Introduction
La silylation de (1) par un mélange de triméthylchlorosilane et de NaI en présence d'Et3N dans MeCN conduit à la formation de 2-triméthylsilyloxy-3-méthyl-1,3-butadiène (2) avec un rendement de 82,3 %. En effectuant la réaction dans une solution de MeCN avec addition de NaI, il est possible d'augmenter considérablement le rendement du silyloxy-diène désiré (2) par rapport à la solution de MeCN. Nous avons constaté que l'addition d'acétals d'acétaldéhyde à (2) en présence de ZnCl2 comme catalyseur se déroule dans les conditions d'un système 1,2-diénique avec la formation de 5-alkoxy-2-méthyl-1-hexène-3-ones (3) avec un rendement de 60-68%. Ces dernières, lorsqu'elles réagissent avec MeNH2 en milieu aqueux-alcoolique, se transforment facilement en cétone (4). Il a été noté qu'un dérivé méthoxy (3) réagit facilement avec MeNH2, formant de la pipéridone (4) avec un rendement de 72-80%. Une nouvelle méthode améliorée de synthèse en trois étapes de (4) à partir de la méthylisopropénylcétone a été mise au point avec un rendement global de 40-44% à la troisième étape.
La réaction d'addition du phényllithium sur la 1,2,5-triméthylpipéridone-4 (4) à -10°C et -40°C entraîne une augmentation du rendement du promédol (5) à 45% et 49%, respectivement, mais à ces températures, la quantité de réactions secondaires est encore assez importante. Lorsque la température descend à -70°C, la sélectivité du procédé augmente fortement et, par conséquent, le rendement du promédol (5) augmente également jusqu'à 87%. Une diminution supplémentaire de la température n'entraîne pas d'augmentation significative du rendement et est limitée par le point de congélation de l'éther diéthylique. La réaction à une température de -70°C et un rapport équimolaire de phényllithium et de 1,2,5-triméthylpipéridone-4 (4) n'entraîne qu'une légère diminution du rendement en promédol, ce qui indique indirectement une suppression presque complète des réactions secondaires à cette température. Le rendement relativement faible du promédol lors de l'utilisation du bromure de phénylmagnésium s'explique par sa réactivité plus faible que celle du phényllithium.
La réaction d'addition du phényllithium sur la 1,2,5-triméthylpipéridone-4 (4) à -10°C et -40°C entraîne une augmentation du rendement du promédol (5) à 45% et 49%, respectivement, mais à ces températures, la quantité de réactions secondaires est encore assez importante. Lorsque la température descend à -70°C, la sélectivité du procédé augmente fortement et, par conséquent, le rendement du promédol (5) augmente également jusqu'à 87%. Une diminution supplémentaire de la température n'entraîne pas d'augmentation significative du rendement et est limitée par le point de congélation de l'éther diéthylique. La réaction à une température de -70°C et un rapport équimolaire de phényllithium et de 1,2,5-triméthylpipéridone-4 (4) n'entraîne qu'une légère diminution du rendement en promédol, ce qui indique indirectement une suppression presque complète des réactions secondaires à cette température. Le rendement relativement faible du promédol lors de l'utilisation du bromure de phénylmagnésium s'explique par sa réactivité plus faible que celle du phényllithium.
Matériel et verrerie.
- Ballons à fond rond à trois cols de 500 mL, 2 L et/ou 5 L ;
- Fiole en forme de poire de 50 ml ;
- Thermomètre(s) de laboratoire (-100°C à 200°C) avec adaptateur pour ballon ;
- Agitateur magnétique chauffé ;
- Entonnoir conventionnel ;
- Papier filtre ;
- Balance de laboratoire (de 0,1 à 500 g) ;
- Entonnoir à goutte de 100 ml ;
- Condenseur à reflux;
- Fiole de Buchner de 1 L et entonnoir ;
- Ampoules à décanter de 1 L et/ou 5 L ;
- 1000 mL x2 ; 500 mL x2 ; 200 mL x2 ; 100 mL x2 Béchers ;
- Fioles Erlenmeyer de 250 mL, 500 mL et 1000 mL ;
- Support d'autoclave et pince pour fixer l'appareil;
- Dispositif de distillation sous vide;
- Évaporateur rotatif;
- Source de vide;
- Papier indicateur de pH ;
- Ballon d'azote ou d'argon 10-20 L suffisent - facultatif;
- Bain d'eau ;
- Bain Dewar - en option;
- Baguette de verre.
