HU-210 synteesi

[G.Patton]

Johdanto

HU-210 on synteettinen kannabinoidi, joka syntetisoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1988 (1R,5S)-myrtenolista Raphael Mechoulamin johtaman ryhmän toimesta Heprealaisessa yliopistossa. HU-210 on 100-800 kertaa voimakkaampi kuin kannabiksen luonnollinen THC, ja sen vaikutusaika on pidempi. HU-210:n sitoutumisaffiniteetti on 0,061nM CB1:een ja 0,52nM CB2:een kloonatuissa ihmisen kannabinoidireseptoreissa. Verrattuna Delta-9-THC:n 40,7nM:ään CB1:ssä. HU-210 on 11-hydroksi- Δ8- tetrahydrokannabinolin (-)-1,1-dimetyyliheptyylianalogi; joissakin viitteissä sitä kutsutaan 1,1-dimetyyliheptyyli- 11-hydroksitetrahydrokannabinoliksi. Lyhenne "HU" tarkoittaa heprealaista yliopistoa.

Resorsinoli (8) tunnistettiin keskeiseksi välituotteeksi, joka voidaan reagoida 4-hydroksi-myrtenyylipivalaatin (9) molempien enantiomeerien kanssa muodostaen halutut THC:n kaltaiset rakenteelliset kehykset. Keskeisen fluoratun rakennusaineen (8) synteesi osoittautui haastavaksi. Itse asiassa useita epäonnistuneita lähestymistapoja (8). 8:n synteesi alkoi kaupallisesti saatavilla olevan (3,5-dimetoksifenyyli)asetonitriilin (1) metyloinnilla, jonka afflla saatiin α,α-dimetyylinitriiliä (2) erinomaisella saannolla. Seuraavalla (2:n) hydridipelkistyksellä saatiin aldehydi (2), jolle tehtiin Wittig-olefinaatio fosfoniumsuolasta (5) saadun saannon kanssa, jolloin saatiin tyydyttymätön aine (6) yhtenä isomeerinä, jolla oli oletettavasti (Z)-geometria. Tämän jälkeen (6):n CvC-sidos hydrattiin (Pd/C, H 2 , EtOAc:ssa), jolloin saatiin yhdiste (7) kvantitatiivisena saantona. Kun (7) käsiteltiin MeMgI:llä 170 °C:ssa, saatiin demetyloitu alkoholi (8) erittäin hyvällä saannolla. (-)-(R, R)-HU-210:n synteesi saatiin aikaan kaupallisesti saatavilla olevasta (-)-(1R)-myrtenolista (≥95 % ee), joka muunnettiin 4-hydroksimyrtenyylipivalaatiksi (9) Zahalkan ja Huffmanin menetelmää käyttäen. Lopuksi pelkistämällä LiAlH4:llä saatiin kohdeyhdiste (-)-(R, R)-HU-210. Koska synteeseissä kiraalisuuden läh*****ä ovat molemmat 4-hydroksimyrtenyylipivalaatin enantiomeerit (9), kahden lopullisen yhdis***** ee vastasi kaupallisesti saatavilla olevien lähtöaineiden ee:tä. Kannabinoidimimeerien enantiomeerinen puhtaus vahvistettiin analyyttisellä kiraalisella HPLC:llä. Tämän jälkeen (-)-(R, R)-HU-210 puhdistettiin puolipreparatiivisella kiraalisella HPLC:llä, jotta saatiin erittäin puhtaita (> 99 % ee) yksittäisiä enantiomeerejä farmakologisia määrityksiä varten.

Laitteet ja lasitavarat.

• 100 ml, 250 ml, 500 ml pyöreäpohjaiset pullot (RBF);
• 50 ml:n päärynänmuotoinen pullo;
• Retorttijalusta ja puristin laitteiden kiinnittämistä varten;
• magneettisekoitin ja lämmitin;
• 100 ml x3; 50 ml x2 dekantterilasit;
• 500 ml:n erotussuppilo;
• 100 ml:n tippusuppilo;
• Dewar-kylpyamme;
• Vesihaute;
• Kiinteä CO2 (kuivajää);
• Tyhjiölähde;
• Lasisauva ja lastatula;
• Rotovap-kone;
• Muovinen tai lasinen ruisku;
• Erlenmeyerpullo 150-200 ml x2;
• Refluksilauhdutin;
• Flash-kromatografiasarja;
• Buchnerin pullo ja suppilo [pienille määrille voidaan käyttää Schott-suodatinta];
• Laboratorioluokan lämpömittari (-50 °C-200 °C) ja kolvisovitin;
• ~10 L typpeä (N2) tai argonn (Ar) -palloa (1 atm);
• Vetykaasun (H2) lähde;
• Laboratoriovaaka (0,001-100 g on sopiva) [riippuu synteesikuormituksesta].

Reagenssit.

• Natriumhydridi (NaH) 60 % mineraaliöljyssä, 677 mg, 16,9 mmol;
• Dimetyyliformamidi (DMF) 10,0 ml;
• 2-(3,5-dimetoksifenyyli)asetonitriili (1) 1,0 g, 5,64 mmol;
• Jodimetaani (CH3I) 1,1 ml, 16,9 mmol;
• Ammoniumkloridin (NH4Cl) vesiliuos (25,0 ml);
• Dietyylieetteri (Et2O) 363 ml;
• Natriumsulfaatti (Na2SO4) tai magnesiumsulfaatti (MgSO4) ~150 g;
• dikloorimetaani (DCM) 115,0 ml;
• DIBALH (C₈H₁₉Al) 1 M liuos heksaanissa, 14,75 ml, 14,75 mmol;
• Natriumtartraatti 10 % liuos ve*****, 20 ml;
• Etyyliasetaatti (EtOAc) 1070 ml;
• Tislattu vesi ~1 L;
• Natriumkloridi (NaCl) ~100 g;
• Heksaani ~650 ml;
• 5-bromipentaani (4) 3,134 ml, 16,6 mmol;
• Etanoli (EtOH) 35 ml;
• Trifenyylifosfiini (Ph3P) 4,35 g, 16,6 mmol;
• Kaliumkarbonaatti (K2CO3) 2,30 g, 16,6 mmol;
• Tolueeni 35 ml;
• Tetrahydrofuraani (THF) 179 ml;
• Pd/C 10 % 139 mg;
• Metyylimagnesiumjodidi (MeMgI) 3 M Et2O:ssa, 8,0 ml, 24,0 mmol;
• Pivalaattiesteri (9) 48 mg, 0,19 mmol;
• Booritrifluoridieteraatti (BF3-OEt2) 0,12 ml, 1,0 mmol;
• Litiumalumiinihydridi (LiAlH4) 15,3 mg, 0,39 mmol.

(6aR,10aR)-3-(1,1-dimetyyliheptyyli)-6a,7,10,10a-tetrahydro-1-hydroksi-6,6-dimetyyli-6H-dibentso[b,d]pyran-9-metanoli:
Kiehumispiste: 485.51 760 mm Hg:ssa;
Sulamispiste: 205,83 °C;
Molekyylipaino: 386,576 g/mol;
Tiheys: 1,0 ± 0,1 g/ml;
CAS-numero: 112830-95-2.

Prekursorin synteesi

2-(3,5-dimetoksifenyyli)-2-metyylipropaaninitriili (2)

Natriumhydridin (60 % mineraaliöljyssä, 677 mg, 16,9 mmol, 3 ekv.) sekoitettavaan suspensioon kuivassa DMF:ssä (5.0 ml) 0 °C:ssa lisättiin pisaroittain kaupallisesti saatavilla olevan 2-(3,5-dimetoksifenyyli)asetonitriilin (1) (1,0 g, 5,64 mmol, 1 ekv.) ja jodimetaanin (1,1 ml, 16,9 mmol, 3 ekv.) liuosta kuivassa DMF:ssä (5,0 ml). Reaktiolämpötila nousi 25 °C:een 15 minuutin aikana ja sekoittamista jatkettiin 2 tuntia 100 ml:n pyöreäpohjaisessa kolvissa. Reaktioseos sammutettiin kylläisellä vesiliuoksella NH4Cl (5,0 ml) ja laimennettiin dietyylieetterillä (10 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin dietyylieetterillä (3 × 10 ml). Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin Na2SO4:n päällä ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografialla silikageelillä (heksaani/EtOAc 8:2), jolloin saatiin yhdiste (2) (1,1 g, 98 %) värittömänä öljynä.

