Kopeeritud teosest The Vespiary
L-(-)-delta-1(6)-THC
I meetod
See meetod annab THC puhul umbes 50% saagise ja 1',1'-dimetüülpentüülanaloogi puhul umbes 90%. Olivetool 4,74 g (või analoogi ekvimolaarne kogus), 4,03 g (+) cis- või trans-p-metadieen(2,8)-ol-1 (võib kasutada ka raseemilist ühendit, kuid saagis on poole väiksem), 0,8 g p-tolueen-sulfoonhapet 250 ml benseenis; kaks tundi tagasivoolu (või kasutada 0,004 mooli trifluoräädikhapet ja viis tundi tagasivoolu). Jahutatakse, lisatakse eeter, pestakse NaHCO3-ga ja kuivatatakse, aurutatakse vaakumis, et saada umbes 9 g segu (võib kromatografeerida 350 g silikageelil benseeni, mis elueerib THC; benseen:eeter 98:2 elueerib inaktiivse toote; seejärel benseen:eeter 1:1 elueerib reageerimata olivetooli; aurutatakse vaakumis, et saada tagasi olivetool).
Meetod 2
Olivetool või analoog ja p-menthadienool või p-metatrieen (1,5,8) lahustatakse 8 ml vedelas SO2-s pommis ja sulatatakse 70 tundi toatemperatuuril. Jätkatakse eespool kirjeldatud viisil, et saada umbes 20% saagis. L (-)-delta-1(6)- THC. (-)-alfa-pineen teisendatakse (-)-verbenooliks. Lisatakse 1M(-)-verbenooli (ratseemiline verbenool annab poole saagise), 1M olivetooli või analoogi koos metüleenkloriidiga lahustina. Lisatakse BF3-eeter ja lastakse pool tundi toatemperatuuril seista, et saada ligikaudu 35% saagis pärast vaakumis aurustamist või puhastatakse nagu eespool kirjeldatud, et saada tagasi reageerimata olivetool. Tõenäoliselt toimivad ka eespool meetodis 1 kasutatud lahusti ja katalüsaator. Kasutada võib kas cis- või trans-verbenooli. JCSi paberil lisatakse 1 g BF3-eeteraati 1 g olivetooli ja 1,1 g verbenooli lahusele 200 ml metüleenkloriidis ja lastakse kaks tundi toatemperatuuril seista. JACS 94,6164(1972) soovitab kaks tundi temperatuuril -10øC, seejärel pool tundi toatemperatuuril ja kasutada pigem cis- kui trans-verbenooli (viimane laguneb järk-järgult toatemperatuuril). Reaktsioon viiakse läbi ka lämmastiku all, kasutades kaks korda rohkem verbenooli kui olivetooli, 0,85 ml BF3-eetrit ja 85 ml metüleenkloriidi/g verbenooli (mõlemad värskelt kaltsiumhüdriidi üle destilleeritud), et saada ca. 0,85 ml verbenooli. 50% saagis. Vt ka JACS 94,6159(1972) tsitraali ja Arzneim kasutamise kohta. Forsch. 22,1995(1972) p-TSA kasutamise kohta. THC sünteesimisel verbenooliga on cis-isomeer eelistatav trans-isomeerile, kuna viimane laguneb toatemperatuuril. Pineen või kaveen annavad aktiivse THC.
Meetod 3
L(-)-delta-1 ja delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-kareenoksiid (2-epoksükareen), 1M olivetool või analoog, 0,05 M p-tolueen-sulfoonhape 10L benseenis; kaks tundi tagasilöögis ja aurustamine vaakumis (või võib reageerimata olivetooli eraldada nagu eespool), et saada umbes 30% THC saagist. Olivetooli võib eraldada ka allpool kirjeldatud viisil. 2-epoksükareeni (delta-4-kareenoksiid) sünteesi kohta delta-4-kareenist (valmistamine on esitatud hiljem) vt p-metadieneooli valmistamine (meetod 2). 3-kareenoksiid annab 20% saagise delta-1(6)THC.
Rakeemilise THC valmistamise meetodid
Delta-3 THC
1M pulegoon, 1M olivetool või analoog, 0,3 M POCl3, neli tundi tagasilöögis 1 l benseenis ja aurustatakse vaakumis või valatakse üleküllastunud küllastunud NaHCO3-ga ja ekstraheeritakse lahjendatud NaOH-ga, et saada tagasi reageerimata olivetool. THC saamiseks kuivatatakse ja aurustatakse benseenikiht vaakumis.
Delta-1(6) THC kanabidiolist
1 g kannabidiooli, 60 mg p-tolueen-sulfoonhapet (või 0,003 M trifluoräädikhapet) refluksitakse 50 ml benseenis 1 1/2 tundi. Aurustage vaakumis, et saada umbes 0,7 g THC-d. Teise võimalusena lisatakse 1,8 g kannabidiooli 100 ml 0,005 N HCl-le ja refluksitakse neli tundi. Jätkata nagu eespool, et saada umbes 0,5 g THC-d.
Delta-3 THC lämmastikuanaloogid
5,4 g olivetooli või 0,03M analoogi, 5,8 g 4-karbetoksü-N-bensüül-3- piperidoonhüdrokloriidi või 0,03M analoogi annab vana ja kohmakas süntees ja Heterotsüklilised ühendid, Klingenberg (toim.), 3. osa, peatükid. IX-XII (1962) annab teavet seotud ühendite kohta) 10 ml kontsentreeritud väävelhappes. Kontsentreeritud väävelhapet tuleb lisada tilkhaaval, jahutades. Lisatakse 3 ml POCl3 ja segatakse toatemperatuuril 24 tundi. Neutraliseeritakse NaHCO3-ga, et sadestada 2,3 g (I). Filtreeritakse; sade pestakse NaHCO3-ga ja ümberkristalliseeritakse atsetonitriilist. Lahustatakse 4,3 g (I) 30 ml anisoolis ja lisatakse 0,1 M metüül-MgI 50 ml anisoolis. Segatakse 12 tundi ja aurustatakse vaakumis või hapestatakse väävelhappega, neutraliseeritakse NaHCO3-ga ja filtreeritakse; pestakse, et saada 2,4 g THC N-bensüülanaloogi. Reageerimata olivetool võetakse tavapäraselt tagasi.
JOC viites esitatud 5-aza analoogid näivad olevat aktiivsed, kuid nad kasutavad THC sünteesi teatud marsruutide pürooni vaheühendit lähteainena.
Delta-1(6) THC
See sünteesi marsruut võimaldab lähtuda alküülresortsinooldimetüüleetrist ilma verbenooli või tsükloheksanooni tüüpi ühendit kasutamata.
