Eelmises osas rääkisime sellest, mis on enantiomeerid üldiselt ja amfetamiini näitel. Ma ei peatu terminite selgitamisel, kõik vajalikud mõisted on selles teemas esitatud. Täna räägime metamfetamiini peegelkaksikutest. Ja siin ei ole olukord nii üheselt mõistetav kui amfetamiini puhul.
Kuna metamfetamiini kohta ei ole selles osas veel eraldi teemat, siis käsitleme selle farmakokineetikat üksikasjalikumalt stereoisomeeriale viidates. Nagu alati, on olemas D- ja L-enantiomeerid. Sukeldume nende sarnasustesse ja erinevustesse.
Sageli väidetakse, et d-meth avaldab tugevamat füsioloogilist ja farmakoloogilist toimet kui L-meth ja et l-methi stimuleeriv mõju kesknärvisüsteemile on 2-10 korda vähem tugev kui D-methi oma.
Andmed met- enantiomeeride farmakoloogilise aktiivsuse kohta on esitatud ühes 2006. aasta klassikalises uuringus. Selles uuringus said 12 metamfetamiini kuritarvitajat intravenoosselt D-met (0,25 ja 0,5 mg/kg), L-met (0,25 ja 0,5 mg/kg), ratseemilist metamfetamiini (0,5 mg/kg) või platseebot, kasutades 6-sessioonilist topeltpimedat, platseebokontrolliga tasakaalustatud crossover-disaini. Täiuslikkuse!
Üldiselt tekitasid d-metamfetamiin ja ratseemiline metamfetamiin oluliselt kauem kestvaid kardiovaskulaarseid ja subjektiivseid mõjusid kui l-metamfetamiin. Kuigi 0,5 mg/kg l-metaani tippmõju oli sarnane d-metaani sisaldavate annustega, hajus see mõju kiiresti.
0,5 mg/kg l-metamfetamiini annus tekitas aja jooksul oluliselt vähem subjektiivseid mõjusid kui d-metamiini ja ratsemilise metamfeti võrreldav annus. Erandiks oli rahaline väärtus, mis jäi kõigi d-metat sisaldavate annuste puhul aja jooksul sarnaseks. Nende mõjude puhul, mida suurendas suurem l-metamiini annus, oli ulatus sarnane 0,25 mg/kg d-metamiini annusega. Seevastu 0,25 mg/kg l-meti annus tekitas vähe füsioloogilisi või subjektiivseid mõjusid, mis sageli ei olnud suuremad kui platseebo. Mõlemad isomeerid tekitasid enamiku subjektiivsete näitajate puhul annuse-vastuse mõju.
Arvatakse, et metamfetamiin avaldab oma käitumuslikke mõjusid, suurendades dopamiini ja noradrenaliini sünaptilisi kontsentratsioone aju keskel, mis saavutatakse suurenenud vabanemise ja omastamise inhibeerimise kombinatsiooni abil. Siiski näib, et dopamiini vabanemine tuuma accumbensis on kõige rohkem seotud premeerivate mõjude vahendamisega. Amfetamiinid interakteeruvad mitme monoamiini sünapsi komponendiga, sealhulgas neuronaalse transporteri (omastustransporter), vesikulaarse ladustamissüsteemi ja monoamiini oksüdaasiga. Aruanded näitavad, et need toimed sünapsis on stereoselektiivsed, kusjuures d-enantiomeer on tugevam kui l-enantiomeer.
Metamfetamiini stereoisomeerid tekitavad rottidel erinevates ajupiirkondades märgatavalt erinevaid dopamiini, noradrenaliini ja serotoniini reaktsioone. D-metüül (2 mg/kg) vabastab tugevamalt kaudaadi dopamiini kui l-metüül (12 ja 18 mg/kg). Kasutades in vitro omastamise ja vabanemise teste, oli d-meta 17 korda tugevam dopamiini vabastamisel kui l-meta ja oluliselt tugevam dopamiini omastamise blokeerimisel (inhibeerimiskonstant [Ki], 114+-11 nm versus 4840+-178 nm (sic!). Need erinevused dopamiini vabanemises võivad selgitada d-meti (ratseemiline ja 0,5 mg/kg) märkimisväärselt suuremat subjektiivset mõju võrreldes l-metiga (0,5 mg/kg) mitmete meetmete puhul. 0,5 mg/kg l-methi mõju oli väiksem kui isegi väiksema d-methi annuse puhul.
