Ei ole nii nutikas? "Nutikad" ravimid suurendavad kognitiivse pingutuse taset, kuid vähendavad selle kvaliteeti
Abstrakt
Farmaatsiatoodete kognitiivsete võimendajate tõhusus igapäevastes keerulistes ülesannetes on veel tõestamata. Kasutades knapsacki optimeerimisprobleemi kui igapäevaelus esinevate ülesannete raskusastme stiliseeritud kujutist, avastame, et metüülfenidaat, dekstroamfetamiin ja modafiniil põhjustavad ülesandes saavutatud knapsacki väärtuse märkimisväärset vähenemist võrreldes platseeboga, isegi kui optimaalse lahenduse leidmise tõenäosus (~50%) ei vähene oluliselt. Pingutused (otsuse tegemise aeg ja lahenduse leidmiseks tehtud sammude arv) suurenevad märkimisväärselt, kuid produktiivsus (pingutuste kvaliteet) väheneb oluliselt. Samal ajal vähenevad tootlikkuse erinevused osalejate vahel, isegi pöörduvad ümber, nii et üle keskmise tulemuslikkuse saavutajad satuvad keskmisest madalamale ja vastupidi. Viimast võib seostada lahenduste strateegiate suurema juhuslikkusega. Meie tulemused viitavad sellele, et "targad ravimid" suurendavad motivatsiooni, kuid keeruliste probleemide lahendamiseks hädavajaliku pingutuse kvaliteedi vähenemine tühistab selle mõju.SISSEJUHATUS
Töötajad ja üliõpilased kasutavad üha enam stimuleerivaid retseptiravimeid kui "nutikaid uimasteid", et suurendada töö- või akadeemilist tootlikkust(1-4). Kuid isegi kui on olemas subjektiivne veendumus, et need ravimid on tervete inimeste puhul kognitiivsete võimendajatena tõhusad, on tõendeid selle eelduse toetuseks parimal juhul ebaselged(5). Kuigi on näidatud kognitiivsete võimete, näiteks töömälu paranemist, näib see mõju olevat kliinilistes proovides ilmsem kui üldpopulatsioonis(6-9), mis võib olla seletatav lageefektiga. Kõige hämmastavam on see, et isegi kliinilistes populatsioonides on kognitiivsete puudujääkide leevendamisel ainult kerge kasu funktsioneerimisele, näiteks koolis või töökohal(4), mis võib olla seotud kliinilistes uuringutes tehtud tähelepanekuga, et mõju täitevfunktsioonile on väiksem ja/või annusega seotud(10, 11). Seega ei ole veel veenvalt tõestatud, et sellised ravimid avaldavad olulist mõju tegelikule funktsioonile.Sageli alahinnatakse, kui keerulised on tänapäeva elus esinevad ülesanded. Abstraktsel tasandil kuuluvad paljud igapäevased ülesanded(joonis 1A) matemaatiliste probleemide klassi, mida peetakse "raskeks", mis on raskusaste, mida varasemates stimulantide uuringutes kasutatud kognitiivsed ülesanded ei hõlma [tehniliselt kuuluvad need probleemid keerukusklassi NP (nondeterministlik polünoom) hard](12). Tavaliselt on tegemist kombinaatoriliste ülesannetega, mis nõuavad süstemaatilisi lähenemisviise ("algoritme") optimaalse tulemuse saavutamiseks. Halvimal juhul suureneb vajalike arvutuste arv koos probleemiinstantsi suurusega (toote parandamise viiside arv, ostmiseks saadaolevate kaupade arv, tarnevedude käigus tehtavate peatuste arv jne) nii, et see ületab kiiresti kognitiivse võimekuse. Lahenduste lähendamine ei ole imerohi, sest see võib olla sama raske kui lahenduse leidmine ise(13).
Joonis 1. Ülesande asjakohasus, eksperimendi ülesehitus ja osalejate üldine tulemuslikkus.
(A) Arvutuslikult keerulised ülesanded on igapäevaelus kõikjal olemas.(B) Ülesande kasutajaliides koos näidisülesandega (halltooniline versioon; originaal on värviline). Ülesanded muutuvad esile, kui neid valitakse.(C) Eksperimendi ajakava ja ladina ruudu randomiseerimine nelja katsesessiooni jooksul.(D) Esitatud õigete lahenduste osakaal, stratifitseeritud ülesande raskusastme järgi (Sahni-k indeks, madalast 0 kuni kõrge 4); ring: hinnanguline osakaal; tulbad, ±2 SE.
Teatame tulemused eksperimendist, mille eesmärk oli kindlaks teha, kas ja kuidas kolm populaarset nutikat ravimit töötavad, kasutades ülesannet, mis kätkeb endas tegeliku elu igapäevaste ülesannete raskusastet: 0-1 knapsack'i optimeerimisprobleem ("knapsack'i ülesanne"). Osalejatel paluti valida N erineva kaalu ja väärtusega esemete hulgast alamhulk, mis sobiks kindlaksmääratud mahutavusega kotti (kaalupiirang), maksimeerides samal ajal koti koguväärtust. Esitasime napsu ülesande instantsid kasutajaliidese abil, mis maksustab vähem töömälu ja aritmeetikat võrreldes puhtalt numbriliste liideste või liideste, mis ei jälgi praeguste valikute väärtusi ja kaalusid(joonis 1B). Lisaks platseebole (PLC) olid kolm manustatud ravimit metüülfenidaat (MPH), modafiniil (MOD) ja dekstroamfetamiin (DEX).