Olivetoolaldehüüdi süntees
Fenüülliitiumi (1,6 g bromobenseeni ja 0,16 g Li) segatud lahusele 50 ml eetris lisatakse 0,01 M olivetooli dimetüüleeter (või analoog -- valmistamise kohta vt mujal siin) 5 ml eetris ja refluksitakse 4 tundi. Lisatakse 5 ml N-metüülformaniiliidi, refluksitakse 1 tund ja pestakse 2x50 ml lahjendatud väävelhappega, 50 ml veega, 25 ml küllastunud NaCl-ga ja kuivatatakse, aurustatakse vaakumis eeter (võib lahustada benseenis ja filtreerida läbi 100 g alumiiniumoksiidi), et saada 60% saagist dimetüülolivetoolaldehüüdi (I) (ümberkristalliseeritakse eeter-pentaanist). Reageerimata lähtematerjali saab tagasi, kui vaakumdestillaati refluksitakse 3 tundi 10%-lise HCl-lisandiga, eemaldatakse orgaaniline kiht ja ekstraheeritakse vesikiht eetriga: pestakse ja kuivatatakse, kombineeritud eetrikihid aurustatakse vaakumis. 200 ml kolmekaelasesse ümarpõhjalisse kolbi, millel on segisti, tagasivoolukondensaator, tilgutuslehtri ja lämmastiku sisselasketoru, juhitakse kiire lämmastikuvool ja keskkaelast väljuvas voolus lõigatakse 1,5 g liitiumi umbes 70 tükiks ja tilgutatakse kolbi, mis sisaldab umbes 25 ml kuiva eetrit. Paigaldatakse liitmikud, aeglustatakse lämmastikuvoolu ja lisatakse 1/2 lahusest 9,2 g n-butüülkloriidi 25 ml kuivas eetris. Alustage segamist ja lisage ülejäänud n-butüülkloriidi sellises koguses, mis annab kerge tagasivoolu. Jätkatakse segamist ja tagasivoolu 2 tundi ning lisatakse 15 ml olivetooldimetüüleetrit 25 ml kuivas eetris. Refluksitakse 2 tundi ja lisatakse tilkhaaval 15 ml N-metüülformaniiliidi lahust 25 ml kuivas eetris, segades seda piisava kiirusega, et saavutada refluksimine. Jätkatakse segamist 1 tund, töödeldakse 3%-lise väävelhappega ja valatakse seejärel selle happe ülejääk. Eemaldatakse ülemine kiht ja ekstraheeritakse vesikiht kaks korda eetriga. Ühendatud eetrikihid pestakse lahjendatud vesilahuse NaHCO3 ja veega ning kuivatatakse, eeter aurustatakse vaakumis (võib destilleerida 148-52/0.3), et saada 78% (I). JACS 65,361(1943). 6,5 g (I) (või analoog), 20 ml püridiini, 1 ml piperidiini ja 9 g maloonhappe segu soojendatakse auruvannil 1 tund. Lisatakse veel 1 g maloonhapet ja kuumutatakse veel 1/2 tundi. Refluksitakse 1/2 tundi ja valatakse üleliigse jääga 10% HCl sisse, aeg-ajalt segades 2 tunni jooksul. Filtreeritakse ja kuivatatakse, et saada 6 g 2,6-dimetoksü-4-n-amütsiinhapet (II) (ümberkristalliseeritakse etanoolist). 10 g (II), 40 ml 80% isopreeni ja 40 ml kuiva ksüleeni või tolueeni kuumutatakse autoklaavis 185 °C juures 15 tundi. Jahutatakse, lahjendatakse 160 ml petrooleetriga ja loksutatakse 100 ml küllastunud vesinikkloriidiga Na2CO3. Lastakse seista ja eraldatakse keskmine kiht. Keskmist kihti pestakse petrooleetri ja lahjendatud vesinikfluoriidi Na2CO3 seguga ning eraldatakse uuesti keskmine kiht ja töödeldakse 75 ml 10%-lise HCl ja 75 ml eetriga. Loksutatakse, eraldatakse vesikiht ja pestakse eeter 3 korda veega. Eeter kuivatatakse ja aurustatakse vaakumis ning jääk lahustatakse petrooleetris. Umbes 10 minuti pärast tekib muutumatu tahke aine (II). Filtreeritakse ja lastakse üleöö külmkapis seista ning kuivatatakse ja aurustatakse vaakumis, et sadestada umbes 7 g 1-metüül-5 (2,6-dimetoksü-4-n-amüülfenüül)-1-tsüklohekseen-4-COOH (III) (ümberkristalliseeritakse petrooleetrist). 1 g (III) 5 ml kuivas eetris lisatakse 10 ml 3M MeMgI (0,21 g Mg-st ja 1,2 g metüüljodiidist) eetris, kuumutatakse lahusti aurustamiseks 130øC-ni ja õli hoitakse vannitemperatuuril 165ø C 1/2 tundi. Jahutatakse kuiva jää-atsetoonivannis ja lisatakse ettevaatlikult ammooniumkloriidi-jäävee segu, et lagundada üleliigne Grignardi reaktiivi. Hapestatakse lahjendatud HCl-ga ja ekstraheeritakse eetriga. Pestakse NaCl-ga, lahjendatud K2CO3-ga, NaCl-ga ja kuivatatakse, aurustatakse vaakumis, et saada dimetüülderivaat (IV). Refluksitakse (IV) 25 ml benseenis koos 100 mg p-tolueen-sulfoonhappega 1 tunni jooksul Dean-Starki lõksuga ja kuivatatakse, aurustatakse vaakumis (või pestakse esmalt NaHCO3, NaCl-ga), et saada THC või analoog. Bensopüroonide hüdrolüüsimisel (sünteesi kohta vt mujal siin) saadakse (III tüüpi ühendid, mis toimivad käesolevas sünteesis. Hüdrolüüs toimub järgmiselt (JCS 926(1927)): Lisatakse 10 g bensopürooni 20 g 30% NaOH-le, jahutatakse ja loksutatakse 1 tund 19 ml metüülsulfaadiga. Ekstraheeritakse õli eetriga ja kuivatatakse, aurustatakse vaakumis, et saada ester. Hapestatakse vesilahus ja filtreeritakse, pestakse, lahustatakse ppt. naatriumkarbonaadis ja hapestatakse, filtreeritakse, et saada vaba hape. Selles sünteesis toimivad nii hape kui ka ester.
Delta-3 THC analoogid
11,6 g 5-(1,2-dimetüül))-heptüülresortsinool või ekvimolaarne kogus olivetooli või muud analoogi, 9,2 g 2-karbetoksü-5-metüültsükloheksanooni (4-karbetoksü-1-metüül-3-tsükloheksanoon), 5 g POCl3, 70 ml kuiva benseeni (kaitsta niiskuse eest CaCl2-tuubiga). Keedetakse 5 minutit (HCl evolutsioon) ja lastakse seista toatemperatuuril 20 tundi. Valatakse 10% NaHCO3, eraldatakse benseenikiht ja pestakse 3x50 ml 10% NaHCO3-ga. Benseen kuivatatakse ja aurustatakse vaakumis ning ümberkristalliseeritakse 50 ml etüülatsetaadist, et saada 6,6 g pürooni (I). 4,5 g (I), 150 ml benseeni; lisatakse tilkhaaval 7,8 g Mg-st, 18 ml metüüljodiidist ja 90 ml eetrist valmistatud lahusele. Refluksitakse 20 tundi ja lisatakse 45 ml küllastunud NH4Cl. Eraldatakse orgaaniline kiht ja ekstraheeritakse vesifaas benseeniga. Orgaaniline kiht ja benseen ühendatakse ja kuivatatakse, aurustatakse vaakumis, et saada THC analoog.
