Tout le monde se souvient à l'école que les substances sont constituées de molécules et que les molécules sont constituées d'atomes. Si la composition est la même, la substance est la même. Mais les choses sont plus compliquées : de deux molécules ayant la même formule, l'une peut être un médicament nécessaire et l'autre un poison dangereux.
Aujourd'hui, nous allons étudier pourquoi l'image miroir d'une molécule agit différemment, pourquoi les astronautes se voient prescrire des amphétamines quotidiennes, comment les versions "miroir" de la kétamine en font un antidépresseur ou un somnifère, et ce qu'est la "tragédie de la thalidomide".
Vous êtes-vous déjà demandé, en vous regardant dans un miroir, ce qui se passerait si vous étiez réel et si vous étiez dans le miroir et que vous étiez combiné et comparé ? Il semblerait que vous seriez tous les deux identiques - deux bras, deux jambes... mais reflétés horizontalement. Par exemple, le grain de beauté qui se trouve sur la cuisse gauche de la personne réelle se déplacerait sur la cuisse droite de la personne du miroir.
La situation est hypothétique, mais elle ressemble à la description d'une sorte de bad trip. Mais dans le monde de la chimie, la fantaisie décrite ci-dessus est courante, tout en ayant une signification assez importante pour les propriétés des composés chimiques.
Aujourd'hui, nous allons étudier pourquoi l'image miroir d'une molécule agit différemment, pourquoi les astronautes se voient prescrire des amphétamines quotidiennes, comment les versions "miroir" de la kétamine en font un antidépresseur ou un somnifère, et ce qu'est la "tragédie de la thalidomide".
Vous êtes-vous déjà demandé, en vous regardant dans un miroir, ce qui se passerait si vous étiez réel et si vous étiez dans le miroir et que vous étiez combiné et comparé ? Il semblerait que vous seriez tous les deux identiques - deux bras, deux jambes... mais reflétés horizontalement. Par exemple, le grain de beauté qui se trouve sur la cuisse gauche de la personne réelle se déplacerait sur la cuisse droite de la personne du miroir.
La situation est hypothétique, mais elle ressemble à la description d'une sorte de bad trip. Mais dans le monde de la chimie, la fantaisie décrite ci-dessus est courante, tout en ayant une signification assez importante pour les propriétés des composés chimiques.
Qu'est-ce qu'une substance "miroir" ?
Les substances "miroirs" sont appelées isomères optiques. Ce terme n'est d'ailleurs pas le plus réussi, car il ne décrit que la rotation de la polarisation de la lumière lorsqu'elle traverse des solutions de différents isomères optiques d'une même substance. Un terme plus largement utilisé est celui d'énantiomères. Ce concept est mieux illustré par une image.
En chimie, un composé ne prend qu'une seule configuration, celle qui est énergétiquement avantageuse, qui est causée par l'interaction des enveloppes d'électrons des atomes. Dans le cas présent, la pyramide triédrique (tétraèdre) est une configuration avantageuse de l'arrangement mutuel des atomes liés à l'atome de carbone central. La disposition de ses "coins" peut être soit comme à gauche, soit comme à droite, et ces "réflexions" ne peuvent pas être combinées, quelle que soit la façon dont on les tourne.
D'ailleurs, les chimistes n'y pensent pas trop et appellent les isomères optiques de cette façon - rotation à gauche (isomères L) et rotation à droite (isomères D).
Cela peut sembler être un autre embrouillamini de physique ou de chimie et de leurs équations à trois étages, mais pas du tout : par miracle (en fait, la thermodynamique), il s'avère que nous sommes tous composés d'acides aminés avec une conformation L et d'hydrates de carbone avec une conformation D !
Voir la pièce jointe VoA0C6kGDy.jpegLes substances "miroirs" sont appelées isomères optiques. Ce terme n'est d'ailleurs pas le plus réussi, car il ne décrit que la rotation de la polarisation de la lumière lorsqu'elle traverse des solutions de différents isomères optiques d'une même substance. Un terme plus largement utilisé est celui d'énantiomères. Ce concept est mieux illustré par une image.