Relvastatud nende ravimite oletatavate toimetega, lootsime valgustada, miks meie tulemused tekkisid. Ravimid MPH ja DEX on peamiselt kaudsed katehhoolamiinergilised agonistid: Nad suurendavad dopamiinergilist aktiivsust kortikaalsetes ja subkortikaalsetes piirkondades, edendades samal ajal ka norepinefriini aktiivsust(14). MPH on dopamiini transporteri inhibiitor; see inhibeerib nõrgalt ka noradrenaliini transporterit. DEX jagab seda mehhanismi, suurendades samas ka dopamiini vabanemist sünapsis vesikulaarse monoamiini transporteriga suhtlemise kaudu(15). MOD-i mõju kortikaalsetele ja subkortikaalsetele katehhoolamiinidele on osutunud palju keerulisemaks avastada: Sellel on pärssiv mõju dopamiini transpordile(16, 17), mõjutades samas ka norepinefriini transporti(18), kuid see suurendab ka glutamaadi sisaldust talamuses ja hipokampuses ning vähendab γ-aminovõihappe sisaldust ajukoores ja hüpotalamuses(19, 20). Eeldasime, et suurenenud dopamiini tõttu suurendavad esilekutsutud ravimid motivatsiooni ja koos samaaegse noradrenaliini suurenemisega põhjustavad ülesande täitmiseks kulutatud jõupingutuse suurenemise, mis omakorda toob kaasa suurema tulemuslikkuse.
Nelikümmend osalejat vanuses 18 kuni 35 aastat osalesid randomiseeritud topeltpimedas, PLC-kontrollitud ühekordse annuse uuringus, milles kasutati kolme ravimi (30 mg MPH, 15 mg DEX ja 200 mg MOD) ja PLC standardseid täiskasvanute annuseid, mida manustati enne, kui neil paluti lahendada kaheksa korda seljakoti ülesannet. Annused on kliinilises praktikas manustatavate annuste kõrgeimad, mis peegeldavad tüüpilisi annuseid mittemeditsiinilistes tingimustes, kus kasutamine on pigem juhuslik kui krooniline. Melbourne'i ülikoolist saadi eetiline heakskiit (HREC 1749142; registreeritud kliinilise uuringu PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Osalejad üritasid iga juhtumit kaks korda. Kehtestati ajapiirang 4 minutit, mis oli siduv ainult ~ 1% kehtivatest vastustest. Neli katsesessiooni olid vähemalt 1 nädala kaugusel üksteisest. Osalejad jaotati juhuslikult tingimustesse, kasutades ladina ruudu disaini(joonis 1C). Et hinnata meie tulemuste võrreldavust varasemate katsete tulemustega, paluti osalejatel täita ka neli ülesannet CANTABi kognitiivsest patareist (lihtsa ja viie valiku reaktsiooniaja ülesanne, Cambridge'i ülesande sukad, ruumilise töömälu ülesanne ja stop-signaali ülesanne)(21).
Arvestades ravimite mõju hästi dokumenteeritud ebaühtlast mõju kognitiivsetele baasfunktsioonidele(10, 11) ja arusaamatust sellest, kuidas kognitiivsed baasfunktsioonid väljenduvad edukuses sellistes keerulistes kombineeritud ülesannetes nagu seljakoti ülesanne, hoidume eeldatavate tulemuste kohta hüpoteeside sõnastamisest. Selle asemel pidasime rangelt kinni rangest statistilisest mudelivaliku protokollist, kasutades Akaike ja Bayesi teabekriteeriume, et valida kõige paremini sobivad mudelid. Seejärel tegime statistilisi teste ainult nende mudelitega (vt "Materjalid ja meetodid").
TULEMUSED
Tulemuslikkus väheneb koos instantspetsiifiliste raskuste meetrikaga
Osalejad lahendasid õigesti 50,3% juhtumitest (SEM = 0,9%). Intsidentide raskusaste erines. Viimase iseloomustamiseks kasutasime meetrikat Sahni-k, mis on varasemates katsetes edukalt ennustanud inimosalejate sooritust knapsack'i ülesandes(22-24). Selle mõõdiku kohaselt on ülesanne "lihtne" (Sahni-k = 0), kui seda saab lahendada ahne algoritmi abil, mis seisneb selles, et kotti täidetakse esemetega väärtuse/kaalu suhte kahanevas järjekorras, kuni mahupiirini jõutakse. Kui kotis peab olema n eset, enne kui ahne algoritm saab lahenduse anda, siis Sahni-k = n. Seega kasvab raskusaste koos Sahni-k-ga. Meie eksperimendis varieerus Sahni-k eri instantside puhul 0-st kuni 4ni (vt materjalid ja meetodid). Kinnitades varasemate katsete(22-24) tulemusi, täheldasime, et Sahni-k kasvades väheneb jõudlus (õigete katsete osakaal) märkimisväärselt (kalle = -0,56, P < 0,0001; joonis 1D ja tabel S1).Kasutasime kahte täiendavat raskuse mõõdikut: (i) DP-komplekssus, raskuse mõõdikut, mis on tuletatud dünaamilise programmeerimise algoritmist, mida kasutatakse knapsack-probleemide lahendamiseks(25), ja (ii) rekvisiidid, paljunduste arv ja seega aeg, mis kulub MiniZincile, laialt kasutatavale üldotstarbelisele lahendajale raskete arvutusprobleemide jaoks(26). Inimeste jõudlus näitab sageli vähe lihtsat korrelatsiooni nende raskusastme meetrikaga (joonised S1 ja S2), kuid need on analüüsi kaasatud, sest nad seletavad osa Sahni-k poolt seletamata jäänud jõudluse varieeruvusest. Raskusmetrilised näitajad on positiivselt, kuid ebatäiuslikult korrelatsioonis (vt materjalid ja meetodid).