Delta-3 THC analoogid resortsiinist
22 g resortsinool,36 g 4-karbetoksü-1-metüül-3-tsükloheksanoon, 20 g polüfosforhape; kuumutada 105 °C-ni ja kui eksotermiline reaktsioon vaibub, kuumutada 140 °C-ni pool tundi. Valatakse jääveele; filtreeritakse; pestakse veega ja ümberkristalliseeritakse etanooliga, et saada 34 g pürooni (I). 6,4 g (I), 8 ml kaproüül-Cl või analoogi (valmistamise kohta vt eespool viidet, lk 84); kuumutada õlivannil (võib kasutada mineraalõli) 120øC juures, kuni eksotermiline reaktsioon vaibub (HCl teke). Jahutatakse ja valatakse etanooli. Filtreeritakse, et saada 8 g sadet (II). 3,2 g (II), 4,4 g kuiva AlCl3; kuumutada õlivannil 170 °C juures üks tund. Jahutatakse ja lisatakse HCl; filtreeritakse ja lahustatakse sade 7 ml 2N NaOHs. Filtreeritakse ja hapestatakse HCl-ga, et sadestada 1,4 g (III) (ümberkristalliseeritakse - etanool). Katsetatakse selle aktiivsust. Kasutage OH-rühma esterdamiseks bensoüül-Cl või bensoehappeanhüdriidi (see ei pruugi olla vajalik), ketorühma metüleerimiseks metüül MgBr või metüül MgI ning THC-analoogi saamiseks väävelhapet dehüdratiseerimiseks ja hüdrogeenimiseks, nagu siin mujal kirjeldatud. Kuna saadud THC-analoogil on külgahel 6'-asendis, ei pruugi see olla aktiivne. Selles artiklis on esitatud ka THC analoogide süntees, mille külgahel on 4' asendis, kuid jällegi on nende aktiivsus inimesele teadmata. Verbenool jt. peaksid selles sünteesis toimima, seega ei ole vaja metüliseerimise etappi.
Delta-1(6) THC
1 M olivetool või analoog, 1 M tsitraal 10% BF3 eetris benseenis umbes kaheksa tundi temperatuuril 5-10 °C. Reageerimata olivetool ekstraheeritakse lahjendatud NaOH-ga ja eeter aurustatakse vaakumis, et saada umbes 20% trans THC saagist ja 20% cis THC-st, mida saab muundada aktiivseks trans-isomeeriks, reageerides BBr3-ga metüleenkloriidis -20øC juures 1 1/2 tundi. Alternatiivselt võib reaktsiooni viia läbi 1 % BF3 eetris metüleenkloriidis, et saada 20 % Delta-1 THC-d.
Delta-3 THC analoogid
7,6 g 5-n-heptüülresortsinool või ekvimolaarne analoog, 6,6 g (0,037M) 4-karbetoksü-1-metüül-3-tsükloheksanooni või analoog, 5,8 g POCl3 60 ml benseenis. Refluksitakse 5 tundi, jahutatakse ja valatakse NaHCO3-ga, et saada umbes 6 g THC-analoogi ja veel 1 g emalahuse kontsentreerimise teel, või toimitakse mujal kirjeldatud viisil, et saada tagasi reageerimata resortsinool. 3-karbetoksü-1-metüül-2 või 4-tsükloheksanoon, 2-karbetoksü-tsükloheksanoon jne annavad tõenäoliselt ka aktiivseid THC-analooge.
Delta-3 THC analoogid
1,75 g 2-Br-4-metüülbensoehapet, 1,5 g olivetooli või analoogi, 10 ml 1N Na OH ja kuumutada keemiseni; lisada 0,5 ml CuSO4. Filtreeritakse; pestakse etanooliga ja kristalliseeritakse etanoolist ümber, et saada (I). 10 g (I) 150 ml benseenis; lisatakse metüül-MgI-le, mis on valmistatud 47,5 g metüüljodiidist, 8 g Mg-st ja 120 ml eetrist. Refluksitakse viisteist tundi, jahutatakse ja valatakse jääle. Lisatakse küllastunud NH4Cl ja eraldatakse eeter. THC saamiseks pestakse kaks korda veega, kuivatatakse ja aurustatakse eeter vaakumis.
THC sünteesi lähteained
(-)Verbenool
Raseemiline alfa-pineen annab ratseemilise verbenooli, millest saadakse pool (-)verbenooli saagist.
27 g (-)alfa-pineeni 500 ml kuivas benseenis; kuumutatakse ja hoitakse temperatuuril 60-65 °C kogu aeg. Lisatakse 20 minuti jooksul segades 84 g kuiva (P2O5-ga kuivatatud) plii tetraatsetaati. Segatakse pool tundi; jahutatakse ja filtreeritakse ning lisatakse filtraat vette. Filtreeritakse ja aurustatakse vaakumis benseenikiht (võib destilleerida 96-7/9), et saada 21,2 g cis-2-atsetoksü-pin-3-een(I). 5 g (I) 25 ml jäääädikhappes; hoitakse pool tundi temperatuuril 20 °C, lisatakse vesi ja ekstraheeritakse eetriga. Ekstrakti pestakse vesise Na2CO3-ga ja aurustatakse eeter vaakumis (võib destilleerida 97-8/9), et saada 4,3 g trans-verbenüülatsetaati (II). Hüdrolüüsitakse (II) NaOH-ga, et saada (-) cis- ja trans-verbenooli.
Ühendid I-III võivad anda aktiivseid THC analooge, kui neid kasutatakse sünteesiks olivetooli asemel.
45 g 1-(3,5-dimetoksüfenüül)-1-heksanooni (I) või analoogi (valmistamiseks vt järgmisi meetodeid) 400 ml eetris ja 0,3 M metüül-MgI 150 ml eetris annavad 49 g 2-(3,5-dimetoksüfenüül)-2-heptanooli (II). Kuumutatakse 49 g (II) koos 1 ml 20%-lise väävelhappega 1 1/2 tundi temperatuuril 105-125 °C/30 mm, et saada 34 g 2-hep*****iühendit (III). 33 g (III) 100 ml etanoolis, 6 g Raney- Ni,1500 PSI vesinik, 150øC, et saada 26 g 2-heptaanühendit (IV). 26 g (IV), 118 ml 57% vesinikjodiidi; lisatakse 156 ml äädikhappeanhüdriidi ja kuumutatakse 155o C juures kaks tundi, et saada 22 g resortsinooli.
