"Ohutu" fentanüül

Brain

Expert Pharmacologist
Joined
Jul 6, 2021
Messages
256
Reaction score
279
Points
63
O1zTxQXoMb


Tänapäeva valuvaigistitega saab ravida praktiliselt igasugust valu, alates tavalisest hambavalust kuni vähiga kaasnevate piinavate tundmusteni. Tänapäeval ei ole küsimus mitte niivõrd selles, kuidas vabaneda valust, vaid selles, kui palju patsient ja ravimi väljakirjutaja on valmis selle eest maksma. Mida võimsam ravim, seda ohtlikumad on kõrvalmõjud.

Ma räägin teile, kuidas farmakoloogid plaanivad ohtlike valuvaigistite "taltsutamisega" opioidikriisi lõpetada ja kas on võimalik vabaneda valust üldse ilma ravimeid kasutamata.

Miks on meil vaja uusi valuvaigisteid?
Enamiku inimeste otsene kokkupuude valuvaigistitega piirdub käsimüügiravimitega, näiteks peavalupillidega. Mitte igaüks ei valiks selliseid ravimeid hoolikalt: mõnikord laename valuvaigisteid tuttavatelt või küsime apteegist "midagi pähe", ja abinõud ikka toimivad. Miks siis investeerida tohutuid summasid üha uute valuvaigistite väljatöötamisse?

Üks põhjus, miks kogu maailm räägib uute valuvaigistite vajadusest, on Ameerika opioidikriis. See hakkas hoogustuma 1990. aastatel ja on nüüdseks saavutanud "hädaolukorra, millega riik pole kunagi varem silmitsi seisnud" (nagu Donald Trump 2017. aastal olukorda kirjeldas
).
8aZSWfQgLX

Igal aastal surevad kümned tuhanded ameeriklased üledooside tõttu: riikliku tervisestatistika keskuse hinnangul põhjustasid uimastid 2016. aastal peaaegu 64 000 USA kodaniku surma, 2017. aastal oli nende ohvriks vähemalt 70 000 elanikku ja 2021. aastal tõusis see arv järsult 106 000 USA kodanikuni. Praegusel hetkel on 2023. aasta viimase paari kuu statistika kohaselt üledoosisurmade arv juba umbes 60 000 (veel 6 kuud) ja see arv on kiirelt tõusuteel).

Pittsburghi ülikooli teadlased leidsid hiljuti, et üledoosisurmade arv Ameerika Ühendriikides
kasvab eksponentsiaalselt: surmajuhtumite arv kahekordistub umbes iga üheksa aasta tagant. Nagu teadlased eeldasid, olid kõige ohtlikumad ained erinevad opioidid.

Sünteetilised opioidid, välja arvatud metadoon, olid tapvate uimastite nimekirja tipus.Heroiin oli surmajuhtumite arvu poolest teisel kohal.Kolmandal kohal olid retseptiravimite opioidid ehk meditsiinis kasutatavad valuvaigistid.

Nendel ravimitel on palju kõrvaltoimeid, millest kõige ohtlikumad on hingamisprobleemid, mis on kõige sagedamini surma põhjuseks.

Paljud eksperdid usuvad, et Ameerika Ühendriikides määratakse selliseid ravimeid sageli juhtudel, kui oleks võimalik ilma retseptiravimita hakkama saada. Arstidele, kes selliseid otsuseid teevad, ei saa siiski ette heita ebaprofessionaalsust - mõnikord ei ole neil lihtsalt muud valikut.

Paljud levinud kindlustuspaketid lubavad teatud tüüpi valu ravida ainult tablettidega, kuigi muud meetodid oleksid konkreetse patsiendi jaoks tõhusamad, näiteks füsioteraapia.
Kuipatsient ei saa endale protseduuride eest tasuda või ootab kaua kindlustuse heakskiitu, peab arst valima väiksema kurja: valuvaigistite väljakirjutamise.
MJ6WOvwHFQ

Teine põhjus on "tõsiste" ravimite reklaam televisioonis: USA on endiselt üks väheseid riike maailmas, kus see on lubatud. Nii või teisiti, opioidikriis on reaalsus ja probleemile on vaja uusi lahendusi "eile".

Teistes maailma riikides on valuvaigistitega vastupidised probleemid. Nii õigete ravimite hankimine kui ka väljakirjutamine on väga keeruline: menetlus nõuab palju paberimajandust ja arstid kardavad sageli kriminaalvastutust isegi väikeste vigade eest opioidanalgeetikumide käitlemisel - näiteks ravimi ampulli kogemata kaotamise eest.

