Introducción
La sililación de (1) mediante una mezcla de trimetilclorosilano y NaI en presencia de Et3N en MeCN conduce a la formación de 2-trimetilsiloxi-3-metil-1,3-butadieno (2) en un rendimiento del 82,3%. Llevando a cabo la reacción en una disolución de MeCN con adición de NaI, es posible aumentar considerablemente el rendimiento del sililoxidieno deseado (2) en comparación con. Encontramos que la adición de acetaldehído acetales a (2) en presencia de ZnCl2 como catalizador procede en las condiciones de un sistema 1,2-dieno con la formación de 5-alcoxi-2-metil-1-hexeno-3-onas (3) en un rendimiento del 60-68%. Estas últimas, al reaccionar con MeNH2 en medio acuoso-alcohólico, se convierten fácilmente en cetonas (4). Se observó que un derivado metoxi (3) reacciona fácilmente con MeNH2., formando piperidona (4) en un rendimiento del 72-80%. Se desarrolló una nueva vía mejorada de síntesis en tres etapas de (4) a partir de metil isopropenil cetona con un rendimiento global en la 3ª etapa del 40-44%.
Llevar a cabo la reacción de adición de fenilitio a 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) a -10°C y -40°C conduce a un aumento del rendimiento de Promedol (5) al 45% y 49%, respectivamente, pero a estas temperaturas la cantidad de reacciones secundarias sigue siendo bastante grande. Cuando la temperatura desciende a -70°C, la selectividad del proceso aumenta bruscamente y, por tanto, el rendimiento de Promedol (5 ) también aumenta hasta el 87%. Un descenso adicional de la temperatura no conduce a un aumento significativo del rendimiento, y está limitado por el punto de congelación del éter dietílico. Llevar a cabo la reacción a una temperatura de -70°C y una proporción equimolar de fenilitio y 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4 ) sólo conduce a una ligera disminución del rendimiento de Promedol, lo que indica indirectamente una supresión casi completa de las reacciones secundarias a esta temperatura. El rendimiento relativamente bajo del promedol cuando se utiliza bromuro de fenilmagnesio se explica por su menor reactividad en comparación con el fenilitio.
Llevar a cabo la reacción de adición de fenilitio a 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) a -10°C y -40°C conduce a un aumento del rendimiento de Promedol (5) al 45% y 49%, respectivamente, pero a estas temperaturas la cantidad de reacciones secundarias sigue siendo bastante grande. Cuando la temperatura desciende a -70°C, la selectividad del proceso aumenta bruscamente y, por tanto, el rendimiento de Promedol (5 ) también aumenta hasta el 87%. Un descenso adicional de la temperatura no conduce a un aumento significativo del rendimiento, y está limitado por el punto de congelación del éter dietílico. Llevar a cabo la reacción a una temperatura de -70°C y una proporción equimolar de fenilitio y 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4 ) sólo conduce a una ligera disminución del rendimiento de Promedol, lo que indica indirectamente una supresión casi completa de las reacciones secundarias a esta temperatura. El rendimiento relativamente bajo del promedol cuando se utiliza bromuro de fenilmagnesio se explica por su menor reactividad en comparación con el fenilitio.
Equipo y material de vidrio.
- Matraces de fondo redondo de tres bocas de 500 mL, 2 L y/o 5 L;
- Matraz en forma de pera de 50 mL;
- Termómetro(s) de laboratorio (-100°C a 200°C) con adaptador para matraz;
- Agitador magnético calentado;
- Embudo convencional;
- Papel de filtro;
- Balanza de laboratorio (adecuada de 0,1 a 500 g);
- Embudo de goteo de 100 mL;
- Condensador de reflujo;
- Matraz Buchner de 1 L y embudo;
- Embudos de separación de 1 L y/o 5 L;
- 1000 mL x2; 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 Vasos de precipitados;
- Matraces Erlenmeyer de 250 mL, 500 mL y 1000 mL;
- Soporte de retorta y abrazadera para fijar los aparatos;
- Dispositivo de destilación al vacío;
- Evaporador rotativo;
- Fuente de vacío;
- Papel indicador de pH;
- Globo de nitrógeno o argón 10-20 L es suficiente - opcional;
- Baño de agua;
- Baño Dewar - opcional;
- Varilla de vidrio.
Reactivos.