En chimie, un composé ne prend qu'une seule configuration, celle qui est énergétiquement avantageuse, qui est causée par l'interaction des enveloppes d'électrons des atomes. Dans le cas présent, la pyramide triédrique (tétraèdre) est une configuration avantageuse de l'arrangement mutuel des atomes liés à l'atome de carbone central. La disposition de ses "coins" peut être soit comme à gauche, soit comme à droite, et ces "réflexions" ne peuvent pas être combinées, quelle que soit la façon dont on les tourne.
D'ailleurs, les chimistes n'y pensent pas trop et appellent les isomères optiques de cette façon - rotation à gauche (isomères L) et rotation à droite (isomères D).
Cela peut sembler être un autre embrouillamini de physique ou de chimie et de leurs équations à trois étages, mais pas du tout : par miracle (en fait, la thermodynamique), il s'avère que nous sommes tous composés d'acides aminés avec une conformation L et d'hydrates de carbone avec une conformation D !
Bien sûr, il y a des exceptions à cette règle : Les acides aminés D sont présents dans la nature, mais ils sont peu nombreux, ils ont des propriétés très spécifiques (ex, régulation métabolique chez certaines bactéries), et ils ne sont pas inclus dans les protéines.
Dans la célèbre expérience de Miller, qui reproduisait les conditions de la Terre ancienne et l'étape dite de l'abiogenèse - la formation de composés organiques à partir de composés inorganiques, le résultat était un mélange égal d'acides aminés L- et D-.
Il existe plusieurs hypothèses expliquant la prédominance des formes L (par exemple, que le rayonnement du "jeune" soleil était partiellement polarisé et absorbé par les acides aminés D avec leur destruction ultérieure), mais pour l'instant, elles n'ont guère permis d'expliquer pourquoi les premiers protoorganismes "choisissaient" encore les acides aminés L pour s'autoreproduire.
Cependant,tous les scientifiques s'accordent sur un point: le phénomène d'"homochiralité", c'est-à-dire l'utilisation exclusive d'acides aminés L ou D, est l'un des points clés de la stabilité des molécules de protéines.
Il est intéressant de noter que notre corps est incapable de digérer les acides aminés D et les hydrates de carbone L. Ce fait intéressant a conduit les biochimistes à se pencher sur la question de l'homochiralité des acides aminés.Ce fait amusant a conduit les scientifiques biochimistes à une expérience mentale très sadique connue sous le nom de "monde miroir".
Imaginez que vous vous trouviez sur une planète identique à la Terre, mais où la chiralité des acides aminés et des hydrates de carbone est inversée. Vous mourriez de faim (et peut-être d'empoisonnement) malgré l'abondance d'aliments faciles à digérer.
Dans la célèbre expérience de Miller, qui reproduisait les conditions de la Terre ancienne et l'étape dite de l'abiogenèse - la formation de composés organiques à partir de composés inorganiques, le résultat était un mélange égal d'acides aminés L- et D-.
Il existe plusieurs hypothèses expliquant la prédominance des formes L (par exemple, que le rayonnement du "jeune" soleil était partiellement polarisé et absorbé par les acides aminés D avec leur destruction ultérieure), mais pour l'instant, elles n'ont guère permis d'expliquer pourquoi les premiers protoorganismes "choisissaient" encore les acides aminés L pour s'autoreproduire.
Cependant,tous les scientifiques s'accordent sur un point: le phénomène d'"homochiralité", c'est-à-dire l'utilisation exclusive d'acides aminés L ou D, est l'un des points clés de la stabilité des molécules de protéines.
Il est intéressant de noter que notre corps est incapable de digérer les acides aminés D et les hydrates de carbone L. Ce fait intéressant a conduit les biochimistes à se pencher sur la question de l'homochiralité des acides aminés.Ce fait amusant a conduit les scientifiques biochimistes à une expérience mentale très sadique connue sous le nom de "monde miroir".
Imaginez que vous vous trouviez sur une planète identique à la Terre, mais où la chiralité des acides aminés et des hydrates de carbone est inversée. Vous mourriez de faim (et peut-être d'empoisonnement) malgré l'abondance d'aliments faciles à digérer.