Keha versus valu: opioidiretseptorid
Kuidas opioidanalgeetikumid toimivad? Alustuseks tuletame meelde, et meie kehal on oma väljakujunenud mehhanismid valuga toimetulekuks - neid nimetatakse antinotsitseptivaks süsteemiks.

Võimaliku valulöögi eest kaitsmiseks eritab keha erinevaid ühendeid, sealhulgas endogeenseid opioidpeptiide: kuulsaid endorfiine ja vähem tuntud enkefaliine. Need ained seonduvad opioidiretseptoritega ja käivitavad pre- ja postsünaptilise inhibeerimise protsessid, "rahustades" valusignaale edastavaid närvikiude.

Samade retseptoritega manipuleerivad ka taimsed või sünteetilised opioidid. Oopiumimooni derivaatide valuvaigistavad omadused olid teada juba ammu enne endorfiinide ja enkefaalide avastamist: tegelikult ongi valuregulatsioonis osalevad retseptorid saanud oma nime just seepärast
.
PeACsaIQWH

Tänapäeval eristatakse vähemalt nelja tüüpi opioidiretseptoreid: μ- (mu), δ- (delta), κ- (kappa) ja notsitseptiiniretseptorid. Esimesed kolm tüüpi kuuluvad valusupressiooni. Erinevad opioidid võivad seonduda kõigi tüüpidega, kuid kõige sagedamini on farmakoloogide tähelepanu keskmes μ-opioidiretseptorid: just neid retseptoreid "tabab" näiteks morfiin.

Paraku ei leevenda selle süsteemi retseptorid mitte ainult keha ebameeldivatest tundmustest - nad osalevad protsessides, mis põhjustavad eufooriat ja füüsilist sõltuvust ainest.

Opioidipõhised ravimid on väga tõhusad ja suudavad taltsutada kõige hullemat valu, kuid neil on kõrge hind, arvestades sõltuvuse, lämbumise ja muude kõrvaltoimete ohtu.

XuJCSGByz4


Kuidas ravimit "taltsutada": Opioidid ilma sõltuvuseta
Enamik teadlasi nõustub, et opioidid võivad olla äärmiselt ohtlikud, kuid ilma nendeta ei saa kuidagi hakkama, vähemalt mitte lähiaastatel. Mõne patsiendi puhul on valu nii talumatu, et muud abinõud lihtsalt ei toimi.

Seepärast püüavad uute valuvaigistite kallal töötavad teadlased kõige sagedamini opioide erinevatel viisidel "taltsutada". Nende eesmärk on eemaldada ainetest komponendid, mis võivad põhjustada sõltuvust ja muid kõrvaltoimeid, jättes alles ainult valuvaigistavad komponendid.

Sellised ravimid, nagu kaasaegsed narkootilised valuvaigistid, on suunatud meie rakkude opioidiretseptoritele, kõige sagedamini μ-rühma kuuluvatele retseptoritele. See hõlmab kolme alatüüpi retseptoreid: üks neist pakub valuvaigistust, teine pärsib hingamist, mõjutab seedetrakti seinte kokkutõmbumist ja põhjustab eufooriat ning pikemas perspektiivis sõltuvust; kolmanda funktsioon on veel ebaselge.
BYuqCek7Sr


μ-opioidiretseptorid, nagu ka teised, teevad oma tööd G-valkudega suheldes. Need valgud osalevad signaalide edastamises, mis mõjutavad erinevate protsesside kiirust ja aktiivsust rakus, tegutsedes vahendajana rakumembraani retseptorite ja lõpliku rakureaktsiooni põhjustavate valkude vahel.
.

2016. aastal avaldati ajakirjas Nature kirjeldus uuest madala molekulmassiga opioidist, mis ei tekita peaaegu mingeid tõsiseid kõrvaltoimeid. Ravimi loojad kasutasid ära ühe G-valgu toimimise eripära: selle aktiivsust reguleerivad väikesesse arreteiinide perekonda kuuluvad valgud, eelkõige β-arrestiinid.

Varasemad uuringud on näidanud, et just need määravad, kas μ-retseptorite kõrvaltoimed avalduvad, sealhulgas hingamisdepressioon, mis on kõige sagedasem üleannustamise surma põhjus.

II8ylpwnRX


Seega otsisid teadlased ainet, mis võiks aktiveerida G-valgu signaalirada ilma valvsate β-arrestiinide "äratamiseta". Lihtsam oleks olnud leida kristalltuhkatriinu: uue valuvaigisti rolli leidmiseks testiti üle kolme miljoni molekuli - vaja oli seda, mis suudaks kõige tõhusamalt suhelda retseptori kolmemõõtmelise struktuuriga . Võitis molekul PZM21; see aktiveeris maksimaalselt G-valgu teed ja minimaalselt β-arrestiinidega seotud teed.

