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L-(-)-delta-1(6)-THC
Méthode I
Cette méthode donne un rendement d'environ 50 % pour le THC et d'environ 90 % pour l'analogue 1',1'- diméthylpentyle. Olivetol 4,74 g (ou quantité équimolaire d'analogue), 4,03 g (+) de p-méthadiène (2,8)-ol-1 cis ou trans (le composé racémique peut être utilisé mais le rendement sera de moitié), 0,8 g d'acide p-toluènesulfonique dans 250 ml de benzène ; reflux de deux heures (ou utiliser 0,004 moles d'acide trifluoracétique et reflux de cinq heures). Refroidir, ajouter de l'éther, laver avec NaHCO3 et sécher, évaporer sous vide pour obtenir environ 9 g de mélange (chromatographier sur 350 g de gel de silice ; le benzène élue le THC ; le benzène:éther 98:2 élue un produit inactif ; puis le benzène:éther 1:1 élue l'olivétol non réagi ; évaporer sous vide pour récupérer l'olivétol).
Méthode 2
Dissoudre l'olivétol ou l'analogue et le p-menthadienol ou le p-méthatriène (1,5,8) dans 8 ml de SO2 liquide dans une bombe et fusionner 70 heures à température ambiante. Procéder comme ci-dessus pour obtenir un rendement d'environ 20 %. L (-)-delta-1(6)- THC. Convertir le (-) alpha-pinène en (-) verbénol. Ajouter du verbénol 1M(-) (le verbénol racémique donne la moitié du rendement), de l'olivétol 1M ou un analogue avec du chlorure de méthylène comme solvant. Ajouter l'étherate de BF3 et laisser reposer à température ambiante pendant une demi-heure pour obtenir un rendement d'environ 35 % après évaporation sous vide ou purification comme ci-dessus pour récupérer l'olivétol n'ayant pas réagi. Le solvant et le catalyseur utilisés dans la méthode 1 ci-dessus fonctionneront probablement aussi. Le verbénol cis ou trans peut être utilisé. L'article du JCS ajoute 1 g d'étherate de BF3 à une solution de 1 g d'olivétol et de 1,1 g de verbénol dans 200 ml de chlorure de méthylène et laisse reposer deux heures à température ambiante. Le JACS 94,6164(1972) recommande deux heures à -10øC, puis une demi-heure à température ambiante et l'utilisation de verbénol cis plutôt que trans (ce dernier se décompose progressivement à température ambiante). La réaction est également effectuée sous azote, en utilisant deux fois plus de verbénol que d'olivétol, 0,85 ml d'étherate de BF3 et 85 ml de chlorure de méthylène/g de verbénol (tous deux fraîchement distillés sur de l'hydrure de calcium) pour obtenir un rendement d'environ 50 %. 50% de rendement. Voir également JACS 94,6159(1972) pour l'utilisation du citral et Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) pour l'utilisation du p-TSA. Dans la synthèse du THC avec le verbénol, l'isomère cis est préférable à l'isomère trans car ce dernier se décompose à température ambiante. Le pinène ou la cawone donnent des THC actifs.
Méthode 3
L(-)-delta-1 et delta-1(6) THC. 1M d'oxyde de (+)-trans-2-carène (2-époxycarène), 1M d'olivétol ou analogue, 0,05 M d'acide p-toluènesulfonique dans 10L de benzène ; reflux pendant deux heures et évaporation sous vide (ou séparation de l'olivétol n'ayant pas réagi comme ci-dessus) pour obtenir un rendement d'environ 30% de THC. L'olivétol peut également être séparé comme décrit ci-dessous. Pour la synthèse du 2-époxycarène (oxyde de carène delta-4) à partir du carène delta-4 (préparation donnée plus loin), voir la préparation du p-méthadièneol (méthode 2). L'oxyde de 3-carène donne un rendement de 20% de delta-1(6) THC.
Méthodes pour le THC racémique
THC delta-3
1M pulegone, 1M olivétol ou analogue, 0,3 M POCl3, reflux quatre heures dans 1 L benzène et évaporation sous vide ou verser dans un excès de NaHCO3 saturé et extraire avec du NaOH dilué pour récupérer l'olivétol qui n'a pas réagi. Sécher et évaporer sous vide la couche de benzène pour obtenir le THC.
Delta-1(6) THC à partir du cannabidiol
Faire refluer 1 g de cannabidiol, 60 mg d'acide p-toluènesulfonique (ou acide trifluoroacétique 0,003 M) dans 50 ml de benzène pendant une heure et demie. Evaporer sous vide pour obtenir environ 0,7 g de THC. On peut aussi ajouter 1,8 g de cannabidiol à 100 ml de HCl 0,005N et faire refluer pendant quatre heures. Procéder comme ci-dessus pour obtenir environ 0,5 g de THC.
Analogues azotés du delta-3 THC
5,4 g d'olivétol ou un analogue 0,03M, 5,8 g de chlorhydrate de 4-carbéthoxy-N-benzyl-3-pipéridone ou un analogue 0,03M donnent une synthèse ancienne et maladroite, et Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), part 3, chaps. IX-XII (1962) donne des informations sur les composés apparentés) dans 10 ml d'acide sulfurique concentré. L'acide sulfurique concentré doit être ajouté goutte à goutte, en refroidissant. Ajouter 3 ml de POCl3 et agiter à température ambiante pendant 24 heures. Neutraliser avec NaHCO3 pour précipiter 2,3 g (I). Filtrer ; laver le précipité avec NaHCO3 et recristalliser à partir d'acétonitrile. Dissoudre 4,3 g (I) dans 30 ml d'anisole et ajouter 0,1 M de méthyl MgI dans 50 ml d'anisole. Agiter 12 heures et évaporer sous vide ou acidifier avec de l'acide sulfurique, neutraliser avec du NaHCO3 et filtrer ; laver pour obtenir 2,4 g d'analogue N-benzyle du THC. Récupérer l'olivétol n'ayant pas réagi comme d'habitude.
Les analogues 5-aza donnés dans la réf. JOC semblent être actifs mais ils utilisent comme précurseur l'intermédiaire pyrone de certaines voies de synthèse du THC.
Delta-1(6) THC
Cette voie de synthèse permet de procéder à partir de l'éther diméthylique de l'alkylrésorcinol sans utiliser de composé de type verbénol ou cyclohexanone.