Narkootikumid ei mõjutanud õige lahenduse leidmise tõenäosust
Esmalt uurisime uimastite mõju osaleja võimele lahendada instantsi. Selleks hindasime logistilist mudelit, mis seostas tulemuslikkust instantsi raskusastme ja uimastitingimustega, võttes arvesse võimalikke vastastikuseid mõjusid ja osalejaspetsiifilisi juhuslikke mõjusid. Me kaalusime alati mitut erinevat mudelispetsifikatsiooni ja esitame parima sobivuse tulemuse (vt täpsemalt materjalid ja meetodid). Kõige paremini sobivaim mudel oli selline, mis ühendas aktiivsed ravimitingimused ja kus arvestati juhuslikke mõjusid intercept-termile individuaalsel tasandil ning lisati kaks raskusastme mõõdikut, Sahni-k ja DP keerukus, kui tulemuslikkuse seletavad muutujad. Ravimi mõju jõudlusele ei olnud märkimisväärne (tõus = -0,16, P = 0,11; vt tabel S1).Narkootikumid vähendasid saavutatud väärtust
Järgnevalt uurisime uimastite mõju katses saavutatud väärtusele. Leidsime, et uimastitel oli negatiivne mõju väärtusele (kalle = -0,003, P = 0,02; tabel S2), st osalejad kaldusid uimastitingimustes saavutama madalamat väärtust. Narkootikumide tingimustes saavutatud väärtuste jaotuse graafik võrreldes PLC-ga näitab, et negatiivne mõju laieneb kogu jaotusele: Tõenäosus, et edu jääb alla mis tahes taseme, on narkootikumide puhul suurem kui PLC puhul (punktuaalsed 95% usaldusvahemikud enamasti ei kattu; joonis 2A).
Joonis 2. Tulemuslikkus, pingutused ja kiirus.
( A-C) Empiiriline kumulatiivne jaotusfunktsioon PLC (sinine) ja ravimite (punane) korral ning punktuaalsed 95% usalduspiirid (CB; põhineb Greenwoodi valemil). (A) Knapsacki saavutatud väärtus kui osa maksimaalsest väärtusest. PLC esimese astme stohhastiline domineerimine narkootikumide üle, mis tähendab, et tõenäosus, et osalejad saavutavad mis tahes väärtuse, on narkootikumide puhul ühtlaselt väiksem kui PLC puhul. (B) Pingutused on võrdsed lahenduse esitamiseni kulunud ajaga. Narkootikumid domineerivad esimese järjekorra stohhastiliselt PLC üle, mis tähendab, et tõenäosus, et osalejad kulutavad mis tahes aja, on ühtlaselt suurem narkootikumide puhul kui PLC puhul. (C) Jõupingutused on võrdsed esemete liikumiste arvuga kotti sisse/välja kuni lahenduse esitamiseni; uimastid domineerivad esimese järjekorra stohhastiliselt PLC üle, mis tähendab, et tõenäosus sooritada mis tahes arv käike on uimastite puhul ühtlaselt suurem kui PLC puhul.(D) Kiiruse tõenäosustiheduse hinnangud PLC (sinine) ja narkootikumide (punane) korral, kus kiirus on võrdne sekundite arvuga ühe käigu kohta. Kuna tihedus narkootikumide puhul on nihkunud PLC puhul vasakule, on kiirus narkootikumide puhul suurem kui PLC puhul.