Lisaks sellele hajus l-methe subjektiivne mõju suhteliselt kiiresti, saavutades baasväärtused 3 tundi pärast manustamist, võrreldes ligikaudu 6 tunniga d-methe puhul. Erutuse, elevuse, positiivse meeleolu ja elujõu tippväärtused olid d-metat sisaldavate annuste puhul oluliselt kõrgemad kui platseebo puhul ja jätkusid aja jooksul, samas kui l-metat (0,5 mg/kg) andis suuremaid väärtusi ainult erutuse puhul, mis samuti hajus kiiresti (madalseis 1,5 tunni pärast).
Varem on teatatud, et amfetamiini l-isomeer mõjutab kardiovaskulaarset süsteemi rohkem, mis võib eeldada sarnast või suuremat kardiovaskulaarset reaktsiooni pärast l-methi. Seevastu kõik d-metat sisaldavad annused suurendasid märkimisväärselt süstoolset ja diastoolset vererõhku, südame löögisagedust ja kiiruse ja rõhu produkti, samas kui l-metal oli oluliselt vähem kardiovaskulaarseid mõjusid.
Samuti saadi huvitavaid tulemusi 2017. aasta uuringust, kus uuriti meta-enantiomeeride lokomotoorset mõju hiirtel.
Nad näitasid, et l-methi poolt esilekutsutud psühhostimulantne toime on väiksem kui d-meta kümnendiku annuse poolt esilekutsutud toime. Lisaks olid plasma farmakokineetilised parameetrid ja metamfetamiini striataalsed kontsentratsioonid pärast l-metaani manustamist annuses 10 mg/kg (mis ei tekitanud psühhomotoorset aktiivsust) vastavalt ligikaudu 11 ja 16 korda suuremad kui pärast 1 mg/kg d-metaani manustamist. Hoolimata sellest, et kahe enantiomeeri psühhotimuleeriv toime on erinev, ei tuvastatud 1 mg/kg puhul olulist erinevust plasma farmakokineetilistes parameetrites.
Näiteks on D-methi mõju dopamiini vabanemisele ja omastamisele roti kaudaadi sünaptosoomides väidetavalt vastavalt ligikaudu 17- ja 42-kordselt suurem kui l-methi mõju näitas, et dopamiini tippkontsentratsioon roti kaudaadis pärast 2 mg/kg D-methi s.c. manustamist on ligikaudu 2,3 korda suurem kui pärast 12 mg/kg L-methi manustamist.
Kokkuvõttes näitasid tulemused, et d-methi poolt esilekutsutud psühhostimuleeriv toime on vähemalt 10 korda tugevam kui L-methi poolt esilekutsutud toime, lähtudes nende annustest psühhomotoorse tegevuse esilekutsumiseks. Lisaks ei ole enantiomeeride erinev psühhoaktiivne toime tingitud erinevustest plasma farmakokineetikas või metamfetamiini/amfetamiini kontsentratsioonis ajus pärast vastavate enantiomeeride manustamist.
Kuidas see toimib?
Isomeeride farmakodünaamilised erinevused võivad olla seletatavad d-metamfetamiini metaboliidi, d-amfetamiini, tõttu. Kuigi amfetamiini metaboliidi amfetamiini ravimikontsentratsiooni varieeruvus vereplasmas oli tunduvalt väiksem kui lähteaine, metamfetamiini puhul, on amfetamiin iseenesest tugev kesknärvisüsteemi stimulant. D-ametamiini jaotumine striatumis on pärast d-metamfetamiini manustamist kiire.34 Seetõttu võib enantiomeerispetsiifiline erinevus amfetamiini dispositsioonis suurendada d-ametamiini taset ajus, tekitades märkimisväärseid kesknärvisüsteemi toimeid.
D-Meth võib aktiveerida ka alfa-adrenergilisi retseptoreid, vabastades noradrenaliini perifeersetest sümpaatilistest terminalidest monoamiini transpordimehhanismide kaudu. In vitro on d-methi toime noradrenaliini vabastamiseks kaks korda suurem kui l-methi, mis võib selgitada suuremat kardiovaskulaarset toimet, mida me täheldasime d-methi puhul. Varasemates aruannetes inimestel on leitud, et pärast d-metaani manustamist suureneb oluliselt süstoolne vererõhk ja diastoolne vererõhk. Kuid nüüd on selge, et südame löögisagedus suureneb, kuid ainult veidi, ja et südame löögisageduse ja rõhu produkt suureneb märgatavalt suurenenud süstoolse vererõhu tagajärjel.