Synthèse de l'aldéhyde d'olivétol
A une solution agitée de phényllithium (1,6 g de bromobenzène et 0,16 g de Li) dans 50 ml d'éther, ajouter 0,01 M d'éther diméthylique d'olivétol (ou analogue -- voir ailleurs pour la préparation) dans 5 ml d'éther et faire refluer pendant 4 heures. Ajouter 5 ml de N-méthylformanilide, reflux 1 heure et laver avec 2x50 ml d'acide sulfurique dilué, 50 ml d'eau, 25 ml de NaCl saturé et sécher, évaporer sous vide l'éther (peut être dissous dans le benzène et filtré à travers 100g d'alumine) pour obtenir 60% de rendement de l'aldéhyde diméthylolivetol (I) (recristalliser à partir d'éther-pentane). On peut récupérer le produit de départ n'ayant pas réagi en faisant refluer le distillat sous vide pendant 3 heures avec un excès de HCl 10 %, en éliminant la couche organique et en extrayant la couche aqueuse avec de l'éther : laver et sécher, évaporer sous vide les couches d'éther combinées. Dans un ballon à fond rond de 200 ml à 3 cols, muni d'un agitateur, d'un condenseur à reflux, d'un entonnoir à chute et d'un tube d'entrée d'azote, introduire un courant rapide d'azote et, dans le courant sortant du col central, couper 1,5 g de lithium en 70 morceaux environ et les faire tomber dans le ballon contenant environ 25 ml d'éther sec. Mettre les raccords en place, ralentir le courant d'azote et ajouter 1/2 de la solution de 9,2 g de chlorure de n-butyle dans 25 ml d'éther sec. Commencer l'agitation et ajouter le reste du chlorure de n-butyle à un rythme permettant un reflux doux. Poursuivre l'agitation et le reflux pendant 2 heures, puis ajouter 15 ml d'éther diméthylique d'olivétol dans 25 ml d'éther sec. Reflux 2 heures et ajouter goutte à goutte une solution de 15 ml de N-méthylformanilide dans 25 ml d'éther sec en agitant à une vitesse suffisante pour produire un reflux. Poursuivre l'agitation pendant 1 heure, traiter avec de l'acide sulfurique à 3 % et verser dans l'excès de cet acide. Éliminer la couche supérieure et extraire la couche aqueuse deux fois avec de l'éther. Laver les couches d'éther combinées avec du NaHCO3 aqueux dilué et de l'eau et sécher, évaporer sous vide l'éther (peut distiller 148-52/0.3) pour obtenir 78% (I). JACS 65,361(1943). Un mélange de 6,5 g de (I) (ou analogue), 20 ml de pyridine, 1 ml de pipéridine et 9 g d'acide malonique est chauffé sur un bain de vapeur pendant 1 heure. Ajouter encore 1 g d'acide malonique et chauffer encore 1/2 heure. Refluxer 1/2 heure et verser dans un excès de HCl 10 % glacé, en agitant occasionnellement pendant 2 heures. Filtrer et sécher pour obtenir 6 g d'acide 2,6-diméthoxy-4-n-amycinnamique (II) (recristalliser à partir d'éthanol). 10 g (II), 40 ml d'isoprène à 80 % et 40 ml de xylène ou de toluène sec sont chauffés dans un autoclave à 185øC pendant 15 heures. Refroidir, diluer avec 160 ml d'éther de pétrole et agiter avec 100 ml de Na2CO3 saturé aq. Laisser reposer et séparer la couche intermédiaire. Laver la couche intermédiaire avec un mélange d'éther de pétrole et de Na2CO3 aq. dilué, séparer à nouveau la couche intermédiaire et la traiter avec 75 ml de HCl 10% et 75 ml d'éther. Agiter, séparer la couche aqueuse et laver l'éther 3 fois avec de l'eau. Sécher et évaporer sous vide l'éther et dissoudre le résidu dans l'éther de pétrole. Le solide qui s'écoule après environ 10 minutes est inchangé (II). Filtrer et laisser reposer au réfrigérateur pendant une nuit, puis sécher et évaporer sous vide pour précipiter environ 7 g de 1-méthyl-5 (2,6- diméthoxy-4-n-amylphényl)-1-cyclohexène-4-COOH (III) (recristalliser à partir de l'éther de pétrole). 1g (III) dans 5 ml d'éther sec est ajouté à 10 ml de 3M MeMgI (à partir de 0,21 g de Mg et 1,2 g d'iodure de méthyle) dans de l'éther, chauffé à 130øC pour évaporer le solvant et l'huile est maintenue à une température de 165øC pendant 1/2 heure. Refroidir dans un bain de glace sèche et d'acétone et ajouter avec précaution un mélange de chlorure d'ammonium et d'eau glacée pour décomposer l'excès de réactif de Grignard. Acidifier avec du HCl dilué et extraire avec de l'éther. Laver avec NaCl, K2CO3 dilué, NaCl et sécher, évaporer sous vide pour obtenir le dérivé diméthylique (IV). Reflux (IV) dans 25 ml de benzène avec 100 mg d'acide p-toluènesulfonique pendant 1 heure avec un piège Dean-Stark et séchage, évaporation sous vide (ou lavage avec NaHCO3, NaCl d'abord) pour obtenir le THC ou l'analogue. L'hydrolyse des benzopyrones (pour la synthèse voir ailleurs ici) produira des composés de type (III) qui fonctionneront dans cette synthèse. L'hydrolyse se déroule comme suit (JCS 926(1927)) : Ajouter 10 g de benzopyrone à 20 g de NaOH à 30 %, refroidir et agiter pendant 1 heure avec 19 ml de méthylsulfate. Extraire l'huile avec de l'éther et sécher, évaporer sous vide pour obtenir l'ester. Acidifier la solution aqueuse et filtrer, laver, dissoudre ppt. dans du carbonate de sodium et acidifier, filtrer pour obtenir l'acide libre. L'acide et l'ester fonctionneront tous deux dans cette synthèse.
Analogues du delta-3 THC
11,6 g de 5-(1,2-diméthy))-heptyl résorcinol ou quantité équimolaire d'olivétol ou autre analogue, 9,2 g de 2-carbéthoxy-5-méthyl cyclohexanone (4-carbéthoxy- 1-méthyl-3-cyclohexanone), 5 g de POCl3, 70 ml de benzène sec (protéger de l'humidité à l'aide d'un tube de CaCl2). Faire bouillir 5 minutes (évolution HCl) et laisser reposer à température ambiante pendant 20 heures. Verser dans du NaHCO3 10%, séparer la couche de benzène et laver avec 3x50 ml de NaHCO3 10%. Sécher et évaporer sous vide le benzène et recristalliser dans 50 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir 6,6 g de pyrone (I). 4,5 g (I), 150 ml de benzène ; ajouter goutte à goutte à une solution préparée à partir de 7,8 g de Mg, 18 ml d'iodure de méthyle et 90 ml d'éther. Reflux 20 heures et ajouter 45 ml de NH4Cl saturé. Séparer la couche organique et extraire la phase aqueuse avec du benzène. Combiner la couche organique et le benzène et sécher, évaporer sous vide pour obtenir l'analogue du THC.