- 24,3 g (0,16 mol) Yoduro sódico (NaI);
- 16 g (0,12 mol) Metil isopropenil cetona;
- 80 mL de acetonitrilo (MeCN);
- 16,3 g (0,16 mol) Trietilamina (Et3N);
- 17,5 g (0,16 mol) de Me3SiCl;
- ~100 g de bicarbonato sódico (NaHCO3);
- ~300 mL Pentano;
- ~2 L de agua destilada
- ~200 g Sulfato de magnesio anhidro (MgSO4);
- ~200 g Carbonato potásico anhidro (K2CO3) - opcional;
- 90 g (1 mol) Acetaldehído dimetilacetal;
- 295 mL Cloruro de zinc (ZnCl2) solución de acetato de etilo anhidro al 15
- ~ 700 mL Éter dietílico (Et2O);
- 5 mL (0,032 mol) Metilamina (MeNH2) solución acuosa al 20
- 3,5 mL Metanol (MeOH);
- ~250 mL Solución acuosa de ácido clorhídrico (HCl) al 18%;
- ~ 100 g de hidróxido sódico (NaOH);
- 1100 mL de una solución 1 M de Fenilitio en éter dietílico;
- Hielo seco (CO2 sólido) para hacer -78°С - opcional;
- 209 g de cloruro de propionilo;
- ~1500 mL de Benceno;
- 500 mL de 2-Propanol;
Clorhidrato de propionato de 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-piperidol:
Punto de ebullición: 348,2 °C a 760 mm Hg;
Punto de fusión: 221 - 222 °C;
Peso molecular: 311,847 g/mole;
Densidad: N/A;
Número CAS: 125-80-4.
Procedimiento
2-Trimetilsiloxi-3-metil-1,3-butadieno (2)
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 mL se añadió con agitación vigorosa una porción de 24,3 g (0,16 mol) de NaI calcinado a una mezcla de 16 g (0.12 mol) de metil isopropenil cetona (1), 80 mL de MeCN y 16,3 g (0,16 mol) de Et3N, y después se añadieron gota a gota 17,5 g (0,16 mol) de Me3SiCl. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 25°С, y después durante 1 h a 70°С con condensador de reflujo, después se enfrió, y se añadieron 120 mL de una disolución saturada de NaHCO3. El precipitado se filtró a través de un matraz Buchner y un embudo, la capa orgánica se extrajo completamente con pentano, el extracto se lavó con agua y se secó sobre MgSO4. Después de la destilación, se obtuvieron 15,3 g (82,3% ) de (2), pb 42°С (20 mm Hg) en forma de un líquido incoloro móvil.
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 500 mL se añadió con agitación vigorosa una porción de 24,3 g (0,16 mol) de NaI calcinado a una mezcla de 16 g (0.12 mol) de metil isopropenil cetona (1), 80 mL de MeCN y 16,3 g (0,16 mol) de Et3N, y después se añadieron gota a gota 17,5 g (0,16 mol) de Me3SiCl. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 25°С, y después durante 1 h a 70°С con condensador de reflujo, después se enfrió, y se añadieron 120 mL de una disolución saturada de NaHCO3. El precipitado se filtró a través de un matraz Buchner y un embudo, la capa orgánica se extrajo completamente con pentano, el extracto se lavó con agua y se secó sobre MgSO4. Después de la destilación, se obtuvieron 15,3 g (82,3% ) de (2), pb 42°С (20 mm Hg) en forma de un líquido incoloro móvil.
5-Metoxi-2-metil-l-hexen-3-ona (3)
Una porción de 100,3 g (0,66 mol) de (2 ) se añadió gota a gota durante 40 min a una mezcla de 90 g (1 mol) de dimetilacetal de acetaldehído y 295 mL de una disolución al 15% de ZnCl2 en acetato de etilo anhidro. Se observó un calentamiento espontáneo de la mezcla hasta 35°С. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 40°С, después se enfrió a 20 °С y se trató con una disolución saturada de NaHCO3 (500 mL). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo completamente con éter. La capa orgánica combinada y los extractos de éter se secaron sobre K2CO3 (o MgSO4). Tras la destilación del producto, se obtuvieron 62 g (68,2 % ) de 5-metoxi-2-metil-1-hexen-3-ona (3), pb 77 С (10 mm Hg).
Una porción de 100,3 g (0,66 mol) de (2 ) se añadió gota a gota durante 40 min a una mezcla de 90 g (1 mol) de dimetilacetal de acetaldehído y 295 mL de una disolución al 15% de ZnCl2 en acetato de etilo anhidro. Se observó un calentamiento espontáneo de la mezcla hasta 35°С. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 40°С, después se enfrió a 20 °С y se trató con una disolución saturada de NaHCO3 (500 mL). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo completamente con éter. La capa orgánica combinada y los extractos de éter se secaron sobre K2CO3 (o MgSO4). Tras la destilación del producto, se obtuvieron 62 g (68,2 % ) de 5-metoxi-2-metil-1-hexen-3-ona (3), pb 77 С (10 mm Hg).
