kirjutamine beagle ja roodiumi poolt, võetud vespiary'st. vaadake linki 4 viidet!!!
Sissejuhatus
See on üks paljulubavamaid kokaiini analoogide uurimisvaldkondi, millega ma olen kokku puutunud. Artiklis [1] üritasid autorid leida kokaiinisõltlastele metadooni ekvivalenti. See tähendab, et aine, millel oleks mõned kokaiini mõjud ilma kogu eufooriata (Coke-Lite®, ma arvan, et seda nimetatakse [fidelis märkus: ma arvan, et see oleks b naljakas, kui nad nimetaksid seda dieedikokaks lol]). Uurimuse aluseks oli mingi 1973. aastal tehtud töö (Clarke'i poolt [2]), milles tehti rida sarnaseid ühendeid ja leiti, et need ei tekitanud hiirtel stimulatsiooni (st ei mingit lõbu). Kuid selles uuringus leiti, et ühendid blokeerivad dopamiini transporti või kokaiini seondumist selle retseptoriga kuni 30 korda tugevamalt kui kokaiin. Seega on tulemused üsna segadust tekitavad. Võimalik, et teadlased on koksaadooni otsinguil tegelikult leidnud juhtmärgi või siis on nad leidnud rea naeruväärselt kergesti sünteesitavaid väga tugevaid koksaanalooge. Mõlemal juhul on see huvitav töö. Hetkel tulistavad nad ahve, et näha, kas neile meeldib või mitte, kuid enne kui nad oma töö avaldavad, võib minna aastaid. Võib-olla keegi sealpool võiks neid aidata. Ma ütlen alati, et ärge kunagi saatke ahvi inimese tööd tegema.
Clarke'i 1973. aasta töös [2] sünteesitakse rida struktuuriliselt redutseeritud kokaiini analooge, milles tropaani skeletilt on eemaldatud 2 süsinikku ja esterrühm, saades 4-fenüülpiperidiinid, millel on esterrühm 3. positsioonis. Nende seeria kõige aktiivsem ühend on umbes 30 korda tugevam kui kokaiin (dopamiini omastamise blokeerimisel). Süntees on palju lihtsam kui mis tahes muu aktiivne kokaiini analoog ja algab mitteeksootilistest reagentidest.
Peamine lähteaine, mida autorid kasutavad, on arekoliin (3,4-küllastumata N-metüülpiperidiin-3-karboksüülhappe metüülester), mis on populaarse punase beetlipähkli aktiivne toimeaine. Selle alfa,beeta-küllastumata esteri töötlemine Grignardi reagendiga 4-klorofenüülmagneesiumbromiid andis neli toodet, mis on kergesti rühmitatavad kahte raseemilisse vormi, millest iga cis- ja trans-isomeeriks. Raseemiline cis-isomeer on kaks korda tugevam kui kokaiin, samas kui raseemiline trans-isomeer on ainult poole tugevam.
Autorid alustavad arekoliinist (aktiivne ühend beetlipähklis: N-metüülpiperidiin-3-karboksüülhappe metüülester, mille 3. ja 4. positsiooni vahel on kaksikside). Selle reageerimine 4-klorofenüülmagneesiumbromiidi Grignardi reaktiiviga annab kokku nelja eraldiseisva ühendi segu: cis- ja trans-segu 3:1, mis koosneb kahest isomeerist, kusjuures iga isomeer on ka raseemiline, mille kõik autorid lahutavad fraktsionaalse kristalliseerimise teel oma dibensoüülviinhappeks, kuid see ei ole tingimata vajalik, kuna kõik isomeerid on aktiivsed. Arekoliinvesinikbromiid on üsna odav kaubanduslik lähteaine, 80 $/50g Aldrichilt. Samuti kasutatakse seda vist veterinaarmeditsiinis.
Sünteetiline ülevaade
Arekoliini vababaas valmistati kaubandusliku arekoliinvesinikbromiidi töötlemisel kontsentreeritud vesinaatriumvesinikkarbonaadiga, millele järgnes ekstraheerimine metüleenkloriidiga, ekstraktide põhjalik kuivatamine veevaba magneesiumsulfaadi kohal, millele järgnes imufiltreerimine ja lahusti aurustamine vaakumis. Seejärel kasutati vaba baasi järgmises etapis nagu on.
166 ml 1M 4-klorofenüülmagneesiumbromiidi lahusele 700 ml eetris lisati 12,9 g arekoliini freebaasi 300 ml eetris temperatuuril -10 °C. Seejärel lisati 12,9 g arekoliini freebaasi. Segu segati 30 minutit -10°C juures, valati jääle ja töödeldi 200 ml 10%-lise HCl-ga. Vett sisaldav kiht eraldati, pesti 200 ml eetriga, jahutati jäävannil ja lisati 100 ml küllastunud naatriumsöe lahust. Lahus ekstraheeriti 2x100ml eetriga, pesti soolveega, kuivatati ja kontsentreeriti vaakumis. Toorsegu kristalliseeriti EtOAc/heksaanist, et saada valge tahke aine (5g, 22%) kujul racemaatiline cis-isomeer. Täiendav cis-isomeer (kokku: 12,4 g, 56%, mp 98-99°C), samuti 2,0 g (18%) trans-isomeeri saadi emalahuse kiirkromatograafia teel.