AVATUD VIEWERIS
Narkootikumid suurendasid ajakulu
Seejärel pöördusime kulutatud jõupingutuse poole. Selleks uurisime aega, mille osalejad kulutasid juhtumile, enne kui esitasid oma lahendusettepaneku. Osalejad kulutasid narkootikumide tingimustes oluliselt rohkem aega ühele eksemplarile [slope(DEX) = 18,8; slope(MPH) = 29,1; mõlemad P < 0,0001; slope(MOD) = 9,1, P = 0,10; tabel S3]. Kulutatud aja jaotusfunktsiooni uurimine näitab, et jaotus on narkootikumide tingimustes märkimisväärselt ja oluliselt vasakule nihkunud võrreldes PLC tingimustes (punktuaalsed 95% usaldusvahemikud ei saa ristuda, välja arvatud sabades; joonis 2B). MPH korral kulutatud aja suurenemine on võrdne raskuse (Sahni-k) suurenemisega rohkem kui 4 punkti võrra. See tähendab, et osalejad kulutasid MPH puhul peaaegu sama palju aega kõige lihtsamatele instantsidele kui kõige raskematele instantsidele PLC puhul, ilma et nende sooritusvõime oleks vastavalt paranenud.Uimastid suurendasid käikude arvu
Teine pingutusindeks on esemete soovitatud lahenduse sisse- ja väljapoole liikumiste arv, mis tehti instantsi lahendamise katse ajal (seda näitab eseme ikoonile klõpsamine kasutajaliideses; vt joonis 1B). Narkootikumid suurendavad esemete liigutuste arvu: DEX, 7,2 liigutust(P < 0,0001); MPH, 6,1 liigutust(P < 0,0001); ja MOD, 1,9 liigutust(P > 0,1; tabel S3). Liikumiste jaotus nihkub ravimite puhul vasakule(joonis 2C), analoogselt kulutatud aja suhtes täheldatud nihkega(joonis 2B). DEXi ja MPH mõju liikumistele on sama suur kui raskuse (Sahni-k) suurendamine rohkem kui 2 punkti võrra. Kuna nii kulutatud aeg kui ka tehtud liigutused suurenevad uimastitingimustes, on mõju kiirusele ebaselge. Joonis 2D näitab, et sekundite arvu jaotus liigutuse kohta nihkus vasakule, kuid regressioonanalüüs (tabel S5) ei anna olulisi seoseid(P > 0,05). Seega, kui motivatsiooni mõõta kulutatud aja või liigutatud esemete arvu alusel, suurendasid ravimid selgelt motivatsiooni. Kui aga motivatsiooni püütakse mõõta kiiruse järgi, on tõendid vastuolulised.Narkootikumid vähendavad oluliselt pingutuse kvaliteeti
Seetõttu uurisime edasi osalejate tehtud liigutuste kvaliteeti. Määratlesime produktiivsuse kui keskmise väärtuse suurenemise proovitud kottide liikumise kohta (osakaaluna optimaalsest väärtusest). Joonisel 3A on kujutatud tootlikkuse viiulite graafikud PLC ja kolme ravimi puhul eraldi. Tootlikkus on kõikide ravimite puhul ühtlaselt väiksem (võrreldes PLCga). Regressioonianalüüs kinnitas, et tootlikkus väheneb oluliselt ja märkimisväärselt koos ravimitega (kõik P < 0,001; vt tabel S6), kusjuures keskmine tootlikkuse vähenemine vastab ülesande raskuse suurendamisele 1,5 (Sahni-k) punkti võrra.
Joonis 3. Pingutuse kvaliteet.
(A) Tootlikkuse viigiplaanid, mõõdetuna keskmise väärtuse kasvuna koti väärtuse ühe eseme liigutamise kohta koti sisse/välja. Tähed näitavad keskmiste erinevuste olulisust, mis põhineb üldistatud lineaarsel mudelil, mis võtab arvesse segavaid tegureid ja osalejaspetsiifilisi juhuslikke mõjusid keskmise tootlikkuse ja ravimite mõju jaoks (tabel S6); *P < 0,05 ja ***P < 0,001.(B ja C) Hinnangulised osalejaspetsiifilised (juhuslikud) kõrvalekalded tootlikkuses keskmisest tootlikkusest. Produktiivsust mõõdetakse kui keskmist rätsepa väärtuse suurenemist esemeliigutuse kohta; juhuslikke mõjusid hinnati üldistatud lineaarse mudeliga, mis võtab arvesse segavaid tegureid ja osalejaspetsiifilisi juhuslikke mõjusid keskmise tootlikkuse ja ravimite mõju jaoks (tabel S6). (B) MOD versus DEX. Punane joon näitab OLS sobitamist, millel on märkimisväärne positiivne kalle(P < 0,001). (C) MPH vs. PLC. Punane joon näitab OLS sobitamist, millel on oluline negatiivne kalle(P < 0,001). Nooled näitavad tootlikkuse kõrvalekallete vahemikku PLC (horisontaalne) ja MPH (vertikaalne) korral. Vahemik on MPH puhul väiksem kui PLC puhul, mis tähendab tagasipöördumist keskmisele.(D) Esimese valitud täisnõu kvaliteedi vähenemine uimastite puhul (paremal) võrreldes PLC-ga (vasakul). Kvaliteeti mõõdetakse valitud seljakoti ja optimaalse seljakoti esemete arvu kattumisena. Keskmise kvaliteedi vähenemine on märkimisväärne **P < 0,01, mis põhineb üldistatud lineaarsel mudelil, mis võtab arvesse instantsi raskuse ja kattumise mõju Greedy lahenduses olevate esemetega, samuti osalejaspetsiifilisi juhuslikke mõjusid keskmise kvaliteedi jaoks (tabel S7); kattumine kipub olema väiksem uimastite puhul kui PLC puhul, mis tähendab madalamat lahenduse otsimise kvaliteeti.