Analogues du delta-3 THC à partir de résorcinol
22 g de résorcinol, 36 g de 4-carbéthoxy-1-méthyl-3-cyclohexanone, 20 g d'acide polyphosphorique ; chauffer à 105øC et lorsque la réaction exothermique qui se produit se calme, chauffer à 140øC pendant une demi-heure. Verser sur de l'eau glacée ; filtrer ; laver à l'eau et recristalliser dans l'éthanol pour obtenir 34 g de pyrone (I). 6,4 g (I), 8 ml de caproyl-Cl ou analogue (pour la préparation, voir la référence ci-dessus, page 84) ; chauffer sur un bain d'huile (on peut utiliser de l'huile minérale) à 120øC jusqu'à ce que la réaction exothermique s'atténue (dégagement de HCl). Refroidir et verser dans de l'éthanol. Filtrer pour obtenir 8g de précipité (II). 3.2g (II), 4.4g AlCl3 sec ; chauffer sur bain d'huile à 170øC pendant une heure. Refroidir et ajouter HCl ; filtrer et dissoudre le précipité dans 7 ml de NaOH 2N. Filtrer et acidifier avec HCl pour précipiter 1,4 g (III) (recristalliser dans l'éthanol). Tester l'activité de ce précipité. Utiliser du benzoyl-Cl ou de l'anhydride benzoïque pour estérifier le groupe OH (cela peut ne pas être nécessaire), du méthyl MgBr ou du méthyl MgI pour méthyler le groupe céto, et de l'acide sulfurique pour déshydrater et hydrogéner comme décrit ailleurs ici pour obtenir l'analogue du THC. Étant donné que l'analogue du THC obtenu possède la chaîne latérale en position 6', il se peut qu'il ne soit pas actif. Cet article donne également une synthèse des analogues du THC dont la chaîne latérale est en position 4', mais là encore, leur activité chez l'homme n'est pas connue. Le verbénol, etc., devrait fonctionner dans cette synthèse, évitant ainsi l'étape de méthylation.
Delta-1(6) THC
1 M d'olivétol ou analogue, 1 M de citral dans 10% d'étherate de BF3 dans du benzène pendant environ huit heures à 5-10øC. Extraire l'olivétol n'ayant pas réagi avec du NaOH dilué et évaporer sous vide l'éther pour obtenir environ 20 % de THC trans et 20 % de THC cis qui peut être converti en isomère trans actif en réagissant avec du BBr3 dans du chlorure de méthylène à -20øC pendant 1 heure et demie. La réaction peut également être effectuée dans un étherate de BF3 à 1 % dans du chlorure de méthylène pour obtenir 20 % de THC Delta-1.
Analogues du Delta-3 THC
7,6 g de 5-n-heptyl résorcinol ou une quantité équimolaire d'analogue, 6,6 g (0,037 M) de 4- carbéthoxy-1-méthyl-3-cyclohexanone ou d'analogue, 5,8 g de POCl3 dans 60 ml de benzène. Reflux pendant 5 heures, refroidissement et versement dans du NaHCO3 pour obtenir environ 6 g d'analogue du THC et 1 g supplémentaire par concentration de la liqueur mère, ou procéder comme décrit ailleurs pour récupérer le résorcinol n'ayant pas réagi. Le 3-carbéthoxy- 1-méthyl-2 ou 4-cyclohexanone, le 2-carbéthoxy-cyclohexanone, etc. donneront probablement aussi des analogues actifs du THC.
Analogues du delta-3 THC
1,75 g d'acide 2-Br-4-méthyl-benzoïque, 1,5 g d'olivétol ou analogue, 10 ml de Na OH 1N et chauffer jusqu'à ébullition ; ajouter 0,5 ml de CuSO4. Filtrer ; laver avec de l'éthanol et recristalliser à partir d'éthanol pour obtenir (I). 10 g de (I) dans 150 ml de benzène ; ajouter au méthyl-MgI préparé à partir de 47,5 g d'iodure de méthyle, 8 g de Mg, 120 ml d'éther. Reflux pendant 15 heures, refroidir et verser sur de la glace. Ajouter du NH4Cl saturé et séparer l'éther. Laver deux fois à l'eau, sécher et évaporer sous vide l'éther pour obtenir le THC.
Précurseurs pour la synthèse du THC
(-)Verbénol
L'alpha-pinène racémique donnera du verbénol racémique qui donnera la moitié du rendement en (-)verbénol.
27 g de (-)alpha-pinène dans 500 ml de benzène sec ; chauffer et maintenir la température à 60-65øC pendant toute la durée de l'opération. Ajouter sous agitation pendant 20 minutes 84 g de tétra-acétate de plomb sec (sec sur P2O5). Agiter pendant une demi-heure ; refroidir, filtrer et ajouter le filtrat à l'eau. Filtrer et évaporer sous vide la couche de benzène (peut distiller 96-7/9) pour obtenir 21,2 g de cis-2-acétoxy-pin-3-ène(I). Ajouter 5 g de (I) dans 25 ml d'acide acétique glacial ; maintenir à 20øC pendant une demi-heure, ajouter de l'eau et extraire avec de l'éther. Laver l'extrait avec du Na2CO3 aqueux et évaporer sous vide l'éther (peut distiller 97-8/9) pour obtenir 4,3 g d'acétate de trans verbényle (II). Hydrolyser (II) avec NaOH pour obtenir le verbénol (-) cis et trans.
Les composés I-III peuvent donner des analogues actifs du THC s'ils sont utilisés à la place de l'olivétol pour la synthèse.
45 g de 1-(3,5-diméthoxyphényl)-1-hexanone(I) ou d'un analogue (pour la préparation, voir les méthodes suivantes) dans 400 ml d'éther et 0,3 M de méthyl-MgI dans 150 ml d'éther réagissent pour donner 49 g de 2-(3,5-diméthoxyphényl)-2-heptanol(II). Chauffer 49 g (II) avec 1 ml d'acide sulfurique à 20 % à 105-125øC/30mm pendant 1 1/2 heure pour obtenir 34 g du composé 2-heptène (III). 33 g (III) dans 100 ml d'éthanol, 6 g de Raney-Ni, 1500 PSI d'hydrogène, 150øC pour obtenir 26 g de 2-heptane (IV). 26 g (IV), 118 ml d'iodure d'hydrogène à 57 % ; ajouter 156 ml d'anhydride acétique et chauffer à 155o C pendant deux heures pour obtenir 22 g de résorcinol.