Aine täiustati ja seda katsetati hiirtel. PZM21 kestis kauem kui samaväärne morfiini annus: see ei pannud närilisi lämbuma ega tekitanud soovi tulla tagasi teise annuse
järele.

Kas arstid saavad kunagi kasutada PZM21-l põhinevaid valuvaigisteid, on veel teadmata: ühend peab kõigepealt läbima rea kliinilisi uuringuid, mis näitavad, kas see on inimestele ohutu.

YduLRESkON

Valuvaigistid, mis pärsivad sõltuvust
Teist tüüpi valuvaigistit, mis võiks potentsiaalselt asendada tänapäevaseid opioide, on hiljuti edukalt katsetatud reesusmakakidel. Ühend AT-121 toimib samaaegselt kahe opioidiretseptoriga, μ ja notsitseptiiniretseptoriga (NOP).

Potentsiaalsel ravimil on kahekordne toime: see mitte ainult ei leevenda valu, vaid nõrgestab ka sõltuvusprotsesse.

NOP kontrollib paljusid protsesse: koos teiste retseptoritega reguleerib ta valu ja ärevust, osaleb südame-veresoonkonna ja neerufunktsioonis ning tagab motoorse aktiivsuse.

Lisaks on see seotud premeerimissüsteemiga: need närvisüsteemi struktuurid aitavad tugevdada käitumist, mida keha "peab" enda jaoks kasulikuks. Mõned aastad tagasi
avastasid teadlased, et selle omaduse tõttu võib NOP retseptor mängida rolli mehhanismides, mis põhjustavad keemilist sõltuvust uimastitest.

HB0bsUTL47


Ühend AT-121 leiti NOP-iga siduda suutvate ainete raamatukogust ja seejärel täiustati seda nii, et see suhtleks tõhusalt nii selle kui ka μ-retseptoriga.

Katsed ahvidega näitasid, et AT-121 ei leevendanud valu halvemini kui morfiin ja uue aine kasutamine nõudis tulemuse saavutamiseks kümneid kordi vähem kui morfiini puhul.Lisaks ei häirinud uus ravim loomade hingamist.

Makakidel ei tekkinud sõltuvust: kui ahvidel lubati nupule vajutades võtta ravimit suvalises koguses, ei kuritarvitanud nad valuvaigistit. Veelgi enam, kui AT-121 anti juba poolsünteetilisest opioidist oksükodoonist sõltuvuses olevatele makakidele, vähendas uus ravim sõltuvuse astet.

Uus ühend võib osutuda paljulubavaks uueks ravimiks, kui tal õnnestub läbida rida kliinilisi uuringuid. Teadlased peavad kontrollima, kas AT-121 ei kahjusta organismi struktuure, mis ei ole seotud valu tajumisega.

Samal ajal otsivad ravimi loojad teisi aineid, mis suudavad μ- ja NOP-retseptoritega seonduda: ehk leidub nende hulgas veelgi tõhusam valuvaigistav aine.

8Vc4fnwWka


Õige pea: lokaalanesteesia
Teine võimalus opioidide ohutumaks muutmiseks on panna need toimima lokaalselt, mõjutades minimaalselt terveid kehakudesid. Ühe sellise meetodi töötasid 2017. aastal välja Saksa teadlased. Nende ravim on mõeldud tugevaks lokaalseks valuvaigistamiseks operatsioonidel või vigastustel.

Põletunud koed loovad teatavasti happelisemat keskkonda kui terved koed. See happe-aluse tasakaalu nihkumine ehk atsidoos suurendab opioidiretseptorite aktiveerumist, mis paneb G-valgud tõhusamalt rakku signaale edastama.

Atsidoos soodustab ka opioidide protoneerimist - see tähendab "doonorprootonite" kinnitumist ainele: see protsess võimaldab ravimitel paremini retseptoritega seonduda.

Saksa teadlased otsustasid luua opioidi, mis toimiks ainult retseptoritega, mis asuvad happelistes põletikualadel.
KYSuIlah2d

Selline lähenemine aitab vältida paljusid kõrvaltoimeid. Näiteks takistab see, et ravim mõjutaks seedetrakti rakuretseptoreid ja kaitseb patsiente kõhukinnisuse eest, mis on opioidanalgeetikumide võtmise tavaline tagajärg.

Uus ravim saadi fentanüüli, populaarse sünteetilise opioidvaluvaigisti modifitseerimise teel. Mõned selle vesinikuaatomid asendati fluori aatomitega, mis "meelitab" prootoneid.