Laiendage rohkem
AVATAKSE VAATEKS
Narkootikumid põhjustavad jõupingutuste kvaliteedi pöördumist
Narkootikumide keskmine mõju tootlikkusele varjab märkimisväärset heterogeensust osalejate vahel. Individuaalse tootlikkuse kõrvalekallete uurimine keskmisest PLC all versus ravimite all näitas märkimisväärset pingestumist: Hinnanguliste kõrvalekallete ulatus vähenes rohkem kui poole võrra. MPH puhul vähenes vahemik [-0,038, 0,0046] kuni [-0,02, 0,0092] (vt joonis 3B). Wilcoxoni allkirja alusel tehtud järjestustest kinnitas, et individuaalse tootlikkuse kõrvalekalded olid MPH puhul stohhastiliselt väiksemad kui PLC puhul(P < 0,0001). Seda tulemust ei tohi tõlgendada regressioonina keskmisele(27), kuna osalejate ajutine määramine MPH ja PLC juurde oli juhuslik. Analoogne statistiliselt oluline stohhastiline vähenemine mõõdeti MOD-i puhul võrreldes PLC-ga(P = 0,02; joonis S4) ja DEX-i puhul võrreldes PLC-ga(P = 0,002; joonis S5).Ilmnes märkimisväärne negatiivne korrelatsioon tootlikkuse vahel MPH ja PLC all [Ordinary Least Squares (OLS)] fit = -0,13, P < 0,001 põhineb z-statistikal, mis on arvutatud Maximum Likelihood Estimation (MLE) hinnangute põhjal, mis on esitatud tabelis S6, korrelatsioon on võrdne -0,43; joonis 3B). Seega täheldasime häirivat tulemuslikkuse pöördumist. Osalejad, kes olid PLC all keskmisest kõrgemal, kaldusid MPH all keskmisest madalamale. Samamoodi ilmnesid olulised pöördumised MODi (korrelatsioon -0,55, P < 0,001; joonis S4 ja tabel S6) ja DEXi (korrelatsioon -0,21, P = 0,01; joonis S5 ja tabel S6) all.
Ravimite lõikes ilmnes tugev korrelatsioon individuaalsete osalejate individuaalse tootlikkuse kõrvalekalletes keskmisest mõjust ravimitingimustes (tabel S6). Korrelatsioon oli MODi ja DEXi puhul koguni 0,70 (OLS-joone kalle, mis on 45° lähedal, on väga oluline: P < 0,001; joonis 3C). Kuigi DEX ja MPH mõjutavad neurotransmissiooni arvatavasti analoogselt, leidsime tugeva negatiivse korrelatsiooni individuaalsete mõjude vahel nende kahe ravimi all [vt joonis S6 (OLS kalle = -0,29; P < 0,0001)].
Pingutuse kvaliteet väheneb, sest liigutused muutuvad juhuslikumaks
Viimasena uurisime katseid peenema granulaarsuse tasemel. Varasematest töödest on selgunud, et knapsack-ülesande lahendamise katse tulemuslikkus sõltub esimese täieliku knapsacki kvaliteedist, mille osaleja koostab(23). Siinkohal määratleme kvaliteeti kui esimese täieliku koti ja optimaalse koti ühiste elementide arvu. Esimese koti kvaliteet oli madalam narkootikumide tingimustes võrreldes PLCga (kaldenurk = -0,176, P = 0,003; tabel S8). Keskmine kattuvus on narkootikumide puhul oluliselt väiksem kui PLC puhul(joonis 3D).Esimene täielik knapsack kattub rohkem optimaalse lahendusega, kui ahnema algoritmi lahenduse ja optimaalse lahenduse vahel on rohkem ühisosa, ja see korrelatsioon suureneb koos instantsi raskusega (Sahni-k; tabel S7). See on kooskõlas varasemate järeldustega, et esimene täielik knapsack kipub olema saadud ahne algoritmi abil(23). Ilmselt kipuvad narkootikumid muutma esimese täieliku knapsacki juhuslikumaks. See koos järeldusega, et uurimine (käikude arv) suureneb, viitab sellele, et osalejate lähenemine sellise raske probleemi lahendamisele nagu napsuülesanne muutub uimastite mõjul vähem süstemaatiliseks; teisisõnu, kuigi uimastid suurendavad püsivust, näib, et nad vähendavad pingutuse kvaliteeti.
Tulemused CANTABi ülesannetes ei ennusta uimastite mõju
Me leidsime märkimisväärse korrelatsiooni ainult kahe CANTABi ülesande (töömälu ülesanne: P < 0,001; lihtne reaktsiooniaja ülesanne: P < 0,01) ja ülesannete täitmisel (sooritust hinnati selle alusel, kas esitatud lahendus oli õige; vt joonised. S7 ja S8). Siiski ei esinenud märkimisväärset koostoimet ravimitega, kuna CANTABi ülesannete tulemused ei ennustanud ravimite mõju knapsacki ülesandes(P > 0,10; näited: joonised S9 kuni S12). Samamoodi ei suutnud me ennustada individuaalset uimastite mõju knapsack'i ülesandes ravimite mõju CANTABi ülesannete individuaalsetele tulemustele(P > 0,10; näited: joonised S13 kuni S16).KOKKUVÕTE
Kuigi ravimiravi ei põhjustanud märkimisväärset langust keskmises tõenäosuses leida lahendus knapsack-probleemide instantsidele, põhjustasid need siiski märkimisväärset üldist langust saavutatud väärtuses. Olenemata sellest, kas seda määratleti kulutatud aja või liigutuste arvuna (esemed kotti sisse/välja), suurenesid pingutused keskmiselt märkimisväärselt. Kuna mõlemad pingutuse aspektid suurenesid, muutus mõju kiirusele (sekundite arv ühe liigutuse kohta) mitmetähenduslikuks.Meie tulemuste kõige märkimisväärsem aspekt puudutab siiski jõupingutuse kvaliteedi heterogeensust. Pingutuse kvaliteeti defineeriti kui keskmist suurenemist seljakoti väärtuses ühe liigutuse kohta. Me leidsime, et iga ravimi puhul on individuaalsete kõrvalekallete suurused keskmisest pingutuse kvaliteedist võrreldes PLC-ga oluliselt stohhastiliselt vähenenud. See tähendab, et pingutuse kvaliteedi heterogeensus uimastite puhul domineeris stohhastiliselt võrreldes PLC puhul esineva heterogeensusega.