Les frères amphétamines
Sortons un peu des profondeurs de la biochimie et voyons comment la chiralité affecte notre vie quotidienne. Prenons par exemple un médicament bien connu, l'amphétamine. Elle est approuvée par la FDA (Food and Drugs Administration) et vendue sous le nom de marque Adderall pour le traitement de la narcolepsie.
Elle possède deux énantiomères, la L-amphétamine (lévoamphétamine) et la D-amphétamine (dextroamphétamine ou dexédrine).
Avec les techniques de synthèse classiques, le résultat est ce que l'on appelle un racémate, un mélange d'énantiomères L et D dans des proportions à peu près égales. Il existe également des méthodes de synthèse "stéréosélective" qui permettent d'obtenir sélectivement l'un des énantiomères.
En ce qui concerne les propriétés biologiques de la lévoamphétamine et de la dexédrine, les différences sont assez importantes : la lévoamphétamine a du mal à traverser la BHE (barrière hémato-encéphalique, un système de cellules et de protéines spécialisées qui "filtrent" les substances chimiques qui pénètrent dans le tissu cérébral) et a principalement des effets périphériques - augmentation de la pression artérielle, accélération du rythme cardiaque.
L'énantiomère D, quant à lui, a principalement des effets sur le SNC : il est plus de quatre fois plus efficace que l'isomère L pour libérer de la dopamine.
Sortons un peu des profondeurs de la biochimie et voyons comment la chiralité affecte notre vie quotidienne. Prenons par exemple un médicament bien connu, l'amphétamine. Elle est approuvée par la FDA (Food and Drugs Administration) et vendue sous le nom de marque Adderall pour le traitement de la narcolepsie.
Elle possède deux énantiomères, la L-amphétamine (lévoamphétamine) et la D-amphétamine (dextroamphétamine ou dexédrine).
Avec les techniques de synthèse classiques, le résultat est ce que l'on appelle un racémate, un mélange d'énantiomères L et D dans des proportions à peu près égales. Il existe également des méthodes de synthèse "stéréosélective" qui permettent d'obtenir sélectivement l'un des énantiomères.
En ce qui concerne les propriétés biologiques de la lévoamphétamine et de la dexédrine, les différences sont assez importantes : la lévoamphétamine a du mal à traverser la BHE (barrière hémato-encéphalique, un système de cellules et de protéines spécialisées qui "filtrent" les substances chimiques qui pénètrent dans le tissu cérébral) et a principalement des effets périphériques - augmentation de la pression artérielle, accélération du rythme cardiaque.
L'énantiomère D, quant à lui, a principalement des effets sur le SNC : il est plus de quatre fois plus efficace que l'isomère L pour libérer de la dopamine.
Comment cela se fait-il ? L'une des règles de base de la biochimie est qu'un substrat doit s'adapter à une enzyme comme une clé à une serrure.Cette règle s'applique également à la pharmacologie : une substance médicamenteuse doit avoir une affinité structurelle avec sa cible.
Étant donné que le "site de liaison" de la protéine cible ne reconnaît pas la structure de l'ensemble de la molécule, mais uniquement la disposition des atomes individuels, et que sur cette base, la molécule de protéine arrête son travail ou est activée, une petite différence dans la position spatiale d'un ou de deux atomes peut jouer un rôle énorme.
Si vous regardez de près la structure globale des différents énantiomères de l'amphétamine, vous verrez la différence de position des atomes dans l'espace (en bleu, l'atome d'azote). Il s'agit d'un point clé dans la liaison aux protéines, par exemple au même transporteur de dopamine (DAT).
Étant donné que le "site de liaison" de la protéine cible ne reconnaît pas la structure de l'ensemble de la molécule, mais uniquement la disposition des atomes individuels, et que sur cette base, la molécule de protéine arrête son travail ou est activée, une petite différence dans la position spatiale d'un ou de deux atomes peut jouer un rôle énorme.
Si vous regardez de près la structure globale des différents énantiomères de l'amphétamine, vous verrez la différence de position des atomes dans l'espace (en bleu, l'atome d'azote). Il s'agit d'un point clé dans la liaison aux protéines, par exemple au même transporteur de dopamine (DAT).