Olivetol
Réduire l'acide 3,5-diméthoxybenzoïque avec l'hydrure de lithium et d'aluminium en alcool 3,5-diméthoxybenzyle (I). Ajouter 15 g de PBr3 à 10,5 g (I) dans 100 ml de chlorure de méthylène à 0ø C ; porter à température ambiante et agiter pendant une heure. Ajouter un peu d'eau glacée, puis davantage de chlorure de méthylène. Séparer puis sécher, évaporer sous vide le chlorure de méthylène. Ajouter de l'éther de pétrole pour précipiter environ 11,5 g de bromure de benzyle (II). A 9,25 g de (II), 15 g de CuI, 800 ml d'éther à 0ø C, ajouter du butyle (ou autre alkyle)-Li (16% dans l'hexane), et agiter pendant quatre heures à 0ø C. Ajouter du NH4Cl saturé et extraire avec de l'éther. Sécher et évaporer sous vide l'éther (peut distiller 100/0,001) pour obtenir environ 4,5 g d'éther diméthylique d'olivétol (III) ou analogue. Distiller l'eau d'un mélange de 90 ml de pyridine, 100 ml de HCl concentré jusqu'à une température de 21 0øC. Refroidir à 140øC et ajouter 4,4 g de (III) ; reflux pendant deux heures sous N2. Refroidir et verser dans l'eau. Extraire à l'éther et laver au NaHCO3. Ramener à pH 7 et sécher, évaporer sous vide pour obtenir 3,8 g d'olivétol qui peut être chromatographié sur 200 g de gel de silice (éluer avec CHCl3) ou distillé (130/0,001) pour le purifier.
Olivetol
Dissoudre 100 g d'acide malonique dans 360 g de pyridine sèche et chauffer à 48-52øC pendant 40 heures avec 100 g de n-hexaldéhyde (n-capronaldéhyde) ou homologue. Refroidir dans un bain de glace et, sous bonne agitation, ajouter goutte à goutte 150 ml d'acide sulfurique concentré glacé (maintenir la température en dessous de 5øC). Après l'addition, ajouter de l'eau pour dissoudre le précipité et extraire deux fois avec de l'éther. Sécher, évaporer sous vide l'éther et distiller (70/0,7 ou 102/5) pour obtenir environ 98 g d'acide 2-octénoïque (I). Ajouter 95 g de (I) dans 300 ml d'éther ; refroidir à -5øC et ajouter lentement une solution d'un excès de diazométhane dans de l'éther séché sur KOH et laisser réagir pendant environ une heure. Laisser reposer 12 heures, évaporer sous vide et distiller (91/17) pour obtenir environ 94 g de méthyl- 2-octénoate (II) clair. Ajouter 93 g d'acétoacétate d'éthyle (éthyl-3-oxo-butanoate) à 16,3 g de Na dans 210 ml d'éthanol, porter à ébullition et ajouter goutte à goutte 92 g de (II) en 20 minutes. Filtrer, laver à l'éthanol et dissoudre le précipité dans 800 ml d'eau. Refroidir à 0ø C et ajouter lentement 80 ml de HCl concentré glacé au précipité. Filtrer, laver à l'eau et ligroïner pour obtenir environ 108 g de 6-carbéthoxy-4,5-dihydro-olivetol (III) (recristalliser à partir de l'éther de pétrole). Ajouter goutte à goutte, en une heure, 69 ml de brome à 104 g de (III) dans 260 ml d'acide acétique glacial, à température ambiante et sous bonne agitation. Chauffer quatre à cinq heures à 60o C, refroidir, ajouter 300 ml d'eau et laisser reposer douze heures. L'huile se sépare et précipite sous l'effet de l'agitation et du frottement. Filtrer, laver à l'eau jusqu'à ce qu'elle soit incolore (recristalliser à partir de ligroïne, recristalliser à partir d'acide acétique glacial et précipiter à l'eau) pour obtenir environ 86 g de 6-carbéthoxy-2,4-dibromo-olivetol (IV). 0,035 g de catalyseur au palladium-carbone dans une bouteille d'hydrogénation de 25 ml. Saturer avec H2 (pression - 2,8 Kg/cm2) et ajouter 0,33 g de (IV) dans 5 ml d'acide acétique glacial, ce qui absorbe 39,5 cm3 de H2 à la pression atmosphérique en 1 1/2 heure à 60-70øC. Filtrer et acidifier à 0øC avec de l'HCl 6N glacé. Extraire à l'éther et sécher, évaporer sous vide. Recristalliser l'huile à partir de ligroïne puis d'acide acétique glacial en ajoutant de l'eau pour obtenir environ 0,2 g de 6-carbéthoxyolivetol (V). (IV) peut également être hydrogéné à température ambiante et à pression atmosphérique sur un catalyseur au palladium-carbone de 1/2 g en dissolvant 70 g dans 500 ml de NaOH 1 N. Chauffer 35 g de (V) avec 45 g de NaOH dans 170 ml d'eau pendant deux heures ou jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de CO2. Refroidir, acidifier avec du HCl 6N et faire bouillir pendant 3 minutes. Extraire l'huile avec de l'éther et sécher, évaporer sous vide l'éther (distiller sur une colonne Vigreux 123/0.01, bain d'huile 160o C) et laisser reposer l'huile au réfrigérateur jusqu'à ce qu'elle soit cristalline pour obtenir environ 21 g d'olivétol.
Olivetol
Préparer l'acide 3,5-diméthoxybenzoïque comme décrit ailleurs, et à une solution de 18,2 g dans 250 ml de tétrahydrofurane sec sous N2, ajouter 1 g de LiH à 85%, agiter pendant 14 heures et refluer pendant une demi-heure. Ajouter une solution d'environ 1,3 M de butyllithium dans de l'éther en agitant et en refroidissant avec de la glace jusqu'à ce que le mélange réactionnel donne un test de Gilman positif. Ajouter alors 500 ml d'eau glacée, extraire avec de l'éther et sécher, évaporer sous vide la phase organique pour obtenir une huile jaune qui est dissoute dans une quantité égale d'éthanol absolu ; laisser au réfrigérateur pendant 12 heures pour précipiter. Filtrer et évaporer sous vide l'éthanol jusqu'à la moitié du volume pour obtenir plus de précipité pour un total de 18 g de 1-(3,5-diméthoxyphényl)-1 pentanone (I). 5,64 g (I) dans 200 ml de méthanol ; 0,66 g de Pd(OH)2 sur carbone à 20 % et hydrogéner à température ambiante et à pression atmosphérique pendant deux à trois heures (ou utiliser une autre méthode de réduction telle que décrite ici) ; filtrer et évaporer sous vide pour obtenir l'éther diméthylique d'olivétol (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (densité 1,7, décoloré au phosphore rouge) et agiter trois heures à 115-125øC sous N. Sécher, évaporer sous vide ou verser dans 100 ml d'eau glacée et extraire avec du chlorure de méthylène ; laver le chlorure de méthylène avec de l'eau et sécher, évaporer sous vide (peut distiller 160-170/3-4) pour obtenir 3,5 g d'olivétol.
L-(-)-delta-1(6)-THC
Méthode I
Cette méthode donne un rendement d'environ 50 % pour le THC et d'environ 90 % pour l'analogue 1',1'- diméthylpentyle. Olivetol 4,74 g (ou quantité équimolaire d'analogue), 4,03 g (+) de p-méthadiène (2,8)-ol-1 cis ou trans (le composé racémique peut être utilisé mais le rendement sera de moitié), 0,8 g d'acide p-toluènesulfonique dans 250 ml de benzène ; reflux de deux heures (ou utiliser 0,004 moles d'acide trifluoracétique et reflux de cinq heures). Refroidir, ajouter de l'éther, laver avec NaHCO3 et sécher, évaporer sous vide pour obtenir environ 9 g de mélange (chromatographier sur 350 g de gel de silice ; le benzène élue le THC ; le benzène:éther 98:2 élue un produit inactif ; puis le benzène:éther 1:1 élue l'olivétol non réagi ; évaporer sous vide pour récupérer l'olivétol).
Méthode 2
Dissoudre l'olivétol ou l'analogue et le p-menthadienol ou le p-méthatriène (1,5,8) dans 8 ml de SO2 liquide dans une bombe et fusionner 70 heures à température ambiante. Procéder comme ci-dessus pour obtenir un rendement d'environ 20 %. L (-)-delta-1(6)- THC. Convertir le (-) alpha-pinène en (-) verbénol. Ajouter du verbénol 1M(-) (le verbénol racémique donne la moitié du rendement), de l'olivétol 1M ou un analogue avec du chlorure de méthylène comme solvant. Ajouter l'étherate de BF3 et laisser reposer à température ambiante pendant une demi-heure pour obtenir un rendement d'environ 35 % après évaporation sous vide ou purification comme ci-dessus pour récupérer l'olivétol n'ayant pas réagi. Le solvant et le catalyseur utilisés dans la méthode 1 ci-dessus fonctionneront probablement aussi. Le verbénol cis ou trans peut être utilisé. L'article du JCS ajoute 1 g d'étherate de BF3 à une solution de 1 g d'olivétol et de 1,1 g de verbénol dans 200 ml de chlorure de méthylène et laisse reposer deux heures à température ambiante. Le JACS 94,6164(1972) recommande deux heures à -10øC, puis une demi-heure à température ambiante et l'utilisation de verbénol cis plutôt que trans (ce dernier se décompose progressivement à température ambiante). La réaction est également effectuée sous azote, en utilisant deux fois plus de verbénol que d'olivétol, 0,85 ml d'étherate de BF3 et 85 ml de chlorure de méthylène/g de verbénol (tous deux fraîchement distillés sur de l'hydrure de calcium) pour obtenir un rendement d'environ 50 %. 50% de rendement. Voir également JACS 94,6159(1972) pour l'utilisation du citral et Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) pour l'utilisation du p-TSA. Dans la synthèse du THC avec le verbénol, l'isomère cis est préférable à l'isomère trans car ce dernier se décompose à température ambiante. Le pinène ou la cawone donnent des THC actifs.
Méthode 3
L(-)-delta-1 et delta-1(6) THC. 1M d'oxyde de (+)-trans-2-carène (2-époxycarène), 1M d'olivétol ou analogue, 0,05 M d'acide p-toluènesulfonique dans 10L de benzène ; reflux pendant deux heures et évaporation sous vide (ou séparation de l'olivétol n'ayant pas réagi comme ci-dessus) pour obtenir un rendement d'environ 30% de THC. L'olivétol peut également être séparé comme décrit ci-dessous. Pour la synthèse du 2-époxycarène (oxyde de carène delta-4) à partir du carène delta-4 (préparation donnée plus loin), voir la préparation du p-méthadièneol (méthode 2). L'oxyde de 3-carène donne un rendement de 20% de delta-1(6) THC.
Méthodes pour le THC racémique
THC delta-3
1M pulegone, 1M olivétol ou analogue, 0,3 M POCl3, reflux quatre heures dans 1 L benzène et évaporation sous vide ou verser dans un excès de NaHCO3 saturé et extraire avec du NaOH dilué pour récupérer l'olivétol qui n'a pas réagi. Sécher et évaporer sous vide la couche de benzène pour obtenir le THC.
Delta-1(6) THC à partir du cannabidiol
Faire refluer 1 g de cannabidiol, 60 mg d'acide p-toluènesulfonique (ou acide trifluoroacétique 0,003 M) dans 50 ml de benzène pendant une heure et demie. Evaporer sous vide pour obtenir environ 0,7 g de THC. On peut aussi ajouter 1,8 g de cannabidiol à 100 ml de HCl 0,005N et faire refluer pendant quatre heures. Procéder comme ci-dessus pour obtenir environ 0,5 g de THC.
Analogues azotés du delta-3 THC
5,4 g d'olivétol ou un analogue 0,03M, 5,8 g de chlorhydrate de 4-carbéthoxy-N-benzyl-3-pipéridone ou un analogue 0,03M donnent une synthèse ancienne et maladroite, et Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), part 3, chaps. IX-XII (1962) donne des informations sur les composés apparentés) dans 10 ml d'acide sulfurique concentré. L'acide sulfurique concentré doit être ajouté goutte à goutte, en refroidissant. Ajouter 3 ml de POCl3 et agiter à température ambiante pendant 24 heures. Neutraliser avec NaHCO3 pour précipiter 2,3 g (I). Filtrer ; laver le précipité avec NaHCO3 et recristalliser à partir d'acétonitrile. Dissoudre 4,3 g (I) dans 30 ml d'anisole et ajouter 0,1 M de méthyl MgI dans 50 ml d'anisole. Agiter 12 heures et évaporer sous vide ou acidifier avec de l'acide sulfurique, neutraliser avec du NaHCO3 et filtrer ; laver pour obtenir 2,4 g d'analogue N-benzyle du THC. Récupérer l'olivétol n'ayant pas réagi comme d'habitude.
Les analogues 5-aza donnés dans la réf. JOC semblent être actifs mais ils utilisent comme précurseur l'intermédiaire pyrone de certaines voies de synthèse du THC.
Delta-1(6) THC
Cette voie de synthèse permet de procéder à partir de l'éther diméthylique de l'alkylrésorcinol sans utiliser de composé de type verbénol ou cyclohexanone.
Synthèse de l'aldéhyde d'olivétol
A une solution agitée de phényllithium (1,6 g de bromobenzène et 0,16 g de Li) dans 50 ml d'éther, ajouter 0,01 M d'éther diméthylique d'olivétol (ou analogue -- voir ailleurs pour la préparation) dans 5 ml d'éther et faire refluer pendant 4 heures. Ajouter 5 ml de N-méthylformanilide, reflux 1 heure et laver avec 2x50 ml d'acide sulfurique dilué, 50 ml d'eau, 25 ml de NaCl saturé et sécher, évaporer sous vide l'éther (peut être dissous dans le benzène et filtré à travers 100g d'alumine) pour obtenir 60% de rendement de l'aldéhyde diméthylolivetol (I) (recristalliser à partir d'éther-pentane). On peut récupérer le produit de départ n'ayant pas réagi en faisant refluer le distillat sous vide pendant 3 heures avec un excès de HCl 10 %, en éliminant la couche organique et en extrayant la couche aqueuse avec de l'éther : laver et sécher, évaporer sous vide les couches d'éther combinées. Dans un ballon à fond rond de 200 ml à 3 cols, muni d'un agitateur, d'un condenseur à reflux, d'un entonnoir à chute et d'un tube d'entrée d'azote, introduire un courant rapide d'azote et, dans le courant sortant du col central, couper 1,5 g de lithium en 70 morceaux environ et les faire tomber dans le ballon contenant environ 25 ml d'éther sec. Mettre les raccords en place, ralentir le courant d'azote et ajouter 1/2 de la solution de 9,2 g de chlorure de n-butyle dans 25 ml d'éther sec. Commencer l'agitation et ajouter le reste du chlorure de n-butyle à un rythme permettant un reflux doux. Poursuivre l'agitation et le reflux pendant 2 heures, puis ajouter 15 ml d'éther diméthylique d'olivétol dans 25 ml d'éther sec. Reflux 2 heures et ajouter goutte à goutte une solution de 15 ml de N-méthylformanilide dans 25 ml d'éther sec en agitant à une vitesse suffisante pour produire un reflux. Poursuivre l'agitation pendant 1 heure, traiter avec de l'acide sulfurique à 3 % et verser dans l'excès de cet acide. Éliminer la couche supérieure et extraire la couche aqueuse deux fois avec de l'éther. Laver les couches d'éther combinées avec du NaHCO3 aqueux dilué et de l'eau et sécher, évaporer sous vide l'éther (peut distiller 148-52/0.3) pour obtenir 78% (I). JACS 65,361(1943). Un mélange de 6,5 g de (I) (ou analogue), 20 ml de pyridine, 1 ml de pipéridine et 9 g d'acide malonique est chauffé sur un bain de vapeur pendant 1 heure. Ajouter encore 1 g d'acide malonique et chauffer encore 1/2 heure. Refluxer 1/2 heure et verser dans un excès de HCl 10 % glacé, en agitant occasionnellement pendant 2 heures. Filtrer et sécher pour obtenir 6 g d'acide 2,6-diméthoxy-4-n-amycinnamique (II) (recristalliser à partir d'éthanol). 10 g (II), 40 ml d'isoprène à 80 % et 40 ml de xylène ou de toluène sec sont chauffés dans un autoclave à 185øC pendant 15 heures. Refroidir, diluer avec 160 ml d'éther de pétrole et agiter avec 100 ml de Na2CO3 saturé aq. Laisser reposer et séparer la couche intermédiaire. Laver la couche intermédiaire avec un mélange d'éther de pétrole et de Na2CO3 aq. dilué, séparer à nouveau la couche intermédiaire et la traiter avec 75 ml de HCl 10% et 75 ml d'éther. Agiter, séparer la couche aqueuse et laver l'éther 3 fois avec de l'eau. Sécher et évaporer sous vide l'éther et dissoudre le résidu dans l'éther de pétrole. Le solide qui s'écoule après environ 10 minutes est inchangé (II). Filtrer et laisser reposer au réfrigérateur pendant une nuit, puis sécher et évaporer sous vide pour précipiter environ 7 g de 1-méthyl-5 (2,6- diméthoxy-4-n-amylphényl)-1-cyclohexène-4-COOH (III) (recristalliser à partir de l'éther de pétrole). 1g (III) dans 5 ml d'éther sec est ajouté à 10 ml de 3M MeMgI (à partir de 0,21 g de Mg et 1,2 g d'iodure de méthyle) dans de l'éther, chauffé à 130øC pour évaporer le solvant et l'huile est maintenue à une température de 165øC pendant 1/2 heure. Refroidir dans un bain de glace sèche et d'acétone et ajouter avec précaution un mélange de chlorure d'ammonium et d'eau glacée pour décomposer l'excès de réactif de Grignard. Acidifier avec du HCl dilué et extraire avec de l'éther. Laver avec NaCl, K2CO3 dilué, NaCl et sécher, évaporer sous vide pour obtenir le dérivé diméthylique (IV). Reflux (IV) dans 25 ml de benzène avec 100 mg d'acide p-toluènesulfonique pendant 1 heure avec un piège Dean-Stark et séchage, évaporation sous vide (ou lavage avec NaHCO3, NaCl d'abord) pour obtenir le THC ou l'analogue. L'hydrolyse des benzopyrones (pour la synthèse voir ailleurs ici) produira des composés de type (III) qui fonctionneront dans cette synthèse. L'hydrolyse se déroule comme suit (JCS 926(1927)) : Ajouter 10 g de benzopyrone à 20 g de NaOH à 30 %, refroidir et agiter pendant 1 heure avec 19 ml de méthylsulfate. Extraire l'huile avec de l'éther et sécher, évaporer sous vide pour obtenir l'ester. Acidifier la solution aqueuse et filtrer, laver, dissoudre ppt. dans du carbonate de sodium et acidifier, filtrer pour obtenir l'acide libre. L'acide et l'ester fonctionneront tous deux dans cette synthèse.
Analogues du delta-3 THC
11,6 g de 5-(1,2-diméthy))-heptyl résorcinol ou quantité équimolaire d'olivétol ou autre analogue, 9,2 g de 2-carbéthoxy-5-méthyl cyclohexanone (4-carbéthoxy- 1-méthyl-3-cyclohexanone), 5 g de POCl3, 70 ml de benzène sec (protéger de l'humidité à l'aide d'un tube de CaCl2). Faire bouillir 5 minutes (évolution HCl) et laisser reposer à température ambiante pendant 20 heures. Verser dans du NaHCO3 10%, séparer la couche de benzène et laver avec 3x50 ml de NaHCO3 10%. Sécher et évaporer sous vide le benzène et recristalliser dans 50 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir 6,6 g de pyrone (I). 4,5 g (I), 150 ml de benzène ; ajouter goutte à goutte à une solution préparée à partir de 7,8 g de Mg, 18 ml d'iodure de méthyle et 90 ml d'éther. Reflux 20 heures et ajouter 45 ml de NH4Cl saturé. Séparer la couche organique et extraire la phase aqueuse avec du benzène. Combiner la couche organique et le benzène et sécher, évaporer sous vide pour obtenir l'analogue du THC.
Analogues du delta-3 THC à partir de résorcinol
22 g de résorcinol, 36 g de 4-carbéthoxy-1-méthyl-3-cyclohexanone, 20 g d'acide polyphosphorique ; chauffer à 105øC et lorsque la réaction exothermique qui se produit se calme, chauffer à 140øC pendant une demi-heure. Verser sur de l'eau glacée ; filtrer ; laver à l'eau et recristalliser dans l'éthanol pour obtenir 34 g de pyrone (I). 6,4 g (I), 8 ml de caproyl-Cl ou analogue (pour la préparation, voir la référence ci-dessus, page 84) ; chauffer sur un bain d'huile (on peut utiliser de l'huile minérale) à 120øC jusqu'à ce que la réaction exothermique s'atténue (dégagement de HCl). Refroidir et verser dans de l'éthanol. Filtrer pour obtenir 8g de précipité (II). 3.2g (II), 4.4g AlCl3 sec ; chauffer sur bain d'huile à 170øC pendant une heure. Refroidir et ajouter HCl ; filtrer et dissoudre le précipité dans 7 ml de NaOH 2N. Filtrer et acidifier avec HCl pour précipiter 1,4 g (III) (recristalliser dans l'éthanol). Tester l'activité de ce précipité. Utiliser du benzoyl-Cl ou de l'anhydride benzoïque pour estérifier le groupe OH (cela peut ne pas être nécessaire), du méthyl MgBr ou du méthyl MgI pour méthyler le groupe céto, et de l'acide sulfurique pour déshydrater et hydrogéner comme décrit ailleurs ici pour obtenir l'analogue du THC. Étant donné que l'analogue du THC obtenu possède la chaîne latérale en position 6', il se peut qu'il ne soit pas actif. Cet article donne également une synthèse des analogues du THC dont la chaîne latérale est en position 4', mais là encore, leur activité chez l'homme n'est pas connue. Le verbénol, etc., devrait fonctionner dans cette synthèse, évitant ainsi l'étape de méthylation.
Delta-1(6) THC
1 M d'olivétol ou analogue, 1 M de citral dans 10% d'étherate de BF3 dans du benzène pendant environ huit heures à 5-10øC. Extraire l'olivétol n'ayant pas réagi avec du NaOH dilué et évaporer sous vide l'éther pour obtenir environ 20 % de THC trans et 20 % de THC cis qui peut être converti en isomère trans actif en réagissant avec du BBr3 dans du chlorure de méthylène à -20øC pendant 1 heure et demie. La réaction peut également être effectuée dans un étherate de BF3 à 1 % dans du chlorure de méthylène pour obtenir 20 % de THC Delta-1.
Analogues du Delta-3 THC
7,6 g de 5-n-heptyl résorcinol ou une quantité équimolaire d'analogue, 6,6 g (0,037 M) de 4- carbéthoxy-1-méthyl-3-cyclohexanone ou d'analogue, 5,8 g de POCl3 dans 60 ml de benzène. Reflux pendant 5 heures, refroidissement et versement dans du NaHCO3 pour obtenir environ 6 g d'analogue du THC et 1 g supplémentaire par concentration de la liqueur mère, ou procéder comme décrit ailleurs pour récupérer le résorcinol n'ayant pas réagi. Le 3-carbéthoxy- 1-méthyl-2 ou 4-cyclohexanone, le 2-carbéthoxy-cyclohexanone, etc. donneront probablement aussi des analogues actifs du THC.
Analogues du delta-3 THC
1,75 g d'acide 2-Br-4-méthyl-benzoïque, 1,5 g d'olivétol ou analogue, 10 ml de Na OH 1N et chauffer jusqu'à ébullition ; ajouter 0,5 ml de CuSO4. Filtrer ; laver avec de l'éthanol et recristalliser à partir d'éthanol pour obtenir (I). 10 g de (I) dans 150 ml de benzène ; ajouter au méthyl-MgI préparé à partir de 47,5 g d'iodure de méthyle, 8 g de Mg, 120 ml d'éther. Reflux pendant 15 heures, refroidir et verser sur de la glace. Ajouter du NH4Cl saturé et séparer l'éther. Laver deux fois à l'eau, sécher et évaporer sous vide l'éther pour obtenir le THC.
Précurseurs pour la synthèse du THC
(-)Verbénol
L'alpha-pinène racémique donnera du verbénol racémique qui donnera la moitié du rendement en (-)verbénol.
27 g de (-)alpha-pinène dans 500 ml de benzène sec ; chauffer et maintenir la température à 60-65øC pendant toute la durée de l'opération. Ajouter sous agitation pendant 20 minutes 84 g de tétra-acétate de plomb sec (sec sur P2O5). Agiter pendant une demi-heure ; refroidir, filtrer et ajouter le filtrat à l'eau. Filtrer et évaporer sous vide la couche de benzène (peut distiller 96-7/9) pour obtenir 21,2 g de cis-2-acétoxy-pin-3-ène(I). Ajouter 5 g de (I) dans 25 ml d'acide acétique glacial ; maintenir à 20øC pendant une demi-heure, ajouter de l'eau et extraire avec de l'éther. Laver l'extrait avec du Na2CO3 aqueux et évaporer sous vide l'éther (peut distiller 97-8/9) pour obtenir 4,3 g d'acétate de trans verbényle (II). Hydrolyser (II) avec NaOH pour obtenir le verbénol (-) cis et trans.
Les composés I-III peuvent donner des analogues actifs du THC s'ils sont utilisés à la place de l'olivétol pour la synthèse.
45 g de 1-(3,5-diméthoxyphényl)-1-hexanone(I) ou d'un analogue (pour la préparation, voir les méthodes suivantes) dans 400 ml d'éther et 0,3 M de méthyl-MgI dans 150 ml d'éther réagissent pour donner 49 g de 2-(3,5-diméthoxyphényl)-2-heptanol(II). Chauffer 49 g (II) avec 1 ml d'acide sulfurique à 20 % à 105-125øC/30mm pendant 1 1/2 heure pour obtenir 34 g du composé 2-heptène (III). 33 g (III) dans 100 ml d'éthanol, 6 g de Raney-Ni, 1500 PSI d'hydrogène, 150øC pour obtenir 26 g de 2-heptane (IV). 26 g (IV), 118 ml d'iodure d'hydrogène à 57 % ; ajouter 156 ml d'anhydride acétique et chauffer à 155o C pendant deux heures pour obtenir 22 g de résorcinol.