Lisaks ilmnes märkimisväärne negatiivne korrelatsioon individuaalsete kõrvalekallete vahel keskmisest pingutuse kvaliteedist iga ravimi ja PLC vahel. See tähendab, et kui üksikisik näitas PLC puhul keskmisest suuremat väärtuse suurenemist koti ühe käigu kohta, siis MPH, DEX ja MOD puhul oli ta pigem keskmisest madalamal tasemel. Vastupidi, kui indiviidi tulemused olid PLC all keskmisest madalamad, oli tema pingutuse kvaliteet MPH, DEX ja MOD all keskmisest kõrgem.
Leidsime, et selline pingutuse kvaliteedi pöördumine tekkis seetõttu, et osalejad muutusid narkootikumide all oma valikutes ebaühtlasemaks: Esimene täisnõu, mida nad kaalusid, oli juhuslikum kui PLC all. See mõjutas ebaproportsionaalselt keskmisest kõrgema tasemega osalejaid; need, kes sooritasid alla keskmise PLC all, suurendasid oma jõupingutuste kvaliteeti lihtsalt seetõttu, et nad kulutasid rohkem jõupingutusi (kulutasid rohkem aega).
Meie ülesanne oli arvutuslikult raske ja seega nõuavad optimaalsed valikud süstemaatilist mõtlemist. Juhuslik uurimine ei ole selles ülesandes tõhus, erinevalt tõenäosuslikest ülesannetest, kus strateegiad nagu epsilon-greedy või softmax võivad olla optimaalsed(28). Kuna valikute kvaliteet on tõenäosuslike ülesannete puhul teisejärguline, on oodata, et nende puhul on täheldatud, et ravimid, nagu MPH või MOD, parandavad sooritust, kuigi vähesel määral(29-34).
Hea pingutuse jaotamine on knapsack-ülesande puhul esmatähtis. On väidetud, et dopamiin ja norepinefriin, kaks neuromodulaatorit, millele käesolevas uuringus manustatud ravimid on suunatud, reguleerivad tasu ja pingutuskulude vahelist kompromissi(35) ja et seda kompromissi reguleerib üldine eesmärk maksimeerida kontrolli eeldatavat väärtust; viimane juhib mitte ainult pingutuse kogust, vaid ka valitud pingutuse tüüpi (mida nimetatakse tõhususeks). Ilmselt selgitab see teooria meie poolt manustatud ravimite toimimist: Nad suurendavad subjektiivset tasu, vähendades samal ajal tajutud pingutust, kuid neil on kahjulik mõju tõhususele.
Meie poolt manustatud ravimid vähendavad teadaolevalt tervete osalejate sooritust mõnes meie eksperimendis sisalduvas CANTABi ülesandes(6-9). Me kinnitasime neid mõjusid ja laiendasime neid ka seljakotiülesandele. Siiski ei suutnud me CANTAB-ülesannetes saadud punktide või CANTAB-ülesannetes esinevate ravimite individuaalsete mõjude põhjal ennustada individuaalsete ravimite mõju rehepeksuülesandes.
Võrreldes registreeritud mõjuga kognitiivsusele (CANTAB-ülesanded) tähelepanupuudulikkuse ja hüperaktiivsuse häirega (ADHD) patsientidel(8, 10, 11), näib, et esineb kattuvust: Tõendid mõjude kohta on hajutatud ja kui need ilmnevad, siis iseloomustab mõjusid märkimisväärne heterogeensus. Seega näivad tervete osalejate tõendid olevat kliinilise populatsiooni tõendite laiendus, nii et ADHD ei pruugi olla kategooriline häire, vaid seda on parem kirjeldada kui dimensioonilist häiret(36, 37).
Kuna seljakoti ülesanne hõlmab raskusi, mis esinevad igapäevases probleemilahenduses, võib meie paradigma aidata valgustada, kuidas ravimid, nagu MPH, parandavad igapäevast toimimist patsientidel, kes kannatavad näiteks ADHD all. Lisaks hõlbustab kotiülesanne hädavajalikku võrdlust kliiniliste ja subkliiniliste populatsioonide vahel(36). Lõpuks, subkliiniliste populatsioonide puhul pakub meie paradigma mugavat raamistikku, mille abil saab lõpuks avastada tõeliselt nutikaid ravimeid, st ravimeid, mis mitte ainult ei suurenda pingutust, vaid parandavad ka pingutuse kvaliteeti.