Réactifs.
- 24,3 g (0,16 mole) d'iodure de sodium (NaI) ;
- 16 g (0,12 mole) de méthylisopropénylcétone ;
- 80 mL d'acétonitrile (MeCN) ;
- 16,3 g (0,16 mole) Triéthylamine (Et3N) ;
- 17,5 g (0,16 mole) de Me3SiCl ;
- ~100 g de bicarbonate de sodium (NaHCO3) ;
- ~300 mL de pentane ;
- ~2 L d'eau distillée ;
- ~200 g Sulfate de magnésium anhydre (MgSO4) ;
- ~200 g Carbonate de potassium anhydre (K2CO3) - facultatif;
- 90 g (1 mole) d'acétaldéhyde diméthylacétal ;
- 295 mL Clorure de zinc (ZnCl2) Solution d'acétate d'éthyle anhydre à 15 % ;
- ~ 700 mL d'éther diéthylique (Et2O) ;
- 5 mL (0,032 mole) de méthylamine (MeNH2) en solution aqueuse à 20% ;
- 3.5 mL Méthanol (MeOH) ;
- ~250 mL Acide chlorhydrique (HCl) en solution aqueuse à 18% ;
- ~ 100 g d'hydroxyde de sodium (NaOH) ;
- 1100 mL d'une solution de phényllithium 1 M dans de l'éther diéthylique ;
- Glace sèche (CO2 solide) pour atteindre -78°С - facultatif;
- 209 g de chlorure de propionyle ;
- ~1500 mL de benzène ;
- 500 mL de 2-Propanol ;
1,2,5-Triméthyl-4-phényl-4-pipéridol Propionate Hydrochloride :
Point d'ébullition : 348,2 °C à 760 mm Hg ;
Point de fusion : 221 - 222 °C ;
Poids moléculaire : 311,847 g/mole ;
Densité : N/A ;
Numéro CAS : 125-80-4.
Procédure
2-Triméthylsilyloxy-3-méthyl-1,3-butadiène (2)
Dans un ballon à fond rond à trois cols de 500 ml, une portion de 24,3 g (0,16 mole) de NaI calciné a été ajoutée sous agitation vigoureuse à un mélange de 16 g (0.12 mole) de méthylisopropénylcétone (1), 80 ml de MeCN et 16,3 g (0,16 mole) d'Et3N, puis 17,5 g (0,16 mole) de Me3SiCl ont été ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité pendant 15 minutes à 25°С, puis pendant 1 h à 70°С avec un condenseur à reflux, puis a été refroidi, et 120 mL d'une solution saturée de NaHCO3 ont été ajoutés. Le précipité a été filtré à l'aide d'un ballon Buchner et d'un entonnoir, la couche organique a été soigneusement extraite avec du pentane, l'extrait a été lavé avec de l'eau et séché sur MgSO4. Après distillation, 15,3 g (82,3 %) de (2) ont été obtenus, bp 42°С (20 mm Hg) sous la forme d'un liquide mobile incolore.