Fait amusant : laDexedrine a été utilisée en médecine spatiale et sur les vols des astronautes américains. Vous voyez, jouer avec la pression et l'hémodynamique en apesanteur, avec une redistribution active des fluides corporels, est assez dangereux.Mais nous avons besoin de quelque chose pour garder les astronautes toniques, n'est-ce pas ?
Voici la composition de la trousse de secours de l'astronaute - comme vous pouvez le voir dans lescolonnes"Stowed/Used", les explorateurs de la lune aimaient mélanger de la dexédrine avec de la scopolamine.
Ce mélange a été rapporté comme étant extrêmement efficace pour traiter les nausées. Une réglementation imposait également aux astronautes de prendre 10 mg de Dexedrine lors de leur descente d'orbite.
Voici la composition de la trousse de secours de l'astronaute - comme vous pouvez le voir dans lescolonnes"Stowed/Used", les explorateurs de la lune aimaient mélanger de la dexédrine avec de la scopolamine.
Ce mélange a été rapporté comme étant extrêmement efficace pour traiter les nausées. Une réglementation imposait également aux astronautes de prendre 10 mg de Dexedrine lors de leur descente d'orbite.
Un tranquillisant sûr et nuancé
Dans l'histoire et la pharmacologie de l'utilisation des différents énantiomères, outre l'amusante conquête de la lune par l'amphétamine, il y a eu des pages très sombres, comme la thalidomide.
On sait que les femmes deviennent "conditionnellement saines d'esprit" pendant la grossesse en raison d'une importante "tempête hormonale" qui se manifeste par des insomnies, des nausées, de l'agitation et des préférences gustatives étranges, comme la demande d'un sandwich à la confiture et au jambon à 1 heure du matin. À la fin des années 1950, les médecins se sont tournés vers la thalidomide, de plus en plus populaire, un tranquillisant sûr sans effets secondaires graves.
Oui, elle soulageait l'anxiété et les anomalies comportementales étranges, mais le comble, c'est qu'elle n'avait jamais été utilisée pendant la grossesse auparavant, pas même chez les rats.
Deux ou trois ans seulement après son introduction dans la pratique, les médecins ont été surpris par la naissance d'un grand nombre d'enfants présentant toutes sortes de malformations : certains n'avaient pas de jambes, d'autres pas de bras, et d'autres encore n'avaient pas de cerveau du tout (littéralement). Ils ontcommencé à consulter l'historique des médicaments prescrits pendant la grossesse et ont découvert la thalidomide.
Dans l'histoire et la pharmacologie de l'utilisation des différents énantiomères, outre l'amusante conquête de la lune par l'amphétamine, il y a eu des pages très sombres, comme la thalidomide.
On sait que les femmes deviennent "conditionnellement saines d'esprit" pendant la grossesse en raison d'une importante "tempête hormonale" qui se manifeste par des insomnies, des nausées, de l'agitation et des préférences gustatives étranges, comme la demande d'un sandwich à la confiture et au jambon à 1 heure du matin. À la fin des années 1950, les médecins se sont tournés vers la thalidomide, de plus en plus populaire, un tranquillisant sûr sans effets secondaires graves.
Oui, elle soulageait l'anxiété et les anomalies comportementales étranges, mais le comble, c'est qu'elle n'avait jamais été utilisée pendant la grossesse auparavant, pas même chez les rats.
Deux ou trois ans seulement après son introduction dans la pratique, les médecins ont été surpris par la naissance d'un grand nombre d'enfants présentant toutes sortes de malformations : certains n'avaient pas de jambes, d'autres pas de bras, et d'autres encore n'avaient pas de cerveau du tout (littéralement). Ils ontcommencé à consulter l'historique des médicaments prescrits pendant la grossesse et ont découvert la thalidomide.
Naturellement, l'utilisation de ce médicament a été immédiatement interrompue et une enquête de plusieurs années a été lancée pour comprendre comment il avait pu être mis sur le marché. Je ne vais pas ennuyer le lecteur avec les vicissitudes des essais, mais je vais aller à l'essentiel.