1,2,5-Trimetii-4-piperidona (4)
Se calentó una mezcla de 3,4 g (0,024 mol) de (3), 5 ml de una solución acuosa al 20% de MeNH2 (0,032 mol) y 3,5 mL de MeOH en una ampolla sellada (o matraz herméticamente cerrado) a 60°С en baño de agua durante 4 horas. Después se enfrió la mezcla, se acidificó con HCl al 18% hasta conseguir una reacción ácida, se evaporó el MeOH con un ligero vacío y se extrajo la mezcla de reacción con éter para eliminar los productos neutros. A continuación, la mezcla se enfrió y se trató con un álcali sólido (NaOH/KOH), y se extrajo a fondo con éter. El extracto etéreo se secó sobre MgSO4. Tras destilación, se obtuvieron 2,4 g (71,2 % ) de (4), pb 82 С (10 mm Hg).
Se calentó una mezcla de 3,4 g (0,024 mol) de (3), 5 ml de una solución acuosa al 20% de MeNH2 (0,032 mol) y 3,5 mL de MeOH en una ampolla sellada (o matraz herméticamente cerrado) a 60°С en baño de agua durante 4 horas. Después se enfrió la mezcla, se acidificó con HCl al 18% hasta conseguir una reacción ácida, se evaporó el MeOH con un ligero vacío y se extrajo la mezcla de reacción con éter para eliminar los productos neutros. A continuación, la mezcla se enfrió y se trató con un álcali sólido (NaOH/KOH), y se extrajo a fondo con éter. El extracto etéreo se secó sobre MgSO4. Tras destilación, se obtuvieron 2,4 g (71,2 % ) de (4), pb 82 С (10 mm Hg).
Clorhidrato de 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloxipiperidina (5)
La relación molar de 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) y fenilitio es 1:1,1. A 1100 mL de una disolución 1 M de fenilitio en éter dietílico, en atmósfera inerte, a una temperatura de -70 °C, se añade una disolución de 141 g de 1,2,5-trimetilpiperidin-4-ona (4) en 200 mL de éter dietílico seco. Después de agitar a -70 °C durante 2 horas, se añaden 112 g de cloruro de propionilo, se eleva la temperatura a 20-25 °C y se agita durante 1 hora. Después se acidifica cuidadosamente la masa de reacción con ácido clorhídrico diluido, se separa la capa de éter, se extrae la capa acuosa con benceno (2×100 mL). Se añade 1 L de benceno a la capa acuosa y se alcaliniza con una solución de hidróxido sódico al 20% hasta pH 10-11. Se separa la capa de benceno, se mezcla con la capa acuosa y se separa. Se separa la capa de benceno, se extrae la capa acuosa con benceno (2×200 mL). Se destila el disolvente del extracto combinado de benceno, se destila el residuo al vacío (1 mm Hg), recogiendo una fracción en el intervalo de 120-148°C (a 1 mm Hg). El destilado se disuelve en 800 mL de benceno, se añaden 97 g de cloruro de propionilo y se deja la masa de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. El precipitado formado se separa por filtración, se lava con benceno, se seca y se recristaliza de 2-propanol. Se obtienen 271,0 g de clorhidrato de 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloxipiperidina (5). Rendimiento 86,9%.
La relación molar de 1,2,5-trimetilpiperidona-4 (4) y fenilitio es 1:1,1. A 1100 mL de una disolución 1 M de fenilitio en éter dietílico, en atmósfera inerte, a una temperatura de -70 °C, se añade una disolución de 141 g de 1,2,5-trimetilpiperidin-4-ona (4) en 200 mL de éter dietílico seco. Después de agitar a -70 °C durante 2 horas, se añaden 112 g de cloruro de propionilo, se eleva la temperatura a 20-25 °C y se agita durante 1 hora. Después se acidifica cuidadosamente la masa de reacción con ácido clorhídrico diluido, se separa la capa de éter, se extrae la capa acuosa con benceno (2×100 mL). Se añade 1 L de benceno a la capa acuosa y se alcaliniza con una solución de hidróxido sódico al 20% hasta pH 10-11. Se separa la capa de benceno, se mezcla con la capa acuosa y se separa. Se separa la capa de benceno, se extrae la capa acuosa con benceno (2×200 mL). Se destila el disolvente del extracto combinado de benceno, se destila el residuo al vacío (1 mm Hg), recogiendo una fracción en el intervalo de 120-148°C (a 1 mm Hg). El destilado se disuelve en 800 mL de benceno, se añaden 97 g de cloruro de propionilo y se deja la masa de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. El precipitado formado se separa por filtración, se lava con benceno, se seca y se recristaliza de 2-propanol. Se obtienen 271,0 g de clorhidrato de 1,2,5-trimetil-4-fenil-4-propioniloxipiperidina (5). Rendimiento 86,9%.
Puedes optar por no crear una temperatura reducida y una atmósfera inerte para la reacción, pero el rendimiento de la reacción se reducirá (lee la Introducción).
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