Olivetool
Redutseeritakse 3,5-dimetoksübensoehape liitiumalumiiniumhüdriidiga 3,5-dimetoksübensüülalkoholiks (I). 10,5 g (I) 100 ml metüleenkloriidis 0o C juures lisatakse 15 g PBr3; soojendatakse toatemperatuurini ja segatakse üks tund. Lisatakse veidi jäävett ja seejärel veel metüleenkloriidi. Eraldatakse ja seejärel kuivatatakse, aurustatakse metüleenkloriid vaakumis. Lisatakse petrooleetrit, et sadestada umbes 11,5 g bensüülbromiidi (II). Lisatakse 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml eetrit 0ø C juures, lisatakse butüül (või muu alküül)-Li (16% heksaanis) ja segatakse neli tundi 0ø C juures. Lisatakse küllastunud NH4Cl ja ekstraheeritakse eetriga. Kuivatatakse ja aurustatakse vaakumis eeter (võib destilleerida 100/0,001), et saada umbes 4,5 g olivetooldimetüüleetrit (III) või analoogi. Destilleeritakse vesi 90 ml püridiini ja 100 ml kontsentreeritud HCl segust, kuni temperatuur on 21 0øC. Jahutatakse temperatuurini 140 °C ja lisatakse 4,4 g (III); kaks tundi tagasilöögi all N2. Jahutatakse ja valatakse vette. Ekstraheeritakse eetriga ja pestakse NaHCO3-ga. Valmistatakse pH 7 ja kuivatatakse, aurustatakse vaakumis, et saada 3,8 g olivetooli, mida võib kromatografeerida 200 g silikageelil (elueeritakse CHCl3-ga) või destilleerida (130/0,001), et puhastada.
Olivetool
100 g maloonhapet lahustatakse 360 g kuivas püridiinis ja kuumutatakse 48-52øC neljakümne tunni jooksul koos 100 g n-heksaldehüüdi (n-kapronaldehüüdi) või homoloogiga. Jahutatakse jäävannis ja lisatakse heal segamisel tilguti 150 ml jääkülma kontsentreeritud väävelhapet (hoida temperatuur alla 5øC). Pärast lisamist lisatakse vett, et lahustada sade, ja ekstraheeritakse kaks korda eetriga. Kuivatatakse, aurustatakse eeter vaakumis ja destilleeritakse (70/0,7 või 102/5), et saada umbes 98 g 2-ok*****hapet (I). 95 g (I) 300 ml eetris; jahutatakse temperatuurini -5øC ja lisatakse aeglaselt üleliigse diasometaani lahus eetris, mis on kuivatatud KOH-ga, ning lastakse umbes üks tund reageerida. Lastakse seista kaksteist tundi, aurustatakse vaakumis ja destilleeritakse (91/17), et saada umbes 94 g selget metüül-2-oktentenaati (II). 16,3 g Na-le 210 ml etanoolis lisatakse 93 g etüül-atsetoatsetaati (etüül-3-okso-butanaat), kuumutatakse keemiseni ja lisatakse 20 minuti jooksul tilkhaaval 92 g (II). Segatakse ja refluksitakse viis tundi ning jahutatakse sadenemiseni, filtreeritakse, pestakse etanooliga ja lahustatakse sade 800 ml vees. Jahutatakse temperatuurini 0 °C ja lisatakse aeglaselt 80 ml jääkülma kontsentreeritud HCl, et sadestuda. Filtreeritakse, pestakse veega ja ligroiiniga, et saada umbes 108 g 6- karbetoksü-4,5-dihüdro-olivetooli (III) (ümberkristalliseeritakse petrooleetrist). 104 g (III) kohta 260 ml jäääädikhappes lisatakse toatemperatuuril hästi segades ühe tunni jooksul tilkhaaval 69 ml broomi. Kuumutatakse neli kuni viis tundi 60o C juures, jahutatakse ja lisatakse 300 ml vett ning lastakse seista kaksteist tundi. Eraldub õli, mis segamisel ja hõõrumisel sadestub. Filtreeritakse, pestakse veega kuni värvuseni (ümberkristallitakse ligroiinist, ümberkristallitakse jäääädikhappest ja sadestatakse veega), et saada umbes 86 g 6-karbetoksü-2,4-dibromo-olivetooli (IV). 0,035 g pallaadium-süsinik-katalüsaatorit 25 ml hüdrogeenimispudelis. Küllastatakse H2-ga (rõhk - 2,8 Kg/cm2) ja lisatakse 0,33 g (IV) 5 ml jäääädikhappes, mis võtab atmosfäärirõhul 1 1/2 tunni jooksul 60-70øC juures 39,5 cm3 H2. Filtreeritakse ja hapestatakse 0øC juures jääkülma 6N HCl-ga. Ekstraheeritakse eetriga ja kuivatatakse, aurustatakse vaakumis. Kristalliseerige õli ümber ligroiinist ja seejärel jäääädikhappest, lisades vett, et saada umbes 0,2 g 6-karbetoksüolivetooli (V). (IV) saab toatemperatuuril ja õhurõhul hüdrogeenida ka 1/2 g Palladium-Süsinik katalüsaatoril, lahustades 70 g 500 ml 1 N NaOH-s. Kuumutada 35 g (V) koos 45 g NaOH-ga 170 ml vees kaks tundi või kuni CO2 ei eraldu enam. Jahutatakse, hapestatakse 6N HCl-ga ja keedetakse 3 minutit. Õli ekstraheeritakse eetriga ja kuivatatakse, eeter aurustatakse vaakumis (võib destilleerida Vigreux' kolonnil 123/0,01, õlivann 160o C) ja lastakse õlil külmkapis seista, kuni see kristalliseerub, et saada umbes 21 g olivetooli.
Olivetool
Valmistatakse 3,5-dimetoksübensoehape nagu siin mujal kirjeldatud, ja 18,2 g lahusele 250 ml kuivas tetrahüdrofuraanis N2 all lisatakse 1 g 85% LiH, segatakse neljateist tundi ja seejärel pool tundi tagasilöögi all. Lisatakse umbes 1,3 M butülliitiumi lahus eetris, segades ja jääjahutades, kuni reaktsioonisegu annab positiivse Gilmani testi. Seejärel lisatakse 500 ml jäävett, ekstraheeritakse eetriga ja kuivatatakse, orgaaniline faas aurustatakse vaakumis, et saada kollane õli, mis lahustatakse võrdses koguses absoluutses etanoolis; jäetakse külmikusse kaheteistkümneks tunniks sadestuma. Filtreeritakse ja aurustatakse vaakumis etanool poole mahuni, et saada rohkem sadet, kokku 18 g 1-(3,5-dimetoksüfenüül)-1-pentanooni (I). 5,64 g (I) 200 ml metanoolis; 0,66 g 20 % Pd(OH)2 süsinikul ja hüdrogeenitakse toatemperatuuril ja atmosfäärirõhul kahe kuni kolme tunni jooksul (või kasutatakse muud redutseerimismeetodit, nagu siin kirjeldatud); filtreeritakse ja aurustatakse vaakumis, et saada olivetooldimetüüleeter (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (tihedus 1,7, punase fosforiga värvustamata) ja segatakse kolm tundi 115-125øC juures N. Kuivatatakse, aurustatakse vaakumis või valatakse 100 ml jäävette ja ekstraheeritakse metüleenkloriidiga; pestakse metüleenkloriidi veega ja kuivatatakse, aurustatakse vaakumis (võib destilleerida 160-170/3-4), et saada 3,5 g olivetooli.
L-(-)-delta-1(6)-THC
I meetod
See meetod annab THC puhul umbes 50% saagise ja 1',1'-dimetüülpentüülanaloogi puhul umbes 90%. Olivetool 4,74 g (või analoogi ekvimolaarne kogus), 4,03 g (+) cis- või trans-p-metadieen(2,8)-ol-1 (võib kasutada ka raseemilist ühendit, kuid saagis on poole väiksem), 0,8 g p-tolueen-sulfoonhapet 250 ml benseenis; kaks tundi tagasivoolu (või kasutada 0,004 mooli trifluoräädikhapet ja viis tundi tagasivoolu). Jahutatakse, lisatakse eeter, pestakse NaHCO3-ga ja kuivatatakse, aurutatakse vaakumis, et saada umbes 9 g segu (võib kromatografeerida 350 g silikageelil benseeni, mis elueerib THC; benseen:eeter 98:2 elueerib inaktiivse toote; seejärel benseen:eeter 1:1 elueerib reageerimata olivetooli; aurutatakse vaakumis, et saada tagasi olivetool).
Meetod 2
Olivetool või analoog ja p-menthadienool või p-metatrieen (1,5,8) lahustatakse 8 ml vedelas SO2-s pommis ja sulatatakse 70 tundi toatemperatuuril. Jätkatakse eespool kirjeldatud viisil, et saada umbes 20% saagis. L (-)-delta-1(6)- THC. (-)-alfa-pineen teisendatakse (-)-verbenooliks. Lisatakse 1M(-)-verbenooli (ratseemiline verbenool annab poole saagise), 1M olivetooli või analoogi koos metüleenkloriidiga lahustina. Lisatakse BF3-eeter ja lastakse pool tundi toatemperatuuril seista, et saada ligikaudu 35% saagis pärast vaakumis aurustamist või puhastatakse nagu eespool kirjeldatud, et saada tagasi reageerimata olivetool. Tõenäoliselt toimivad ka eespool meetodis 1 kasutatud lahusti ja katalüsaator. Kasutada võib kas cis- või trans-verbenooli. JCSi paberil lisatakse 1 g BF3-eeteraati 1 g olivetooli ja 1,1 g verbenooli lahusele 200 ml metüleenkloriidis ja lastakse kaks tundi toatemperatuuril seista. JACS 94,6164(1972) soovitab kaks tundi temperatuuril -10øC, seejärel pool tundi toatemperatuuril ja kasutada pigem cis- kui trans-verbenooli (viimane laguneb järk-järgult toatemperatuuril). Reaktsioon viiakse läbi ka lämmastiku all, kasutades kaks korda rohkem verbenooli kui olivetooli, 0,85 ml BF3-eetrit ja 85 ml metüleenkloriidi/g verbenooli (mõlemad värskelt kaltsiumhüdriidi üle destilleeritud), et saada ca. 0,85 ml verbenooli. 50% saagis. Vt ka JACS 94,6159(1972) tsitraali ja Arzneim kasutamise kohta. Forsch. 22,1995(1972) p-TSA kasutamise kohta. THC sünteesimisel verbenooliga on cis-isomeer eelistatav trans-isomeerile, kuna viimane laguneb toatemperatuuril. Pineen või kaveen annavad aktiivse THC.
Meetod 3
L(-)-delta-1 ja delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-kareenoksiid (2-epoksükareen), 1M olivetool või analoog, 0,05 M p-tolueen-sulfoonhape 10L benseenis; kaks tundi tagasilöögis ja aurustamine vaakumis (või võib reageerimata olivetooli eraldada nagu eespool), et saada umbes 30% THC saagist. Olivetooli võib eraldada ka allpool kirjeldatud viisil. 2-epoksükareeni (delta-4-kareenoksiid) sünteesi kohta delta-4-kareenist (valmistamine on esitatud hiljem) vt p-metadieneooli valmistamine (meetod 2). 3-kareenoksiid annab 20% saagise delta-1(6)THC.
Rakeemilise THC valmistamise meetodid
Delta-3 THC
1M pulegoon, 1M olivetool või analoog, 0,3 M POCl3, neli tundi tagasilöögis 1 l benseenis ja aurustatakse vaakumis või valatakse üleküllastunud küllastunud NaHCO3-ga ja ekstraheeritakse lahjendatud NaOH-ga, et saada tagasi reageerimata olivetool. THC saamiseks kuivatatakse ja aurustatakse benseenikiht vaakumis.
Delta-1(6) THC kanabidiolist
1 g kannabidiooli, 60 mg p-tolueen-sulfoonhapet (või 0,003 M trifluoräädikhapet) refluksitakse 50 ml benseenis 1 1/2 tundi. Aurustage vaakumis, et saada umbes 0,7 g THC-d. Teise võimalusena lisatakse 1,8 g kannabidiooli 100 ml 0,005 N HCl-le ja refluksitakse neli tundi. Jätkata nagu eespool, et saada umbes 0,5 g THC-d.
Delta-3 THC lämmastikuanaloogid
5,4 g olivetooli või 0,03M analoogi, 5,8 g 4-karbetoksü-N-bensüül-3- piperidoonhüdrokloriidi või 0,03M analoogi annab vana ja kohmakas süntees ja Heterotsüklilised ühendid, Klingenberg (toim.), 3. osa, peatükid. IX-XII (1962) annab teavet seotud ühendite kohta) 10 ml kontsentreeritud väävelhappes. Kontsentreeritud väävelhapet tuleb lisada tilkhaaval, jahutades. Lisatakse 3 ml POCl3 ja segatakse toatemperatuuril 24 tundi. Neutraliseeritakse NaHCO3-ga, et sadestada 2,3 g (I). Filtreeritakse; sade pestakse NaHCO3-ga ja ümberkristalliseeritakse atsetonitriilist. Lahustatakse 4,3 g (I) 30 ml anisoolis ja lisatakse 0,1 M metüül-MgI 50 ml anisoolis. Segatakse 12 tundi ja aurustatakse vaakumis või hapestatakse väävelhappega, neutraliseeritakse NaHCO3-ga ja filtreeritakse; pestakse, et saada 2,4 g THC N-bensüülanaloogi. Reageerimata olivetool võetakse tavapäraselt tagasi.
JOC viites esitatud 5-aza analoogid näivad olevat aktiivsed, kuid nad kasutavad THC sünteesi teatud marsruutide pürooni vaheühendit lähteainena.
Delta-1(6) THC
See sünteesi marsruut võimaldab lähtuda alküülresortsinooldimetüüleetrist ilma verbenooli või tsükloheksanooni tüüpi ühendit kasutamata.