MATERJALID JA MEETODID
Eksperimentaalne protokoll
Nelikümmend tervet meessoost(n = 17) ja naissoost(n = 23) vabatahtlikku vanuses 18 ja 35 (keskmiselt 24,5 aastat) värvati ülikoolilinnaku reklaamidest. Kõiki vabatahtlikke sõelus arst poolstruktureeritud intervjuu ja uuringu kaudu enne uuringusse registreerimist. Uuringust väljaarvamise kriteeriumid hõlmasid psühhiaatrilisi või neuroloogilisi haigusi, sealhulgas epilepsia või peavigastuse, varasemat psühhotroopsete ravimite kasutamist, märkimisväärset uimastitarbimist, südamehaigusi (sealhulgas kõrge vererõhk, mis on määratletud kui üle 140 mm/Hg süstoolne ja/või 90 mm/Hg diastoolne rõhk, mõõdetuna esmasel hindamissessioonil), rasedust või glaukoomi. Tehti lühike südameuuring ja välistati ka igasugune perekonnas esinenud esimese astme sugulase äkksurm südame- või teadmata põhjuste tõttu enne 50. eluaastat. Osalejatel paluti hoiduda alkoholist ja kofeiinist alates keskööst enne iga testimisseanssi.Osalejad pidid osalema neljal testimise sessioonil, kusjuures iga sessioon toimus vähemalt 7 päeva pärast eelmist sessiooni. Igal seansil said osalejad kas 200 mg MOD-i, 30 mg MPH-d, 15 mg DEX-i või mikrokristallilist tselluloosi (Avicel) PLC. Kõik ravimid väljastati identsete valgete kapslitena topeltpimedas pakendis. Osalejad jaotati juhuslikult nelja gruppi, kusjuures iga grupp sai erinevat järjestust ravimeid ja PLC-d vastavalt tasakaalustatud ladina ruudu disainile (vt joonis 1B). Randomise järjestused genereeris Melbourne'i kliiniliste uuringute keskus (Melbourne'i lastekeskus).
Osalejad saabusid hommikul katsekohta ja nende vererõhk mõõdeti pärast vähemalt 5 minutit rahulikku istumist. Seansi jaoks anti kapsel koos klaasi veega ja algas 90-minutiline ooteaeg. Osalejatel soovitati selle aja jooksul kaasa võtta õppimist või vaikset lugemist. Pärast 90 minutit mõõdeti osalejate vererõhk ja seejärel sooritasid nad kompleksse optimeerimise ja kognitiivsed ülesanded. Pärast kõigi ülesannete täitmist mõõdeti osalejate vererõhk veel üks kord ja seejärel said osalejad vabalt minna. Katse registreeriti kliinilise uuringuna (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Melbourne'i ülikoolist saadi eetiline heakskiit (HREC1749142).
Seljakoti ülesanne
Seljakoti optimeerimisülesanne ("knapsack task") on kombinatoorne optimeerimisülesanne, kus osalejale esitatakse hulk esemeid, millest iga esemega on seotud kaal ja väärtus. Eesmärk on leida esemete kombinatsioon, mis maksimeerib valitud esemete kombineeritud väärtust, kusjuures esemete kombineeritud kaal jääb alla antud kaalupiirangu. Seljakoti ülesanne kuulub NP-aegsete raskete probleemide klassi.Osalejatele esitati kaheksa unikaalset rätsepa ülesande eksemplari, millest iga eksemplar sisaldas 10 või 12 erinevat eset ja erinevat kaalupiirangut. Ülesanne esitati sülearvuti kaudu ja osalejad klõpsasid esemetel, et valida või tühistada nende valik oma lahendusest. Ülesande kaalupiirang ning valitud esemete kumulatiivne kaal ja väärtus kuvati ekraani ülaosas. Osalejad ei saanud valida esemeid, mis ületaksid kaalupiirangut. Iga probleemi esitamine oli piiratud 4 minutiga ja osalejad võisid oma lahenduse esitada igal ajal nende 4 minuti jooksul, vajutades tühikuklahvi. Osalejatele ei teatatud, kas nende lahendus oli optimaalne või mitte, ja iga ülesanne esitati kaks korda. Iga valik või valikust loobumine enne esitamist, samuti iga valiku ajastus registreeriti hilisemaks analüüsiks.
Kasutati samu kaheksa juhtumit, mis on esitatudpunktis (23). Üksikasjalikud andmed juhtumite kohta, sealhulgas lahendused, on esitatud seal. Tabelis 1 on loetletud juhtumid koos siin kasutatud raskusastme näitajatega. Instantsid on nummerdatud nagu artiklis.