La synthèse, qui n'était pas stéréosélective, a produit deux énantiomères, D- et L-. L'un d'eux était un très bon tranquillisant sans effets secondaires, l'autre était un tératogène, c'est-à-dire qu'il provoquait des malformations congénitales.
L'essence de l'action toxique de la thalidomide (le frère maléfique de l'énantiomère) est que, comme le gaz moutarde, elle s'incorpore à l'ADN. Bien qu'il ne s'agisse que de l'un des nombreux mécanismes d'action toxique qui ont été découverts, dans une situation où vous avez une masse de cellules qui se divisent constamment et qui se développent à pas de géant, c'est ce qui est critique.
La synthèse, qui n'était pas stéréosélective, a produit deux énantiomères, D- et L-. L'un d'eux était un très bon tranquillisant sans effets secondaires, l'autre était un tératogène, c'est-à-dire qu'il provoquait des malformations congénitales.
L'essence de l'action toxique de la thalidomide (le frère maléfique de l'énantiomère) est que, comme le gaz moutarde, elle s'incorpore à l'ADN. Bien qu'il ne s'agisse que de l'un des nombreux mécanismes d'action toxique qui ont été découverts, dans une situation où vous avez une masse de cellules qui se divisent constamment et qui se développent à pas de géant, c'est ce qui est critique.
La série d'événements tragiques et de handicaps causés par ce médicament a été appelée la tragédie de la thalidomide. Leplus intéressant, c'est que l'entreprise productrice n'a pas fait faillite suite aux paiements effectués aux victimes ; en outre, Grünenthal se porte toujours bien et prospère, produisant l'analgésique opioïde tramadol.
Et parfois, elle siphonne aussi un maigre 50 millions d'euros à diverses organisations de personnes handicapées.
En outre, bien sûr, notre "chère" FDA a introduit plusieurs tests obligatoires supplémentaires de tératogénicité, qui, avant la tragédie de la thalidomide, relevaient de la seule responsabilité des entreprises pharmaceutiques.
La kétamine : hallucinogène, antidépresseur ou sédatif ?
En outre, il existe de nombreux autres cas où l'emplacement d'un ou deux atomes dans une molécule était critique, comme dans la synthèse du citalopram et de l'escitalopram (isomère L).
Le second se distingue du premier par sa plus grande affinité (sélectivité) pour le transporteur de la sérotonine, qui pompe la sérotonine dans le neurone après sa libération. Lorsque le transporteur est bloqué, la durée de séjour de la sérotonine dans l'espace intersynaptique augmente, et les effets antidépresseurs du médicament augmentent en conséquence.
Parmi les autres antidépresseurs prometteurs, on peut citer la kétamine, qui était auparavant utilisée exclusivement pour l'anesthésie générale. Elle existe également sous la forme de deux isomères optiques : l'arketamine (R-cétamine) et l'esketamine (S-cétamine).
Pendant longtemps, les médecins et les pharmacologues n'ont pas prêté attention aux différences entre le racémate et les formes individuelles mono-utilisées, mais maintenant que la substance est activement étudiée en tant qu'antidépresseur et pour le traitement de divers types de troubles anxieux, ces différences font l'objet d'une plus grande attention.
L'arketamine est plus de 4 fois moins active que l'esketamine au niveau des récepteurs NMDA, dont le blocage est à l'origine des hallucinations féeriques.
Et parfois, elle siphonne aussi un maigre 50 millions d'euros à diverses organisations de personnes handicapées.
En outre, bien sûr, notre "chère" FDA a introduit plusieurs tests obligatoires supplémentaires de tératogénicité, qui, avant la tragédie de la thalidomide, relevaient de la seule responsabilité des entreprises pharmaceutiques.
La kétamine : hallucinogène, antidépresseur ou sédatif ?
En outre, il existe de nombreux autres cas où l'emplacement d'un ou deux atomes dans une molécule était critique, comme dans la synthèse du citalopram et de l'escitalopram (isomère L).