2-(3,5-dimetoksifenyyli)-2-metyylipropanaali (3)
Liuos (2) ( 1,21 g, 5,90 mmol, 1 ekv.) kuivassa DCM:ssä (50.0 ml) -78 °C:ssa (Dewar-kylvyssä kuivalla jäällä) lisättiin DIBALH (1 M liuos heksaanissa, 14,75 ml, 14,75 mmol, 2,5 eq.) (C₈H₁₉Al) 250 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin. Reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 1 h ja sammutettiin sitten lisäämällä pisaroittain kaliumnatriumtartraattia (10 % liuos ve*****, 20 ml). Saatu seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sekoitettiin voimakkaasti 1 h ja laimennettiin sitten EtOAc:lla (20 ml). Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi uutettiin EtOAc:lla (3 × 50 ml). Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin Na2SO4:n päällä ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografialla silikageelillä (heksaani/EtOAc 8:2), jolloin saatiin aldehydi (3) (1,14 g, 93 %) värittömänä öljynä.

5-(Bromitrifenyyli-λ5-fosfanyyli)pentaani (5)
Kaupallisesti saatavilla olevan 5-bromipentaanin (4 ) (3,134 ml, 16,6 mmol, 1 ekv.) liuokseen EtOH:ssa (35 ml) lisättiin trifenyylifosfiini (4.35 g, 16,6 mmol, 1 ekv.) ja K2CO3 (2,30 g, 16,6 mmol, 1 ekv.) ja seosta kuumennettiin refluksitilassa yön yli 250 ml:n pyöreäpohjaisessa pullossa. Liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa, raakatuote liuotettiin tolueeniin (35 ml) ja seosta sekoitettiin voimakkaasti 100 °C:ssa 5 minuutin ajan. Seoksen annettiin jäähtyä r.t.:hen ja kiteytynyt fosfoniumsuola (5 ) (74 %) kerättiin suodattamalla valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena.

(5Z)-7-(3,5-dimetoksifenyyli)-7-metyyliokt-5-en (6)
Fosfoniumsuolan (5 ) (27,3 mmol, 5 ekv.) kuivassa THF:ssä (130 ml) 0 °C:ssa lisättiin pisaroittain LiHMDS (LiN[(CH₃)₃Si]₂) (1 M THF:ssä, 27,3 ml, 27,3 mmol, 5 ekv.) 500 ml:n pyöreäpohjaiseen kolviin. Seos lämmitettiin 10 °C:seen ja sitä sekoitettiin 30 min, jotta oranssin yliidin täydellinen muodostuminen varmistettiin. Aldehydin (3 ) liuos (1,1 g, 5,46 mmol, 1 eq.) THF:ssä (15 ml) lisättiin pisaroittain saatuun lietteeseen samassa lämpötilassa. Reaktiota sekoitettiin yön yli huoneenlämmössä. Seos sammutettiin lisäämällä kyllästettyä vesipitoista NH4Cl:ää (10 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja vesifaasi uutettiin Et2O:lla (3 × 100 ml). Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin suolavedellä, kuivattiin Na2SO4:n päällä ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografialla silikageelillä (heksaani/EtOAc 7:3), jolloin saatiin alkeeni (6) (92 %, yksi diastereoisomeeri) värittömänä öljynä.

7-(3,5-dimetoksifenyyli)-7-metyyloktaani (7)
(6) ( 5,0 mmol, 1 ekv.) liuokseen EtOAc:ssa (200 ml) lisättiin 10 % Pd/C (139 mg) ja saatua suspensiota sekoitettiin voimakkaasti vetyatmosfäärissä huoneenlämmössä 500 ml:ssa RBF:ää yön yli. Katalyytti poistettiin suodattamalla Celiten läpi ja suodos haihdutettiin alennetussa paineessa. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografialla silikageelillä (heksaani/EtOAc 6:4), jolloin saatiin vedytetty yhdiste (7) (kvantitatiivinen saanto) värittömänä öljynä.

5-(2-metyylioktan-2-yyli)bentseeni-1,3-dioli (8)
Yhdis***** (7 ) (1,20 mmol, 1 ekv.) liuokseen kuivassa Et2O:ssa (5,0 ml) ja kuivassa THF:ssä (0,4 ml) lisättiin 0 °C:ssa 100 ml:aan RBF:ää MeMgI:tä (3 M Et2O:ssa, 8,0 ml, 24,0 mmol, 20 ekv.). Liete kuumennettiin 100 °C:seen alennetussa paineessa, minkä jälkeen jäännös kuumennettiin 170 °C:seen 1 tunnin ajan typpivirrassa. Jäähdytetty reaktioseos sammutettiin kyllästetyllä vesipitoisella NH4Cl:llä (10 ml) ja uutettiin EtOAc:lla (5 × 20 ml). Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin suolavedellä, kuivattiin Na2SO4:n päällä ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Raakatuote (8 ) puhdistettiin flash-kromatografialla silikageelillä (heksaani/EtOAc 1:1), jolloin saatiin alkoholia (8) (70 %) vahamaisen valkoisena kiinteänä aineena.