Olivetol
Réduire l'acide 3,5-diméthoxybenzoïque avec l'hydrure de lithium et d'aluminium en alcool 3,5-diméthoxybenzyle (I). Ajouter 15 g de PBr3 à 10,5 g (I) dans 100 ml de chlorure de méthylène à 0ø C ; porter à température ambiante et agiter pendant une heure. Ajouter un peu d'eau glacée, puis davantage de chlorure de méthylène. Séparer puis sécher, évaporer sous vide le chlorure de méthylène. Ajouter de l'éther de pétrole pour précipiter environ 11,5 g de bromure de benzyle (II). A 9,25 g de (II), 15 g de CuI, 800 ml d'éther à 0ø C, ajouter du butyle (ou autre alkyle)-Li (16% dans l'hexane), et agiter pendant quatre heures à 0ø C. Ajouter du NH4Cl saturé et extraire avec de l'éther. Sécher et évaporer sous vide l'éther (peut distiller 100/0,001) pour obtenir environ 4,5 g d'éther diméthylique d'olivétol (III) ou analogue. Distiller l'eau d'un mélange de 90 ml de pyridine, 100 ml de HCl concentré jusqu'à une température de 21 0øC. Refroidir à 140øC et ajouter 4,4 g de (III) ; reflux pendant deux heures sous N2. Refroidir et verser dans l'eau. Extraire à l'éther et laver au NaHCO3. Ramener à pH 7 et sécher, évaporer sous vide pour obtenir 3,8 g d'olivétol qui peut être chromatographié sur 200 g de gel de silice (éluer avec CHCl3) ou distillé (130/0,001) pour le purifier.
Olivetol
Dissoudre 100 g d'acide malonique dans 360 g de pyridine sèche et chauffer à 48-52øC pendant 40 heures avec 100 g de n-hexaldéhyde (n-capronaldéhyde) ou homologue. Refroidir dans un bain de glace et, sous bonne agitation, ajouter goutte à goutte 150 ml d'acide sulfurique concentré glacé (maintenir la température en dessous de 5øC). Après l'addition, ajouter de l'eau pour dissoudre le précipité et extraire deux fois avec de l'éther. Sécher, évaporer sous vide l'éther et distiller (70/0,7 ou 102/5) pour obtenir environ 98 g d'acide 2-octénoïque (I). Ajouter 95 g de (I) dans 300 ml d'éther ; refroidir à -5øC et ajouter lentement une solution d'un excès de diazométhane dans de l'éther séché sur KOH et laisser réagir pendant environ une heure. Laisser reposer 12 heures, évaporer sous vide et distiller (91/17) pour obtenir environ 94 g de méthyl- 2-octénoate (II) clair. Ajouter 93 g d'acétoacétate d'éthyle (éthyl-3-oxo-butanoate) à 16,3 g de Na dans 210 ml d'éthanol, porter à ébullition et ajouter goutte à goutte 92 g de (II) en 20 minutes. Filtrer, laver à l'éthanol et dissoudre le précipité dans 800 ml d'eau. Refroidir à 0ø C et ajouter lentement 80 ml de HCl concentré glacé au précipité. Filtrer, laver à l'eau et ligroïner pour obtenir environ 108 g de 6-carbéthoxy-4,5-dihydro-olivetol (III) (recristalliser à partir de l'éther de pétrole). Ajouter goutte à goutte, en une heure, 69 ml de brome à 104 g de (III) dans 260 ml d'acide acétique glacial, à température ambiante et sous bonne agitation. Chauffer quatre à cinq heures à 60o C, refroidir, ajouter 300 ml d'eau et laisser reposer douze heures. L'huile se sépare et précipite sous l'effet de l'agitation et du frottement. Filtrer, laver à l'eau jusqu'à ce qu'elle soit incolore (recristalliser à partir de ligroïne, recristalliser à partir d'acide acétique glacial et précipiter à l'eau) pour obtenir environ 86 g de 6-carbéthoxy-2,4-dibromo-olivetol (IV). 0,035 g de catalyseur au palladium-carbone dans une bouteille d'hydrogénation de 25 ml. Saturer avec H2 (pression - 2,8 Kg/cm2) et ajouter 0,33 g de (IV) dans 5 ml d'acide acétique glacial, ce qui absorbe 39,5 cm3 de H2 à la pression atmosphérique en 1 1/2 heure à 60-70øC. Filtrer et acidifier à 0øC avec de l'HCl 6N glacé. Extraire à l'éther et sécher, évaporer sous vide. Recristalliser l'huile à partir de ligroïne puis d'acide acétique glacial en ajoutant de l'eau pour obtenir environ 0,2 g de 6-carbéthoxyolivetol (V). (IV) peut également être hydrogéné à température ambiante et à pression atmosphérique sur un catalyseur au palladium-carbone de 1/2 g en dissolvant 70 g dans 500 ml de NaOH 1 N. Chauffer 35 g de (V) avec 45 g de NaOH dans 170 ml d'eau pendant deux heures ou jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de CO2. Refroidir, acidifier avec du HCl 6N et faire bouillir pendant 3 minutes. Extraire l'huile avec de l'éther et sécher, évaporer sous vide l'éther (distiller sur une colonne Vigreux 123/0.01, bain d'huile 160o C) et laisser reposer l'huile au réfrigérateur jusqu'à ce qu'elle soit cristalline pour obtenir environ 21 g d'olivétol.
Olivetol
Préparer l'acide 3,5-diméthoxybenzoïque comme décrit ailleurs, et à une solution de 18,2 g dans 250 ml de tétrahydrofurane sec sous N2, ajouter 1 g de LiH à 85%, agiter pendant 14 heures et refluer pendant une demi-heure. Ajouter une solution d'environ 1,3 M de butyllithium dans de l'éther en agitant et en refroidissant avec de la glace jusqu'à ce que le mélange réactionnel donne un test de Gilman positif. Ajouter alors 500 ml d'eau glacée, extraire avec de l'éther et sécher, évaporer sous vide la phase organique pour obtenir une huile jaune qui est dissoute dans une quantité égale d'éthanol absolu ; laisser au réfrigérateur pendant 12 heures pour précipiter. Filtrer et évaporer sous vide l'éthanol jusqu'à la moitié du volume pour obtenir plus de précipité pour un total de 18 g de 1-(3,5-diméthoxyphényl)-1 pentanone (I). 5,64 g (I) dans 200 ml de méthanol ; 0,66 g de Pd(OH)2 sur carbone à 20 % et hydrogéner à température ambiante et à pression atmosphérique pendant deux à trois heures (ou utiliser une autre méthode de réduction telle que décrite ici) ; filtrer et évaporer sous vide pour obtenir l'éther diméthylique d'olivétol (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (densité 1,7, décoloré au phosphore rouge) et agiter trois heures à 115-125øC sous N. Sécher, évaporer sous vide ou verser dans 100 ml d'eau glacée et extraire avec du chlorure de méthylène ; laver le chlorure de méthylène avec de l'eau et sécher, évaporer sous vide (peut distiller 160-170/3-4) pour obtenir 3,5 g d'olivétol.