Olivetoolaldehüüdi süntees
Fenüülliitiumi (1,6 g bromobenseeni ja 0,16 g Li) segatud lahusele 50 ml eetris lisatakse 0,01 M olivetooli dimetüüleeter (või analoog -- valmistamise kohta vt mujal siin) 5 ml eetris ja refluksitakse 4 tundi. Lisatakse 5 ml N-metüülformaniiliidi, refluksitakse 1 tund ja pestakse 2x50 ml lahjendatud väävelhappega, 50 ml veega, 25 ml küllastunud NaCl-ga ja kuivatatakse, aurustatakse vaakumis eeter (võib lahustada benseenis ja filtreerida läbi 100 g alumiiniumoksiidi), et saada 60% saagist dimetüülolivetoolaldehüüdi (I) (ümberkristalliseeritakse eeter-pentaanist). Reageerimata lähtematerjali saab tagasi, kui vaakumdestillaati refluksitakse 3 tundi 10%-lise HCl-lisandiga, eemaldatakse orgaaniline kiht ja ekstraheeritakse vesikiht eetriga: pestakse ja kuivatatakse, kombineeritud eetrikihid aurustatakse vaakumis. 200 ml kolmekaelasesse ümarpõhjalisse kolbi, millel on segisti, tagasivoolukondensaator, tilgutuslehtri ja lämmastiku sisselasketoru, juhitakse kiire lämmastikuvool ja keskkaelast väljuvas voolus lõigatakse 1,5 g liitiumi umbes 70 tükiks ja tilgutatakse kolbi, mis sisaldab umbes 25 ml kuiva eetrit. Paigaldatakse liitmikud, aeglustatakse lämmastikuvoolu ja lisatakse 1/2 lahusest 9,2 g n-butüülkloriidi 25 ml kuivas eetris. Alustage segamist ja lisage ülejäänud n-butüülkloriidi sellises koguses, mis annab kerge tagasivoolu. Jätkatakse segamist ja tagasivoolu 2 tundi ning lisatakse 15 ml olivetooldimetüüleetrit 25 ml kuivas eetris. Refluksitakse 2 tundi ja lisatakse tilkhaaval 15 ml N-metüülformaniiliidi lahust 25 ml kuivas eetris, segades seda piisava kiirusega, et saavutada refluksimine. Jätkatakse segamist 1 tund, töödeldakse 3%-lise väävelhappega ja valatakse seejärel selle happe ülejääk. Eemaldatakse ülemine kiht ja ekstraheeritakse vesikiht kaks korda eetriga. Ühendatud eetrikihid pestakse lahjendatud vesilahuse NaHCO3 ja veega ning kuivatatakse, eeter aurustatakse vaakumis (võib destilleerida 148-52/0.3), et saada 78% (I). JACS 65,361(1943). 6,5 g (I) (või analoog), 20 ml püridiini, 1 ml piperidiini ja 9 g maloonhappe segu soojendatakse auruvannil 1 tund. Lisatakse veel 1 g maloonhapet ja kuumutatakse veel 1/2 tundi. Refluksitakse 1/2 tundi ja valatakse üleliigse jääga 10% HCl sisse, aeg-ajalt segades 2 tunni jooksul. Filtreeritakse ja kuivatatakse, et saada 6 g 2,6-dimetoksü-4-n-amütsiinhapet (II) (ümberkristalliseeritakse etanoolist). 10 g (II), 40 ml 80% isopreeni ja 40 ml kuiva ksüleeni või tolueeni kuumutatakse autoklaavis 185 °C juures 15 tundi. Jahutatakse, lahjendatakse 160 ml petrooleetriga ja loksutatakse 100 ml küllastunud vesinikkloriidiga Na2CO3. Lastakse seista ja eraldatakse keskmine kiht. Keskmist kihti pestakse petrooleetri ja lahjendatud vesinikfluoriidi Na2CO3 seguga ning eraldatakse uuesti keskmine kiht ja töödeldakse 75 ml 10%-lise HCl ja 75 ml eetriga. Loksutatakse, eraldatakse vesikiht ja pestakse eeter 3 korda veega. Eeter kuivatatakse ja aurustatakse vaakumis ning jääk lahustatakse petrooleetris. Umbes 10 minuti pärast tekib muutumatu tahke aine (II). Filtreeritakse ja lastakse üleöö külmkapis seista ning kuivatatakse ja aurustatakse vaakumis, et sadestada umbes 7 g 1-metüül-5 (2,6-dimetoksü-4-n-amüülfenüül)-1-tsüklohekseen-4-COOH (III) (ümberkristalliseeritakse petrooleetrist). 1 g (III) 5 ml kuivas eetris lisatakse 10 ml 3M MeMgI (0,21 g Mg-st ja 1,2 g metüüljodiidist) eetris, kuumutatakse lahusti aurustamiseks 130øC-ni ja õli hoitakse vannitemperatuuril 165ø C 1/2 tundi. Jahutatakse kuiva jää-atsetoonivannis ja lisatakse ettevaatlikult ammooniumkloriidi-jäävee segu, et lagundada üleliigne Grignardi reaktiivi. Hapestatakse lahjendatud HCl-ga ja ekstraheeritakse eetriga. Pestakse NaCl-ga, lahjendatud K2CO3-ga, NaCl-ga ja kuivatatakse, aurustatakse vaakumis, et saada dimetüülderivaat (IV). Refluksitakse (IV) 25 ml benseenis koos 100 mg p-tolueen-sulfoonhappega 1 tunni jooksul Dean-Starki lõksuga ja kuivatatakse, aurustatakse vaakumis (või pestakse esmalt NaHCO3, NaCl-ga), et saada THC või analoog. Bensopüroonide hüdrolüüsimisel (sünteesi kohta vt mujal siin) saadakse (III tüüpi ühendid, mis toimivad käesolevas sünteesis. Hüdrolüüs toimub järgmiselt (JCS 926(1927)): Lisatakse 10 g bensopürooni 20 g 30% NaOH-le, jahutatakse ja loksutatakse 1 tund 19 ml metüülsulfaadiga. Ekstraheeritakse õli eetriga ja kuivatatakse, aurustatakse vaakumis, et saada ester. Hapestatakse vesilahus ja filtreeritakse, pestakse, lahustatakse ppt. naatriumkarbonaadis ja hapestatakse, filtreeritakse, et saada vaba hape. Selles sünteesis toimivad nii hape kui ka ester.
Delta-3 THC analoogid
11,6 g 5-(1,2-dimetüül))-heptüülresortsinool või ekvimolaarne kogus olivetooli või muud analoogi, 9,2 g 2-karbetoksü-5-metüültsükloheksanooni (4-karbetoksü-1-metüül-3-tsükloheksanoon), 5 g POCl3, 70 ml kuiva benseeni (kaitsta niiskuse eest CaCl2-tuubiga). Keedetakse 5 minutit (HCl evolutsioon) ja lastakse seista toatemperatuuril 20 tundi. Valatakse 10% NaHCO3, eraldatakse benseenikiht ja pestakse 3x50 ml 10% NaHCO3-ga. Benseen kuivatatakse ja aurustatakse vaakumis ning ümberkristalliseeritakse 50 ml etüülatsetaadist, et saada 6,6 g pürooni (I). 4,5 g (I), 150 ml benseeni; lisatakse tilkhaaval 7,8 g Mg-st, 18 ml metüüljodiidist ja 90 ml eetrist valmistatud lahusele. Refluksitakse 20 tundi ja lisatakse 45 ml küllastunud NH4Cl. Eraldatakse orgaaniline kiht ja ekstraheeritakse vesifaas benseeniga. Orgaaniline kiht ja benseen ühendatakse ja kuivatatakse, aurustatakse vaakumis, et saada THC analoog.
