között volt a metilergometrin és a bél metabolitjai, mint például a citikolin, amelyek ígéretes kölcsönhatásokat mutattak a fájdalommal kapcsolatos GPCR-ekkel. Ezek az eredmények új utakat nyitnak a fájdalomterápia előtt, különösen a nem opioid célpontokra összpontosítva, ami jelentősen csökkentheti a függőség és a jelenlegi fájdalomcsillapítókkal járó egyéb káros hatások kockázatát.
A mélytanulási modellt szigorúan tesztelték a ChEMBL és a GLASS adatbázisokból származó adatok széles skáláján, és következetesen felülmúlta más gépi tanulási módszerek, például az ImageMol és a CHEM-BERT teljesítményét. A LISA-*****I kiemelkedő pontossága abból ered, hogy kettős hangsúlyt fektet a kémiai tudatosságra a ligandok képalkotásán keresztül és a fehérjeszerkezet részletes megértésére a 3D-s fehérjemaradványpár-reprezentációkon keresztül. Ez a kombináció erőteljes eszközzé teszi a fájdalomérzékelésben és más összetett betegségekben kritikus szerepet játszó gyógyszer-fehérje kölcsönhatások feltárásához.
A gyógyszer-újrafelhasználás mellett a LISA-*****I a bélmikrobiótából származó metabolitok fájdalomkezelésben rejlő lehetőségeit is feltárta. A bélrendszer egészségét egyre inkább összefüggésbe hozzák különböző krónikus állapotokkal, köztük a fájdalommal. A LISA-*****I segítségével a csoport felfedezte, hogy bizonyos metabolitok, mint például a citikolin és a NAD, amelyeket a bélbaktériumok, például a Bacteroides termelnek, terápiás potenciállal rendelkezhetnek a fájdalom modulálásában a GPCR-ek megcélzásával. Ez a felismerés a fájdalom kezelésének egy új, összetett rétegét adja, ami arra utal, hogy a bélmikrobiom manipulálása a fájdalomkezelés újszerű megközelítése lehet.
Ez a tanulmány jelentős előrelépést jelent az AI-alapú gyógyszerkutatásban, különösen a fájdalomkezelésben való alkalmazása szempontjából. A LISA-*****I-hez hasonló kifinomult modellek használata nemcsak az előrejelzések pontosságát javítja, hanem felgyorsítja az új terápiás lehetőségek azonosításának folyamatát is, így értékes segítséget jelent a hatékonyabb és biztonságosabb fájdalomcsillapítási módszerek keresésében. A teljes tanulmány, beleértve az összes adatot és előrejelzést, elérhető a *Cell Reports Methods* folyóiratban, és online elérhető az alábbi linken keresztül (clearnet).
Ha érdeklik az ilyen jellegű publikációk, kérjük, reagáljon és hagyjon megjegyzéseket. Ez jelzés lesz számomra a folytatáshoz.