NFEPP-nimelist ühendit katsetati erinevate vigastustega ning ägeda ja kroonilise põletikuga laborirottidel. Ravim toimis sama tõhusalt kui tavaline fentanüül, kuid sellel oli palju vähem kõrvaltoimeid.

Rottidel, kellele anti NFEPPi piiramatu juurdepääs, ei tekkinud sõltuvust valuvaigistitest ega kannatanud lämbumise või kõhukinnisuse all. Täiendavad katsed näitasid, et uus ravim on tõesti aktiivne ainult kahjustatud kudedes ja ei mõjuta terveid kudesid.

Kõiki kirjeldatud ravimeid katsetatakse praegu loomadel ja läheb veel aega, enne kui neid inimestel katsetatakse. Uusi valuvaigisteid tuleb katsetada erinevate parameetrite alusel, et need ravimid tõepoolest kasu tooksid, mitte ei tekitaks uusi probleeme
.
MndgQ6s2aS

Aju trikitamine: alternatiivsed meetodid
Teine lähenemisviis, mida teadlased soovitavad opioidikriisiga tegelemiseks, on mõnel juhul üldse loobuda ravimitest.

Patsiendid ei pea taluma ebameeldivaid tundeid: selliste meetodite autorid püüavad vähendada subjektiivset valutunnet, pannes inimese sellest kõrvale. Nii kummaline kui see ka ei tundu, need meetodid toimivad. Nad ei saa küll leevendada talumatut "vähivalu", kuid võivad näiteks kirurgiliste patsientide elu kergendada.


Ootamatu, kuid meeldiv viis operatsioonist taastumiseks on muusika.


Enam kui 80 uuringu metaanalüüs näitas, et muusikateraapia enne sekkumist vähendab subjektiivset hinnangut valu intensiivsusele, mis tekib pärast protseduuri. Nii live-kontserdid haigla palatites kui ka lemmiklaulude salvestused toimivad sel viisil.

Patsiendid hindasid oma valu visuaalsel analoogskaalal: neil paluti paigutada oma tunded kümne sentimeetri joonele "üldse mitte mingit valu" ja "maksimaalselt talumatu valu" vahele. Need, kes kuulasid muusikat enne operatsiooni, selle ajal või pärast seda, paigutasid oma hinde keskmiselt ühe sentimeetri võrra lähemale punktile "ei tunne valu
".

CUs9RPco6Y


Teadlased usuvad, et tegemist on muusika võimega inimest rahustada ja vähendada ärevust.

Teine "meelelahutuslik" meetod valuvaigistamiseks ilma ravimiteta on virtuaalreaalsuse kasutamine. Uuringud näitavad, et VR-maailma sukeldumine toimib sama hästi kui traditsioonilised ravimid isegi ägeda valu puhul. Juba 1990ndate lõpus hakati virtuaalreaalsust kasutama põletushaavade raviks.


Spetsiaalselt väljatöötatud mängud ja VR-reisid aitavad patsientidel taluda äärmuslikku ebamugavustunnet, samal ajal kui spetsialist ravib haava või teeb füsioteraapiat
.

YtXW7aGmqx


Üks kuulsamaid põletusraviüksuse patsientidele loodud VR-mänge on oma nime vääriline: Snow World. Mängija rändab läbi maalitud lumega kaetud maastike ja viskab pea kergete liigutustega virtuaalseid lumepalle pingviinide, lumemehi ja mammutite pihta.

Seda tehnikat on kasutatud juba üle 20 aasta ja patsiendid on täheldanud, et protseduuri ajal koos mänguga tundub valu vähem tugev.

Teine VR-mäng aitab kroonilise valu all kannatavaid inimesi.
Rakenduse "Cool!"süžee sarnaneb Snow Worldile: kõndides läbi virtuaalse pargi, kus on palju häirivaid detaile, tuleb visata sihtmärgiks helendavaid seebimulle.

2016. aasta uuring näitas, et mäng suutis vähendada kroonilise valu sümptomeid kõigil kolmekümnel eksperimendis osalejal.

UoNwlsTMez


Loomulikult ei ole ükski uus valu leevendamise meetod imerohi: ravim ei pruugi kliinilisi uuringuid läbida ja ravimivaba meetod võib mõne patsiendi jaoks olla täiesti kasutu.

Kõlab lootusetult? Ei sugugi.

Just see eksperimentaalsete valuvaigistite ettearvamatus sunnib teadlasi otsima üha uusi ravimeid - mis tähendab, et üha rohkem valust kannatavaid inimesi saavad lootust sobiva ravimi leidmiseks.
 
Top