Delta-3 THC analoogid resortsiinist
22 g resortsinool,36 g 4-karbetoksü-1-metüül-3-tsükloheksanoon, 20 g polüfosforhape; kuumutada 105 °C-ni ja kui eksotermiline reaktsioon vaibub, kuumutada 140 °C-ni pool tundi. Valatakse jääveele; filtreeritakse; pestakse veega ja ümberkristalliseeritakse etanooliga, et saada 34 g pürooni (I). 6,4 g (I), 8 ml kaproüül-Cl või analoogi (valmistamise kohta vt eespool viidet, lk 84); kuumutada õlivannil (võib kasutada mineraalõli) 120øC juures, kuni eksotermiline reaktsioon vaibub (HCl teke). Jahutatakse ja valatakse etanooli. Filtreeritakse, et saada 8 g sadet (II). 3,2 g (II), 4,4 g kuiva AlCl3; kuumutada õlivannil 170 °C juures üks tund. Jahutatakse ja lisatakse HCl; filtreeritakse ja lahustatakse sade 7 ml 2N NaOHs. Filtreeritakse ja hapestatakse HCl-ga, et sadestada 1,4 g (III) (ümberkristalliseeritakse - etanool). Katsetatakse selle aktiivsust. Kasutage OH-rühma esterdamiseks bensoüül-Cl või bensoehappeanhüdriidi (see ei pruugi olla vajalik), ketorühma metüleerimiseks metüül MgBr või metüül MgI ning THC-analoogi saamiseks väävelhapet dehüdratiseerimiseks ja hüdrogeenimiseks, nagu siin mujal kirjeldatud. Kuna saadud THC-analoogil on külgahel 6'-asendis, ei pruugi see olla aktiivne. Selles artiklis on esitatud ka THC analoogide süntees, mille külgahel on 4' asendis, kuid jällegi on nende aktiivsus inimesele teadmata. Verbenool jt. peaksid selles sünteesis toimima, seega ei ole vaja metüliseerimise etappi.
Delta-1(6) THC
1 M olivetool või analoog, 1 M tsitraal 10% BF3 eetris benseenis umbes kaheksa tundi temperatuuril 5-10 °C. Reageerimata olivetool ekstraheeritakse lahjendatud NaOH-ga ja eeter aurustatakse vaakumis, et saada umbes 20% trans THC saagist ja 20% cis THC-st, mida saab muundada aktiivseks trans-isomeeriks, reageerides BBr3-ga metüleenkloriidis -20øC juures 1 1/2 tundi. Alternatiivselt võib reaktsiooni viia läbi 1 % BF3 eetris metüleenkloriidis, et saada 20 % Delta-1 THC-d.
Delta-3 THC analoogid
7,6 g 5-n-heptüülresortsinool või ekvimolaarne analoog, 6,6 g (0,037M) 4-karbetoksü-1-metüül-3-tsükloheksanooni või analoog, 5,8 g POCl3 60 ml benseenis. Refluksitakse 5 tundi, jahutatakse ja valatakse NaHCO3-ga, et saada umbes 6 g THC-analoogi ja veel 1 g emalahuse kontsentreerimise teel, või toimitakse mujal kirjeldatud viisil, et saada tagasi reageerimata resortsinool. 3-karbetoksü-1-metüül-2 või 4-tsükloheksanoon, 2-karbetoksü-tsükloheksanoon jne annavad tõenäoliselt ka aktiivseid THC-analooge.
Delta-3 THC analoogid
1,75 g 2-Br-4-metüülbensoehapet, 1,5 g olivetooli või analoogi, 10 ml 1N Na OH ja kuumutada keemiseni; lisada 0,5 ml CuSO4. Filtreeritakse; pestakse etanooliga ja kristalliseeritakse etanoolist ümber, et saada (I). 10 g (I) 150 ml benseenis; lisatakse metüül-MgI-le, mis on valmistatud 47,5 g metüüljodiidist, 8 g Mg-st ja 120 ml eetrist. Refluksitakse viisteist tundi, jahutatakse ja valatakse jääle. Lisatakse küllastunud NH4Cl ja eraldatakse eeter. THC saamiseks pestakse kaks korda veega, kuivatatakse ja aurustatakse eeter vaakumis.
THC sünteesi lähteained
(-)Verbenool
Raseemiline alfa-pineen annab ratseemilise verbenooli, millest saadakse pool (-)verbenooli saagist.
27 g (-)alfa-pineeni 500 ml kuivas benseenis; kuumutatakse ja hoitakse temperatuuril 60-65 °C kogu aeg. Lisatakse 20 minuti jooksul segades 84 g kuiva (P2O5-ga kuivatatud) plii tetraatsetaati. Segatakse pool tundi; jahutatakse ja filtreeritakse ning lisatakse filtraat vette. Filtreeritakse ja aurustatakse vaakumis benseenikiht (võib destilleerida 96-7/9), et saada 21,2 g cis-2-atsetoksü-pin-3-een(I). 5 g (I) 25 ml jäääädikhappes; hoitakse pool tundi temperatuuril 20 °C, lisatakse vesi ja ekstraheeritakse eetriga. Ekstrakti pestakse vesise Na2CO3-ga ja aurustatakse eeter vaakumis (võib destilleerida 97-8/9), et saada 4,3 g trans-verbenüülatsetaati (II). Hüdrolüüsitakse (II) NaOH-ga, et saada (-) cis- ja trans-verbenooli.
Ühendid I-III võivad anda aktiivseid THC analooge, kui neid kasutatakse sünteesiks olivetooli asemel.
45 g 1-(3,5-dimetoksüfenüül)-1-heksanooni (I) või analoogi (valmistamiseks vt järgmisi meetodeid) 400 ml eetris ja 0,3 M metüül-MgI 150 ml eetris annavad 49 g 2-(3,5-dimetoksüfenüül)-2-heptanooli (II). Kuumutatakse 49 g (II) koos 1 ml 20%-lise väävelhappega 1 1/2 tundi temperatuuril 105-125 °C/30 mm, et saada 34 g 2-hep*****iühendit (III). 33 g (III) 100 ml etanoolis, 6 g Raney- Ni,1500 PSI vesinik, 150øC, et saada 26 g 2-heptaanühendit (IV). 26 g (IV), 118 ml 57% vesinikjodiidi; lisatakse 156 ml äädikhappeanhüdriidi ja kuumutatakse 155o C juures kaks tundi, et saada 22 g resortsinooli.