---

Tuot***** synteesi

[(6aR,10aR)-3-(2-metyylioktan-2-yyli)-1-hydroksi-6,6-dimetyyli-6H,6aH,7H,10H,10aH,10aH-bentso[c]isokromen-9-yyli]metyyli-2,2-dimetyylipropanaatti (10)
Resorsinolin (8 ) liuokseen (0.19 mmol, 1 ekv.) ja pivalaattiesterin (9) (48 mg, 0,19 mmol, 1 ekv.) liuokseen kuivassa DCM:ssä (65 ml) -20 °C:ssa lisättiin BF3-OEt2 (0,12 ml, 1,0 mmol, 5,3 ekv.) 250 ml:ssa RBF:ää. Seoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoitettiin 2 h. Seosta pestiin varovasti suolavedellä, Na2SO4:n päällä, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografialla silikageelillä (heksaani/EtOAc 9:1), jolloin saatiin yhdiste (10) (55 %) vahamaisen valkoisena kiinteänä aineena.

(-)-(R,R)-HU-210 (11)
Suojatun esterin (10 ) (0,098 mmol, 1 ekv.) liuos kuivassa THF:ssä (1,0 ml) lisättiin pisaroittain LiAlH4:n (15,3 mg, 0,39 mmol, 4 ekv.) suspensioon THF:ssä (1,0 ml) 0 °C:n lämpötilassa 50 ml:n päärynänmuotoisessa pullossa. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia ja sen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan. Reaktio sammutettiin vedellä (2 ml) ja uutettiin eetterillä (2 × 5 ml). Yhdistetty orgaaninen kerros pestiin suolavedellä, kuivattiin Na2SO4:n päällä ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa. Raakatuote puhdistettiin flash-kromatografialla silikageelillä (heksaani/EtOAc 8:2), jolloin saatiin lopullinen yhdiste (-)-(R, R)-HU-210 (11) (50 %, ee 97 %) hygroskooppisena valkoisena kiinteänä aineena. Lopputuote puhdistettiin tämän jälkeen kiraalisella HPLC:llä (ks. yksityiskohtaiset tiedot kokeellisessa), jotta saatiin (-)-(R, R)-HU-210 enantiomeerisesti puhtaana (ee 100 %).

 

[halohydrin]

Todella mukava ohje. Kumma kyllä, minusta ei ole tarpeeksi kiinnostusta trisyklisten kannabinoidien osalta. Luultavasti siksi, että monivaiheinen monimutkainen prosessi. On valtava potentiaali, koska ne voivat olla erittäin voimakkaita niin paljon kuin joku haluaa.

 

[TheDiscoking]

Onko tämä yksi noidien monimutkaisemmista synteeseistä? Mitä pidettäisiin "yksinkertaisena"?

 

[XenocodeRCE]

prosessi on complexe ja tarvitsee täysin varustetun laboratorion.

Yksinkertaista varten katso "Regioselective Friedel-Crafts Type Acylation of Indoles" JWH-018, JWH-210, JWH-250 ja JWH-122:lle. Näissä synteeseissä on vain 2 tai 3 vaihetta

 

[TheDiscoking]

Entä esimerkiksi thj-2201?

 

[XenocodeRCE]

olisi samanlainen kuin muut JWH-xxx katso tästä näet indoli https://comptox.epa.gov/dashboard/s...FN2O&input_type=exact_formula&no_filters=true

näyttää hyvin hyvin samankaltaiselta kuin FUBIMINA

 

[myrten0l]

tämä vaikuttaa paljon monimutkaisemmalta kuin alkuperäinen kirjoitus - mitä etuja tämä menetelmä tarjoaa?

Lisäksi mechoulam jossain mainitsi, että voit myös aloittaa CBD:stä - mutta en muista, mistä hän kirjoitti...


joka tapauksessa, koska tämä on hyvin monimutkainen synteesi, en uskalla sotkea sitä.... onko täällä ketään, joka voisi tehdä synteesin? mitä se maksaisi?
Olisin myös kiitollinen puolivalmiista tuotteesta, jotta minun tarvitsisi tehdä vain viimeinen vaihe? Olen valmis maksamaan hyvän hinnan.