Sissejuhatus
See on üks paljulubavamaid kokaiini analoogide uurimisvaldkondi, millega ma olen kokku puutunud. Artiklis [1] üritasid autorid leida kokaiinisõltlastele metadooni ekvivalenti. See tähendab, et aine, millel oleks mõned kokaiini mõjud ilma kogu eufooriata (Coke-Lite®, ma arvan, et seda nimetatakse [fidelis märkus: ma arvan, et see oleks b naljakas, kui nad nimetaksid seda dieedikokaks lol]). Uurimuse aluseks oli mingi 1973. aastal tehtud töö (Clarke'i poolt [2]), milles tehti rida sarnaseid ühendeid ja leiti, et need ei tekitanud hiirtel stimulatsiooni (st ei mingit lõbu). Kuid selles uuringus leiti, et ühendid blokeerivad dopamiini transporti või kokaiini seondumist selle retseptoriga kuni 30 korda tugevamalt kui kokaiin. Seega on tulemused üsna segadust tekitavad. Võimalik, et teadlased on koksaadooni otsinguil tegelikult leidnud juhtmärgi või siis on nad leidnud rea naeruväärselt kergesti sünteesitavaid väga tugevaid koksaanalooge. Mõlemal juhul on see huvitav töö. Hetkel tulistavad nad ahve, et näha, kas neile meeldib või mitte, kuid enne kui nad oma töö avaldavad, võib minna aastaid. Võib-olla keegi sealpool võiks neid aidata. Ma ütlen alati, et ärge kunagi saatke ahvi inimese tööd tegema.
Clarke'i 1973. aasta töös [2] sünteesitakse rida struktuuriliselt redutseeritud kokaiini analooge, milles tropaani skeletilt on eemaldatud 2 süsinikku ja esterrühm, saades 4-fenüülpiperidiinid, millel on esterrühm 3. positsioonis. Nende seeria kõige aktiivsem ühend on umbes 30 korda tugevam kui kokaiin (dopamiini omastamise blokeerimisel). Süntees on palju lihtsam kui mis tahes muu aktiivne kokaiini analoog ja algab mitteeksootilistest reagentidest.
Peamine lähteaine, mida autorid kasutavad, on arekoliin (3,4-küllastumata N-metüülpiperidiin-3-karboksüülhappe metüülester), mis on populaarse punase beetlipähkli aktiivne toimeaine. Selle alfa,beeta-küllastumata esteri töötlemine Grignardi reagendiga 4-klorofenüülmagneesiumbromiid andis neli toodet, mis on kergesti rühmitatavad kahte raseemilisse vormi, millest iga cis- ja trans-isomeeriks. Raseemiline cis-isomeer on kaks korda tugevam kui kokaiin, samas kui raseemiline trans-isomeer on ainult poole tugevam.
Autorid alustavad arekoliinist (aktiivne ühend beetlipähklis: N-metüülpiperidiin-3-karboksüülhappe metüülester, mille 3. ja 4. positsiooni vahel on kaksikside). Selle reageerimine 4-klorofenüülmagneesiumbromiidi Grignardi reaktiiviga annab kokku nelja eraldiseisva ühendi segu: cis- ja trans-segu 3:1, mis koosneb kahest isomeerist, kusjuures iga isomeer on ka raseemiline, mille kõik autorid lahutavad fraktsionaalse kristalliseerimise teel oma dibensoüülviinhappeks, kuid see ei ole tingimata vajalik, kuna kõik isomeerid on aktiivsed. Arekoliinvesinikbromiid on üsna odav kaubanduslik lähteaine, 80 $/50g Aldrichilt. Samuti kasutatakse seda vist veterinaarmeditsiinis.
Sünteetiline ülevaade
Arekoliini vababaas valmistati kaubandusliku arekoliinvesinikbromiidi töötlemisel kontsentreeritud vesinaatriumvesinikkarbonaadiga, millele järgnes ekstraheerimine metüleenkloriidiga, ekstraktide põhjalik kuivatamine veevaba magneesiumsulfaadi kohal, millele järgnes imufiltreerimine ja lahusti aurustamine vaakumis. Seejärel kasutati vaba baasi järgmises etapis nagu on.
166 ml 1M 4-klorofenüülmagneesiumbromiidi lahusele 700 ml eetris lisati 12,9 g arekoliini freebaasi 300 ml eetris temperatuuril -10 °C. Seejärel lisati 12,9 g arekoliini freebaasi. Segu segati 30 minutit -10°C juures, valati jääle ja töödeldi 200 ml 10%-lise HCl-ga. Vett sisaldav kiht eraldati, pesti 200 ml eetriga, jahutati jäävannil ja lisati 100 ml küllastunud naatriumsöe lahust. Lahus ekstraheeriti 2x100ml eetriga, pesti soolveega, kuivatati ja kontsentreeriti vaakumis. Toorsegu kristalliseeriti EtOAc/heksaanist, et saada valge tahke aine (5g, 22%) kujul racemaatiline cis-isomeer. Täiendav cis-isomeer (kokku: 12,4 g, 56%, mp 98-99°C), samuti 2,0 g (18%) trans-isomeeri saadi emalahuse kiirkromatograafia teel.