Dans un ballon à fond rond à trois cols de 500 ml, une portion de 24,3 g (0,16 mole) de NaI calciné a été ajoutée sous agitation vigoureuse à un mélange de 16 g (0.12 mole) de méthylisopropénylcétone (1), 80 ml de MeCN et 16,3 g (0,16 mole) d'Et3N, puis 17,5 g (0,16 mole) de Me3SiCl ont été ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel a été agité pendant 15 minutes à 25°С, puis pendant 1 h à 70°С avec un condenseur à reflux, puis a été refroidi, et 120 mL d'une solution saturée de NaHCO3 ont été ajoutés. Le précipité a été filtré à l'aide d'un ballon Buchner et d'un entonnoir, la couche organique a été soigneusement extraite avec du pentane, l'extrait a été lavé avec de l'eau et séché sur MgSO4. Après distillation, 15,3 g (82,3 %) de (2) ont été obtenus, bp 42°С (20 mm Hg) sous la forme d'un liquide mobile incolore.
5-Méthoxy-2-méthyl-l-hexène-3-one (3)
Une portion de 100,3 g (0,66 mole) de (2) a été ajoutée goutte à goutte pendant 40 min à un mélange de 90 g (1 mole) d'acétaldéhyde diméthylacétal et 295 ml d'une solution de ZnCl2 à 15 % dans de l'acétate d'éthyle anhydre. Un réchauffement spontané du mélange à 35°С a été observé. Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 h à 40°С, puis a été refroidi à 20°С et traité avec une solution saturée de NaHCO3 (500 mL). La couche organique a été séparée et la couche aqueuse a été soigneusement extraite avec de l'éther. La couche organique combinée et les extraits d'éther ont été séchés sur K2CO3 (ou MgSO4). Après distillation du produit, 62 g (68,2 %) de 5-méthoxy-2-méthyl-1-hexène-3-one (3) ont été obtenus, bp 77 С (10 mm Hg).
Une portion de 100,3 g (0,66 mole) de (2) a été ajoutée goutte à goutte pendant 40 min à un mélange de 90 g (1 mole) d'acétaldéhyde diméthylacétal et 295 ml d'une solution de ZnCl2 à 15 % dans de l'acétate d'éthyle anhydre. Un réchauffement spontané du mélange à 35°С a été observé. Le mélange réactionnel a été agité pendant 1 h à 40°С, puis a été refroidi à 20°С et traité avec une solution saturée de NaHCO3 (500 mL). La couche organique a été séparée et la couche aqueuse a été soigneusement extraite avec de l'éther. La couche organique combinée et les extraits d'éther ont été séchés sur K2CO3 (ou MgSO4). Après distillation du produit, 62 g (68,2 %) de 5-méthoxy-2-méthyl-1-hexène-3-one (3) ont été obtenus, bp 77 С (10 mm Hg).
1,2,5-Triméthyi-4-pipéridone (4)
Un mélange de 3,4 g (0,024 mole) de (3), de 5 ml d'une solution aqueuse à 20 % de MeNH2 (0,032 mole) et de 3,5 ml de MeOH a été chauffé dans une ampoule scellée (ou un ballon hermétiquement fermé) à 60°С au bain-marie pendant 4 heures. Le mélange a ensuite été refroidi, acidifié avec 18% de HCl pour obtenir une réaction acide, le MeOH a été évaporé sous un léger vide, et le mélange réactionnel a été extrait avec de l'éther pour éliminer les produits neutres. Le mélange a ensuite été refroidi et traité avec un alcali solide (NaOH/KOH), puis extrait complètement avec de l'éther. L'extrait d'éther a été séché sur MgSO4. Après distillation, 2,4 g (71,2 %) de (4) ont été obtenus, bp 82 С (10 mm Hg).
Un mélange de 3,4 g (0,024 mole) de (3), de 5 ml d'une solution aqueuse à 20 % de MeNH2 (0,032 mole) et de 3,5 ml de MeOH a été chauffé dans une ampoule scellée (ou un ballon hermétiquement fermé) à 60°С au bain-marie pendant 4 heures. Le mélange a ensuite été refroidi, acidifié avec 18% de HCl pour obtenir une réaction acide, le MeOH a été évaporé sous un léger vide, et le mélange réactionnel a été extrait avec de l'éther pour éliminer les produits neutres. Le mélange a ensuite été refroidi et traité avec un alcali solide (NaOH/KOH), puis extrait complètement avec de l'éther. L'extrait d'éther a été séché sur MgSO4. Après distillation, 2,4 g (71,2 %) de (4) ont été obtenus, bp 82 С (10 mm Hg).