Le second se distingue du premier par sa plus grande affinité (sélectivité) pour le transporteur de la sérotonine, qui pompe la sérotonine dans le neurone après sa libération. Lorsque le transporteur est bloqué, la durée de séjour de la sérotonine dans l'espace intersynaptique augmente, et les effets antidépresseurs du médicament augmentent en conséquence.
Parmi les autres antidépresseurs prometteurs, on peut citer la kétamine, qui était auparavant utilisée exclusivement pour l'anesthésie générale. Elle existe également sous la forme de deux isomères optiques : l'arketamine (R-cétamine) et l'esketamine (S-cétamine).
Pendant longtemps, les médecins et les pharmacologues n'ont pas prêté attention aux différences entre le racémate et les formes individuelles mono-utilisées, mais maintenant que la substance est activement étudiée en tant qu'antidépresseur et pour le traitement de divers types de troubles anxieux, ces différences font l'objet d'une plus grande attention.
L'arketamine est plus de 4 fois moins active que l'esketamine au niveau des récepteurs NMDA, dont le blocage est à l'origine des hallucinations féeriques.
L' isomère R possède quant à lui deux propriétés uniques : l'activation des récepteurs AMPA (récepteurs normalement activés par le glutamate et impliqués dans la formation de ce que l'on appelle la potentialité à long terme - l'une des bases biologiques du processus de mémorisation) et la formation d'un métabolite unique, propre à l'arketamine - (2R,6R)-HNK.
Ce métabolite, simplement appelé hydroxynoroquéthamine, ou plus précisément son stéréo-isomère R, est un psychostimulant modérément puissant et un bon antidépresseur.
Ce métabolite, simplement appelé hydroxynoroquéthamine, ou plus précisément son stéréo-isomère R, est un psychostimulant modérément puissant et un bon antidépresseur.
Son frère jumeau, l'eskétamine, mérite également d'être mentionné. Il s'agit d'un antagoniste NMDA et d'un inhibiteur de la recapture de la dopamine plus puissant. Si vous pensez que c'est une bonne chose, vous vous trompez. Lorsqu'il y a beaucoup de ce neurotransmetteur, on commence à se sentir, pour le moins, déconnecté de la réalité.
Un exemple d'une telle condition serait le délire alcoolique - dans son mécanisme, cet état pathologique ressemble en partie aux effets de l'administration d'eskétamine pure.
Toutefois, si l'on injecte au patient une très grande quantité d'eskétamine, il tombera dans uneanesthésietrès légère (en termes de tolérance) , après laquelle la personne sera presque totalement débarrassée de l'agitation postnarcotique, qui est assez souvent observée lors de l'utilisation de la kétamine racémique "classique".
Un exemple d'une telle condition serait le délire alcoolique - dans son mécanisme, cet état pathologique ressemble en partie aux effets de l'administration d'eskétamine pure.
Toutefois, si l'on injecte au patient une très grande quantité d'eskétamine, il tombera dans uneanesthésietrès légère (en termes de tolérance) , après laquelle la personne sera presque totalement débarrassée de l'agitation postnarcotique, qui est assez souvent observée lors de l'utilisation de la kétamine racémique "classique".
Etceci n'est qu'une petite fraction de tous les exemples possibles de différences dans l'activité biologique des isomères optiques de médicaments.
De nombreux essais cliniques sont actuellement en cours qui devraient révéler ces différences d'activité les plus cliniquement significatives dans des substances qui n'étaient jusqu'à présent utilisées que sous forme de mélanges racémiques.
Et ces différences peuvent être négligeables dans leur force (rien de dangereux n'arrivera au patient s'il utilise du citalopram au lieu de l'escitalopram) ou très importantes, comme dans le cas de la thalidomide.
De nombreux essais cliniques sont actuellement en cours qui devraient révéler ces différences d'activité les plus cliniquement significatives dans des substances qui n'étaient jusqu'à présent utilisées que sous forme de mélanges racémiques.
Et ces différences peuvent être négligeables dans leur force (rien de dangereux n'arrivera au patient s'il utilise du citalopram au lieu de l'escitalopram) ou très importantes, comme dans le cas de la thalidomide.