CANTABi ülesanded
Lihtne ja viie valikuga reaktsiooniaja ülesanne
Reaktsiooniaja ülesannetes hinnatakse osalejate reageerimiskiirust visuaalsele vihjele kas prognoositavas kohas (lihtne variant) või ühes viiest kohast (viie valiku variant). Keskmine kestus reageerimisnupu vabastamisest kuni sihtnupu puudutamiseni, mis arvutatakse kõigi õigete katsete kohta, on peamine huvipakkuv tulemus.Cambridge'i sukad
Cambridge'i sukad ülesanne uurib ruumilist planeerimist ja vähemal määral ruumilist töömälu. Osaleja peab sobitama pallide järjestikuse mustri, järgides samal ajal reegleid, mis käsitlevad pallide lubatud liikumist ruumis. Ülesande raskusaste varieerub antud mustri sobitamiseks vajalike liigutuste minimaalse arvu järgi ja ulatub kahest kuni viie liigutuseni. Peamine huvipakkuv tulemus on minimaalsete käikudega sobivate mustrite arv, mis arvutatakse kõigi õigete katsete kohta. Samuti saab uurida õigete katsete arvu muutust raskusastme suurenemisel. Pange tähele, et ühel korral ei õnnestunud rakenduspõhist ülesannet käivitada, mistõttu selle ülesande andmed selle seansi kohta puuduvad.Ruumiline töömälu
Ruumilise töömälu ülesanne on test, millega kontrollitakse osaleja võimet säilitada ruumilist teavet töömälus. Osaleja peab koguma juhuslikult paigutatud kastide massiivi peidetud märke, kus leitud märk ei ilmu kunagi uuesti samasse kasti. Ülesande raskusastet suurendatakse žetoonide ja kastide arvu suurendamisega, alustades 4 kastiga ja jätkates 6, 8 ja 12 kasti massiivi abil. Tulemuslikkust arvutatakse kõige sagedamini "strateegia skoorina", st mitu korda alustati märgi otsimist samast kastist, mis tähendab, et kasutatakse konkreetset ruumilist strateegiat. Sageli uuritakse ka vigade vahelist ja vigade sisemist arvu, mis näitab, mitu korda külastatakse uuesti kasti, kust sümbol on varem leitud, ja mitu korda külastab osaleja uuesti kasti, mis on juba tühjaks osutunud.Stopp-signaali ülesanne
Stopp-signaali ülesanne on reageerimise pärssimise test, mille käigus saadakse hinnanguline stopp-signaali reaktsiooniaeg, kasutades trepikorraldusfunktsioone. Osaleja vajutab vasakpoolset nuppu, kui vihjenool näitab vasakule, ja parempoolset nuppu, kui vihje näitab paremale, välja arvatud juhul, kui on kuulda toon. Kui on kuulda toon, peaks osaleja hoiduma nupu vajutamisest. Helisignaali ajastust seoses märguandega kohandatakse kogu katse jooksul sõltuvalt sooritusest, kuni osaleja suudab peatada ainult umbes 50% katsetest. See kestus märguande ja tooni vahel on peamine huvipakkuv näitaja.Statistiline analüüs
Ametlikud statistilised testid ravimi mõju kohta nii populatsiooni tasandil kui ka, kui seda peetakse asjakohaseks, individuaalsel tasandil põhinevad juhusliku efekti üldistatud lineaarsel modelleerimisel, kasutades MATLABi funktsiooni glmfit versioonis 2022b (The MathWorks Inc., MA, USA). Konkreetsete hüpoteeside puudumisel põhines mudeli spetsifikatsioon, sealhulgas see, kas (individuaalsed) juhuslikud mõjud pidid olema kaasatud ja millisel tasemel (ravimi kohta) või kõigi ravimiravimite puhul kokku, mudelivaliku rangel järgimisel, kasutades Akaike ja Bayesi teabekriteeriume.MATLABi kood, mis genereerib statistika ja joonised koos aluseks olevate andmetega, on leitav GitHubi repositooriumi bmmlab/PECO(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835) märkmikus "figures.mlx" ja "SOM.mlx". MATLABi kood võimaldab lugejal täpselt mõista hinnatud mudeli olemust. Kood hõlbustab ka kordamist. Koodi ja andmete kombinatsioon võimaldab lugejal korrata kõiki artiklis ja selle lisamaterjalides esitatud statistilisi tulemusi ning genereerida kõik tabelid ja joonised. Individuaalsete juhuslike mõjude stohhastilise domineerimise testid ravimite all versus PLC all põhinesid Wilcoxoni allkirjastatud pingerea testil nullile, et individuaalsete juhuslike mõjude suurused (ruudud) on vahetatavad töötlemisviiside all.
Tänuavaldused
Rahastamine: Seda tööd toetas Melbourne'i ülikooli R@MAP õppetool (P.B.).Autori panus: Kontseptsioon: E.B., D.C., C.M. ja P.B. Metoodika: E.B., D.C., C.M. ja P.B. Andmete kogumine: E.B. Statistiline analüüs: P.B., C.M. ja EB. Kirjutamine (originaalversioon): P.B. Kirjutamine (läbivaatamine ja toimetamine): P.B., E.B., C.M. ja D.C.
Konkureerivad huvid: D.C. on viimase 3 aasta jooksul olnud Takeda/Shire, Medice, Novartis ja Servier'i konsultant/nõukogu liige ja/või esineja ning on saanud autoritasu Oxford University Pressilt ja Cambridge University Pressilt. Kõik teised autorid deklareerivad, et neil ei ole konkureerivaid huve.
Andmete ja materjalide kättesaadavus: Kõik andmed, mis on vajalikud käesolevas dokumendis esitatud järelduste hindamiseks, on esitatud dokumendis ja/või lisamaterjalides. Andmed ja programmid kõigi tulemuste reprodutseerimiseks on kättesaadavad aadressil https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