Chlorhydrate de 1,2,5-triméthyl-4-phényl-4-propionyloxypipéridine (5)
Le rapport molaire du 1,2,5-triméthylpipéridone-4 (4) et du phényllithium est de 1:1,1. Dans 1100 ml d'une solution 1 M de phényllithium dans l'éther diéthylique, sous atmosphère inerte, à une température de -70 °C, ajouter une solution de 141 g de 1,2,5-triméthylpipéridin-4-one (4) dans 200 ml d'éther diéthylique sec. Après avoir agité à -70°C pendant 2 heures, 112 g de chlorure de propionyle sont ajoutés, la température est portée à 20-25°C et agitée pendant 1 heure. La masse réactionnelle est ensuite soigneusement acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué, la couche d'éther est séparée, la couche d'eau est extraite avec du benzène (2×100 mL). 1 L de benzène est ajouté à la couche aqueuse et alcalinisé avec une solution d'hydroxyde de sodium à 20 % jusqu'à un pH de 10-11. La couche de benzène est séparée, la couche aqueuse est extraite avec du benzène (2×200 mL). Le solvant est distillé à partir de l'extrait combiné de benzène, le résidu est distillé sous vide (1 mm Hg), recueillant une fraction dans la plage de 120-148°C (à 1 mm Hg). Le distillat est dissous dans 800 ml de benzène, 97 g de chlorure de propionyle sont ajoutés et la masse réactionnelle est laissée à température ambiante pendant 12 heures. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé avec du benzène, séché et recristallisé à partir de 2-propanol. On obtient 271,0 g de chlorhydrate de 1,2,5-triméthyl-4-phényl-4-propionyloxypipéridine (5). Rendement 86,9 %.
Le rapport molaire du 1,2,5-triméthylpipéridone-4 (4) et du phényllithium est de 1:1,1. Dans 1100 ml d'une solution 1 M de phényllithium dans l'éther diéthylique, sous atmosphère inerte, à une température de -70 °C, ajouter une solution de 141 g de 1,2,5-triméthylpipéridin-4-one (4) dans 200 ml d'éther diéthylique sec. Après avoir agité à -70°C pendant 2 heures, 112 g de chlorure de propionyle sont ajoutés, la température est portée à 20-25°C et agitée pendant 1 heure. La masse réactionnelle est ensuite soigneusement acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué, la couche d'éther est séparée, la couche d'eau est extraite avec du benzène (2×100 mL). 1 L de benzène est ajouté à la couche aqueuse et alcalinisé avec une solution d'hydroxyde de sodium à 20 % jusqu'à un pH de 10-11. La couche de benzène est séparée, la couche aqueuse est extraite avec du benzène (2×200 mL). Le solvant est distillé à partir de l'extrait combiné de benzène, le résidu est distillé sous vide (1 mm Hg), recueillant une fraction dans la plage de 120-148°C (à 1 mm Hg). Le distillat est dissous dans 800 ml de benzène, 97 g de chlorure de propionyle sont ajoutés et la masse réactionnelle est laissée à température ambiante pendant 12 heures. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé avec du benzène, séché et recristallisé à partir de 2-propanol. On obtient 271,0 g de chlorhydrate de 1,2,5-triméthyl-4-phényl-4-propionyloxypipéridine (5). Rendement 86,9 %.
Vous pouvez choisir de ne pas créer une température réduite et une atmosphère inerte pour la réaction, mais le rendement de la réaction sera réduit (lire l'introduction).
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