Olivetool
Redutseeritakse 3,5-dimetoksübensoehape liitiumalumiiniumhüdriidiga 3,5-dimetoksübensüülalkoholiks (I). 10,5 g (I) 100 ml metüleenkloriidis 0o C juures lisatakse 15 g PBr3; soojendatakse toatemperatuurini ja segatakse üks tund. Lisatakse veidi jäävett ja seejärel veel metüleenkloriidi. Eraldatakse ja seejärel kuivatatakse, aurustatakse metüleenkloriid vaakumis. Lisatakse petrooleetrit, et sadestada umbes 11,5 g bensüülbromiidi (II). Lisatakse 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml eetrit 0ø C juures, lisatakse butüül (või muu alküül)-Li (16% heksaanis) ja segatakse neli tundi 0ø C juures. Lisatakse küllastunud NH4Cl ja ekstraheeritakse eetriga. Kuivatatakse ja aurustatakse vaakumis eeter (võib destilleerida 100/0,001), et saada umbes 4,5 g olivetooldimetüüleetrit (III) või analoogi. Destilleeritakse vesi 90 ml püridiini ja 100 ml kontsentreeritud HCl segust, kuni temperatuur on 21 0øC. Jahutatakse temperatuurini 140 °C ja lisatakse 4,4 g (III); kaks tundi tagasilöögi all N2. Jahutatakse ja valatakse vette. Ekstraheeritakse eetriga ja pestakse NaHCO3-ga. Valmistatakse pH 7 ja kuivatatakse, aurustatakse vaakumis, et saada 3,8 g olivetooli, mida võib kromatografeerida 200 g silikageelil (elueeritakse CHCl3-ga) või destilleerida (130/0,001), et puhastada.
Olivetool
100 g maloonhapet lahustatakse 360 g kuivas püridiinis ja kuumutatakse 48-52øC neljakümne tunni jooksul koos 100 g n-heksaldehüüdi (n-kapronaldehüüdi) või homoloogiga. Jahutatakse jäävannis ja lisatakse heal segamisel tilguti 150 ml jääkülma kontsentreeritud väävelhapet (hoida temperatuur alla 5øC). Pärast lisamist lisatakse vett, et lahustada sade, ja ekstraheeritakse kaks korda eetriga. Kuivatatakse, aurustatakse eeter vaakumis ja destilleeritakse (70/0,7 või 102/5), et saada umbes 98 g 2-ok*****hapet (I). 95 g (I) 300 ml eetris; jahutatakse temperatuurini -5øC ja lisatakse aeglaselt üleliigse diasometaani lahus eetris, mis on kuivatatud KOH-ga, ning lastakse umbes üks tund reageerida. Lastakse seista kaksteist tundi, aurustatakse vaakumis ja destilleeritakse (91/17), et saada umbes 94 g selget metüül-2-oktentenaati (II). 16,3 g Na-le 210 ml etanoolis lisatakse 93 g etüül-atsetoatsetaati (etüül-3-okso-butanaat), kuumutatakse keemiseni ja lisatakse 20 minuti jooksul tilkhaaval 92 g (II). Segatakse ja refluksitakse viis tundi ning jahutatakse sadenemiseni, filtreeritakse, pestakse etanooliga ja lahustatakse sade 800 ml vees. Jahutatakse temperatuurini 0 °C ja lisatakse aeglaselt 80 ml jääkülma kontsentreeritud HCl, et sadestuda. Filtreeritakse, pestakse veega ja ligroiiniga, et saada umbes 108 g 6- karbetoksü-4,5-dihüdro-olivetooli (III) (ümberkristalliseeritakse petrooleetrist). 104 g (III) kohta 260 ml jäääädikhappes lisatakse toatemperatuuril hästi segades ühe tunni jooksul tilkhaaval 69 ml broomi. Kuumutatakse neli kuni viis tundi 60o C juures, jahutatakse ja lisatakse 300 ml vett ning lastakse seista kaksteist tundi. Eraldub õli, mis segamisel ja hõõrumisel sadestub. Filtreeritakse, pestakse veega kuni värvuseni (ümberkristallitakse ligroiinist, ümberkristallitakse jäääädikhappest ja sadestatakse veega), et saada umbes 86 g 6-karbetoksü-2,4-dibromo-olivetooli (IV). 0,035 g pallaadium-süsinik-katalüsaatorit 25 ml hüdrogeenimispudelis. Küllastatakse H2-ga (rõhk - 2,8 Kg/cm2) ja lisatakse 0,33 g (IV) 5 ml jäääädikhappes, mis võtab atmosfäärirõhul 1 1/2 tunni jooksul 60-70øC juures 39,5 cm3 H2. Filtreeritakse ja hapestatakse 0øC juures jääkülma 6N HCl-ga. Ekstraheeritakse eetriga ja kuivatatakse, aurustatakse vaakumis. Kristalliseerige õli ümber ligroiinist ja seejärel jäääädikhappest, lisades vett, et saada umbes 0,2 g 6-karbetoksüolivetooli (V). (IV) saab toatemperatuuril ja õhurõhul hüdrogeenida ka 1/2 g Palladium-Süsinik katalüsaatoril, lahustades 70 g 500 ml 1 N NaOH-s. Kuumutada 35 g (V) koos 45 g NaOH-ga 170 ml vees kaks tundi või kuni CO2 ei eraldu enam. Jahutatakse, hapestatakse 6N HCl-ga ja keedetakse 3 minutit. Õli ekstraheeritakse eetriga ja kuivatatakse, eeter aurustatakse vaakumis (võib destilleerida Vigreux' kolonnil 123/0,01, õlivann 160o C) ja lastakse õlil külmkapis seista, kuni see kristalliseerub, et saada umbes 21 g olivetooli.
Olivetool
Valmistatakse 3,5-dimetoksübensoehape nagu siin mujal kirjeldatud, ja 18,2 g lahusele 250 ml kuivas tetrahüdrofuraanis N2 all lisatakse 1 g 85% LiH, segatakse neljateist tundi ja seejärel pool tundi tagasilöögi all. Lisatakse umbes 1,3 M butülliitiumi lahus eetris, segades ja jääjahutades, kuni reaktsioonisegu annab positiivse Gilmani testi. Seejärel lisatakse 500 ml jäävett, ekstraheeritakse eetriga ja kuivatatakse, orgaaniline faas aurustatakse vaakumis, et saada kollane õli, mis lahustatakse võrdses koguses absoluutses etanoolis; jäetakse külmikusse kaheteistkümneks tunniks sadestuma. Filtreeritakse ja aurustatakse vaakumis etanool poole mahuni, et saada rohkem sadet, kokku 18 g 1-(3,5-dimetoksüfenüül)-1-pentanooni (I). 5,64 g (I) 200 ml metanoolis; 0,66 g 20 % Pd(OH)2 süsinikul ja hüdrogeenitakse toatemperatuuril ja atmosfäärirõhul kahe kuni kolme tunni jooksul (või kasutatakse muud redutseerimismeetodit, nagu siin kirjeldatud); filtreeritakse ja aurustatakse vaakumis, et saada olivetooldimetüüleeter (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (tihedus 1,7, punase fosforiga värvustamata) ja segatakse kolm tundi 115-125øC juures N. Kuivatatakse, aurustatakse vaakumis või valatakse 100 ml jäävette ja ekstraheeritakse metüleenkloriidiga; pestakse metüleenkloriidi veega ja kuivatatakse, aurustatakse vaakumis (võib destilleerida 160-170/3-4), et saada 3,5 g olivetooli.