Kuidas on lood rassemaatiga?
Huvitav on see, et ratseemiline metamfetamiin avaldas sarnast mõju nagu d-metamiini kõrgeim annus. On loogiline oletada, et d-isomeeri suurema kardiovaskulaarse ja subjektiivse mõju tõttu on rassemiline segu psühhostimulandina vähem rahuldust pakkuv, kuid leiud ei toeta seda. Ei ole lihtsat seletust, miks rassemiline metamfetamiin on sageli sama tugev kui sama kogus d-metaani. Ravimikontsentratsiooni varieeruvus vereplasmas d-metaani või l-metaani puhul, mida manustati 0,25 mg/kg eraldi, ja sama isomeeri varieeruvus, kui seda manustati 0,25 mg/kg racemaatilises segus, olid võrdsed, mis viitab sarnasele farmakoloogilisele toimele annuste vahel. Siiski on ratseemilisel metamfetamiinil rohkem kui aditiivne toime võrreldes D/L-meti samaväärsete annustega ratseemilises segus. Üks võimalik seletus on, et erinevused võivad olla tingitud metaboliidi d-amfetamiini toimest. Raseemilise metamfetamiini nii subjektiivne kui ka kardiaalne mõju oli sageli sarnane rohkem d-metamiini sisaldava annuse mõjuga.
Seevastu väiksem d-metaani annus (0,25 mg/kg) oli sageli sarnane l-metaani suure annusega (0,5 mg/kg). See viitab sellele, et l-metamiini käitumuslik ja kardiaalne aktiveerimine võib olla tingitud erinevustest retseptorite dünaamikas või toimida teistsuguste radade või mehhanismide kaudu kui d-metamiin.
Poolväärtusaeg
Pärast d- ja l-metaani 0,5 mg/kg annuse manustamist oli poolväärtusaeg vastavalt 10,3+-2,6 ja 13,3+-3,5 tundi.
L-metaani keskmine poolväärtusaeg oli pärast raseemilist manustamist veidi pikem.
Mõned järeldused
D-meth, üksi või ratsemaatina, tekitab rohkem subjektiivseid ja kardiovaskulaarseid toimeid kui l-methi samaväärsed annused. Kuigi a
suhteliselt suur l-metaani annus tekitas samasuguse subjektiivse ja kardiovaskulaarse tippmõju, hajus see kiiremini. Enantiomeerispetsiifiline erinevus d-amfetamiini dispositsioonis ja suurem dopamiini ja serotoniini reaktsioon d-methiga loomadel viitavad farmakoloogilistele mehhanismidele, mis põhjustavad isomeeride puhul täheldatud erinevusi reaktsioonis.
Raseemilise metamfetamiini kuritarvitamise potentsiaal on sarnane d-methi omaga. Tõenäoliselt on käitumusliku või kardiovaskulaarse toksilisuse määr rassemiliste segude kuritarvitamisel madal. Näib, et L-metamfetamiin ei suurenda d-metamfeti toksilist mõju. Siiski võib toksiline mõju suureneda, eriti korduva manustamise korral, sest d-metaani, l-metaani ja ratseemilise metamfeti farmakokineetika stereoselektiivsed erinevused võivad põhjustada l-metaani akumuleerumist.
Ja kui d-met ja ratseemiat ei unustata, siis on isoleeritud l- saatus sarnane l-amfetamiiniga. Aga natuke parem. Vähemalt l-meth kasutatakse praegu sümpatomimeetilist vasokonstriktorina, mis on mõnes riigis toimeainena mõnes käsimüügiravimite nina dekongestantide inhalaatoris. Kuid meelelahutusliku ainena on selle võimalused väikesed.
Tänan teid aja eest.
Nagu alati, kui teil on teemaga seotud mõtteid või kogemusi, kutsun teid dialoogile.
Samuti oleksin huvitatud, kas tasub jätkata juttu stimulantide ja rekreatiivsete ainete stereoisomeeriast.
Last edited:
