La metadona es un opiáceo de la clase de la difenilpropilamina. Es un analgésico sintético, que en 1965 fue propuesto como alternativa a la heroína por Dole y Nyswander para el tratamiento de adictos. La alta biodisponibilidad oral, el largo tiempo de eliminación y los efectos correspondientes hacían esperar que dicho tratamiento de sustitución en estos pacientes podría contribuir a mejorar el efecto terapéutico global en la lucha contra el "trastorno crónico recidivante". Se sabe que el efecto más negativo de la metadona es la variabilidad interindividual de la absorción y el metabolismo, lo que hace imposible predecir el efecto clínico y la dosis y concentración óptimas para el tratamiento de la adicción a opiáceos. Los efectos subjetivos de la metadona son similares a los de otros opiáceos sintéticos, mientras que la euforia es más pronunciada. La metadona se produce en grandes volúmenes, por lo que su disponibilidad en el mercado es elevada. La rotación óptica específica es de -32 grados a 20 grados Celsius. Cuando se calienta hasta descomponerse, libera vapores tóxicos/óxido nítrico. pKa = 8,94 (ácido conjugado). El nivel de pH de las inyecciones de clorhidrato de metadona es de 3 a 6,5, y el concentrado oral de clorhidrato de metadona tiene un pH de 1 a 6. La metadona tiene varios nombres comerciales: amidona, Biodona, Delfina, Hidrocloruro, Metadona, Metadol, Metasedin, Metadona, Metadona, Hidrocloruro de Metadona, Methadose, Methex, Fenadona, Phymet, Physeptone, Pinadona, Symoron y otros. Metadona es una sustancia controlada, incluida en la lista II de la Drug Enforcement Administration. Las sustancias, incluidas en la lista II de la DEA, tienen un alto potencial de abuso, que puede causar una grave adicción psicológica y física.
En su fórmula estructural, la metadona (RS-6-dimetilamino-4,4-difenilheptano-3-ona) contiene dos anillos fenólicos unidos al carbono R4 en la cadena del 2-oxo-6-dimetilamino heptano; existe como mezcla racépica del enantiómero de rotación derecha e izquierda. Su estructura es similar a la del tepanthadol y el dextropropoxifeno. Su forma protonada tiene una conformación amplia, y la base libre es más compacta. Se produce en comprimidos, ampollas con soluciones de 10 mg/ml, la mayoría de las veces en forma de clorhidrato; en laboratorios ilegales en forma de cristales blancos o amarillo claro/beige/crème algo turbios y translúcidos. Su punto de fusión varía entre 233-236 grados Celsius, es soluble en agua, alcohol y cloroformo, e insoluble en éter dietílico. Es una sustancia bastante lipofílica, por lo que se distribuye ampliamente por todos los tejidos del organismo, y el enantiómero R es 30-50 veces más potente que su enantiómero de rotación a la izquierda.
Farmacocinética y farmacodinámica.
La metadona se absorbe rápidamente cuando se administra por vía oral y puede detectarse en plasma al cabo de 15-45 minutos. Cuando se administra por vía oral, la concentración máxima dura de 2,5 a 4 horas. La absorción de metadona depende de varios factores: las propiedades fisicoquímicas de la sustancia, el peristaltismo del tracto gastrointestinal, la perfusión intestinal y el pH del jugo gástrico.
La biodisponibilidad oral media es del 70-80%, este valor puede variar del 36 al 100%. Este efecto se explica por una importante variabilidad individual en la actividad del citocromo P450 CYP3A4, responsable del metabolismo de la metadona. La biodisponibilidad con la administración rectal es del 76%. El fármaco tiene una larga duración de acción, que dura por término medio unas 10 horas. Cuando se administra por vía intramuscular, la farmacocinética del fármaco se ve afectada por el lugar de administración. Tras la inyección en los músculos glúteos, la concentración máxima en la sangre se alcanza 2,2-2,5 veces más rápido que cuando se inyecta en el músculo deltoides. El volumen medio de distribución es de 4,0 l/kg (1,9-8,0 l/kg), por lo que la metadona se distribuye ampliamente por los tejidos corporales. La metadona se acumula rápidamente en los tejidos y se libera lentamente de nuevo al plasma durante la redistribución y la eliminación, contribuyendo así a su excreción a largo plazo. Penetra bien a través de la placenta, y su concentración en el líquido amniótico llega a ser igual a la concentración en el plasma materno. En el plasma sanguíneo, la fracción de metadona libre (no ligada) es por término medio del 13%, pero puede variar significativamente, hasta cuadruplicarse.
La metadona se une a la glicoproteína alfa-1-ácido (orosomucoide) en la sangre, y también se ha establecido su conexión con la albúmina y la globulina. Cabe señalar que la orosomucoide es una proteína de fase aguda y su concentración puede aumentar con el desarrollo del cáncer, así como con el desarrollo de la adicción a los opiáceos. Por ejemplo, los pacientes con cáncer tienen un nivel elevado de glicoproteína alfa-1-ácido, lo que conduce a una disminución de la concentración de la fracción libre de metadona, que es una concentración farmacológicamente activa en el flujo sanguíneo. Actualmente, existen datos contradictorios sobre la seguridad de prescribir metadona como tratamiento de sustitución. Por ejemplo, la Academia Americana de Pediatría sugiere que dosis de hasta 20 mg en 24 horas no son peligrosas para una madre lactante. Existen recomendaciones para que las mujeres que reciben tratamiento de sustitución no abandonen la lactancia. Se calcula que sólo el 2,8% de la dosis diaria de metadona de 40 mg pasa a la leche materna.
La principal vía de metabolismo de la metadona es la biotransformación oxidativa. La metadona se N-desmetila con la formación de N-etildin-1,5-dimetil-3,3-difenilpirrolidina (EDDP), que es una sustancia inactiva excretada por los riñones. La metadona también se metaboliza en el otro metabolito inactivo 2-eti-5-metil-3,3-difenil-1-pirrolina (EMDP) y en pequeñas cantidades en dos metaboitos activos: metadol y normetadol. Las principales enzimas implicadas en la N-desmetilación oxidativa son los citocromos CYP3A4 y CYP2B6; otros estudios sugieren también la participación de CYP2C9, CYP2C19,32 CYP2D6 y CYP2C8. La metadona sufre un metabolismo estereoselectivo (N-desmetilación) con la participación de CYP2D6, metabolizándose principalmente a S -metadona inactiva y con la participación de CYP2C19 metabolizándose a R -metadona activa. En un estudio in vitro, se estableció que el aclaramiento metabólico de la R -metadona con CYP3A4 era unas 4 veces superior al de la S -metadona. También se estableció que la cantidad de S- y R-metadona se reduce por igual en la intoxicación aguda. La dosis letal mínima es de 30 mg, según el estudio, y la dosis semiletal es de 2-5 mg/kg. La acumulación de metadona se debe a una larga semivida de eliminación del fármaco (una media de 55 horas tras una dosis única y 22-25 con el uso crónico).
La metadona es un agonista de los receptores μ-opioidesm un agonista débil del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). A nivel celular, los opiáceos inhiben la adenilato ciclasa y reducen la producción de AMP cíclico (AMPc). Con el uso crónico, se desarrolla tolerancia, como resultado, se produce un aumento compensatorio de la actividad de la adenilato ciclasa y de la concentración de AMPc con un aumento parcial del contenido de calcio intracelular y un aumento de la actividad del NMDA. La metadona previene la tolerancia a los opioides y el síndrome de abstinencia opioide debido a su actividad agonística competitiva sobre los receptores de NDMA. La farmacocinética de la metadona se caracteriza por una pronunciada variabilidad individual. La tabla muestra varios parámetros farmacocinéticos clave. En la literatura moderna, existe mucha información sobre el impacto de la metadona en los sistemas vitales, principalmente en los sistemas nervioso central, respiratorio, cardiovascular y urinario. La intoxicación aguda por metadona provoca daños cerebrales hipóxicos y la aparición de focos isquémicos, así como daños directos en el cerebelo. Existe información sobre trastornos auditivos en pacientes que siguen un tratamiento sustitutivo. Estos trastornos pueden darse tanto en pacientes con toxicidad aguda como crónica por metadona. Normalmente, los pacientes describen la pérdida de audición durante el periodo de despertar del estado de depresión de la conciencia. Además, puede haber otros trastornos vestibulococleares, como acúfenos, congestión del oído y mareos. Sin embargo, no se conocen del todo los mecanismos fisiopatológicos de los efectos de la metadona en la audición humana, ni se ha desarrollado el tratamiento de estos trastornos auditivos.
Al estudiar el efecto de la metadona sobre el sistema respiratorio, tanto en animales como en humanos, se observa una depresión respiratoria con el desarrollo de una hipoxemia e hipercapnia pronunciadas. Los mecanismos de la depresión respiratoria están asociados con el efecto sobre el sistema nervioso central, aunque también hay un efecto sobre los mecanismos periféricos de quimiorrecepción. La depresión del centro respiratorio es el principal mecanismo de acción de la metadona debido al bloqueo de los receptores μМОР, μ2 en la médula oblonga específicamente. Esto también queda demostrado por el hecho de que la depresión respiratoria inducida por la metadona depende de la dosis y puede controlarse mediante la inyección de naloxona. El deterioro de las funciones respiratorias externas se caracteriza por una disminución del volumen respiratorio (VT), de la tensión de oxígeno y del pH en la sangre arterial con un aumento de la tensión de dióxido de carbono.
Además de los mecanismos centrales de daño del sistema respiratorio en la toxicidad aguda por metadona, a veces también se presenta edema pulmonar. Su patogenia se describe como sigue. En primer lugar, la hipoxemia y la acidosis respiratoria, que se desarrollan con la depresión respiratoria central, provocan un aumento de la permeabilidad capilar. En segundo lugar, afecta a la acción de la histamina en los capilares pulmonares. La metadona estimula los mecanismos locales y sistémicos de liberación de histamina. La histamina aumenta la permeabilidad de los capilares. Está demostrado que la metadona afecta al sistema cardiovascular. Se ha demostrado experimentalmente que las propiedades cardiotóxicas de la metadona afectan a las funciones cardiacas de diferentes maneras. A pesar de las alegaciones de que la metadona es un fármaco seguro, existen descripciones de casos de cardiotoxicidad por metadona. La prolongación del intervalo QT se asocia principalmente a un cambio en la frecuencia cardiaca. En estudios realizados en el 16% de los pacientes que recibían tratamiento de sustitución, se ha comprobado cardiotoxicidad en forma de prolongación del intervalo QT. La taquicardia pirouética se produce acompañada de una prolongación del intervalo QT. En los estudios, hay información sobre daños renales graves en pacientes con toxicidad aguda por metadona, que a veces alcanzan su forma extrema: insuficiencia renal aguda en fase anúrica. El daño renal puede ser causado por las siguientes razones: prerrenal - hipotensión, centralización de la circulación sanguínea; renal - rabdomiólisis, hipoxia.
El polimorfismo de los genes, que codifican los receptores μ-opioides y las enzimas, implicados en el metabolismo, utilización y acción de la metadona, contribuyen en gran medida a las diferencias individuales en la farmacología clínica de esta sustancia. Sólo existen unos pocos estudios sobre los mecanismos epigenéticos de la acción de la metadona, pero hay algunos datos experimentales sobre la reducción del metabolismo y los efectos de la metadona en la mutación 118A4G del gen OPRM1, que codifica el receptor μ-opioide. En los sujetos con genotipos AA, AP y P, la reducción media del tamaño del diámetro pupilar fue del 45%, 33% y 24%, respectivamente. No se encontró ninguna asociación entre el efecto de la metadona y los polimorfismos de la glicoproteína P GP3A, 2 B6, 1 A 2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6. Sin embargo, se descubrió que en el caso del polimorfismo CYP2D6, existe una correlación entre la concentración sérica de metadona y la dosis ajustada al peso corporal. Esta correlación en las personas con metabolismo muy rápido fue del 54% de toda la muestra de sujetos.
Presentación clínica de los efectos de la metadona
El efecto de "alivio del dolor" es el efecto básico de la metadona, asociado a su principal mecanismo de acción. Consiste en la supresión absoluta de las sensaciones negativas de dolor (bloqueo nociceptivo), sensación de satisfacción general. La euforia inducida por la metadona es diferente de la de la heroína o la morfina, ya que la intensidad de los efectos euforigénicos positivos inducidos por la metadona es significativamente menor en dosis equivalentes. Sin embargo, existen datos estadísticamente significativos sobre una forma "especial" de euforia por el uso de metadona, que algunos usuarios consideran más positiva que la de la heroína o la morfina; depresión respiratoria; prurito; estreñimiento; trastorno de la defecación; ausencia de espasmo bronquial; trastorno de la micción hasta la alteración completa de la contractilidad del detrusor; sedación pronunciada; náuseas, vómitos; constricción pupilar; disminución de la libido; incapacidad para eyacular; supresión del apetito.
En general, los efectos farmacológicos de la metadona incluyen analgesia, depresión del síndrome de abstinencia de opiáceos, sedación, miosis (a través de la unión a los receptores de los músculos pupilares), sudoración, hipotensión, bradicardia, náuseas y vómitos (a través de la unión a la zona desencadenante de los quimiorreceptores) y estreñimiento. Al igual que muchos otros medicamentos, la metadona penetra en los mastocitos y provoca la liberación de histamina por un mecanismo no inmunológico, que se manifiesta con una oleada de sangre en la cara, picor y urticaria, que suele confundirse con una reacción alérgica. En comparación con otros opiáceos, la metadona tiene menos metabolitos activos y, por tanto, menor riesgo de toxicidad neuropsiquiátrica. Significa que se requieren dosis más altas para obtener un efecto analgésico potente o adicción, y es menos probable que cause delirio, hiperalgesia o convulsiones. Al igual que la morfina, ambos isómeros de metadona son antagonistas de 5-HT, aunque la L-mehadona tiene un efecto inhibidor más potente que la D-metadona.
Los principales riesgos del consumo de metadona son la depresión respiratoria, así como, en menor medida, el riego sanguíneo insuficiente, la parada respiratoria, el shock y la parada cardiaca. Las reacciones negativas más frecuentes están asociadas a una sensación de vacío en la cabeza, mareos, letargo, náuseas, vómitos, aumento de la sudoración e hipotensión ortostática. Algunos de estos efectos, más frecuentes en pacientes ambulatorios, pueden reducirse si se coloca a los pacientes en posición horizontal. Sistema nervioso central: euforia, disforia, debilidad, cefalea, insomnio, excitabilidad, desorientación y trastornos visuales, confusión, ataques convulsivos, síndrome serotoninérgico.
Aparatodigestivo: sequedad de boca, glositis, xerostomía, anorexia, dolor abdominal, estreñimiento, espasmos de la vesícula y/o vías biliares.
Sistemaendocrino : insuficiencia suprarrenal.
Sistema urinario y reproductor: retención urinaria y dificultad para orinar, efecto antidiurético, disminución de la diuresis, disminución de la libido y/o impotencia, amenorrea, disminución de la movilidad y anomalías en la morfología de los espermatozoides.
Sistema inmunitario : prurito, urticaria, otras reacciones cutáneas, edema, raramente se observa urticaria hemorrágica.
El retraso de la repolarización ventricular se manifiesta como un aumento del tiempo QT en el ECG. Aumento de este tiempo, a su vez, se asocia con un mayor riesgo de arritmia, y especialmente potencialmente mortal arritmia torsade de pointes. En 2001 y 2002 se publicaron los primeros casos de este tipo de arritmia en pacientes que recibían tratamiento con metadona. En la actualidad, existen datos irrefutables sobre la aparición de un aumento inicialmente estable del QT en el intervalo de 11-20 ms tras la ingesta de metadona. Las personas, que consumen metadona, con antecedentes de desencadenantes arritmogénicos crónicos o síndromes congénitos de QT largo tienen un riesgo de casi el 99% de desarrollar una arritmia torsade de pointes potencialmente mortal.
Los efectos de la metadona son reversibles mediante naloxona con un indicador de pA2, similar a su antagonismo con la morfina. Adicción y tolerancia. Como en el caso de otros opioides, la tolerancia y la dependencia física pueden desarrollarse con la ingesta repetida de metadona y pueden causar dependencia psicológica. La dependencia física y la tolerancia reflejan la neuroadaptación de los receptores opioides a los efectos crónicos de los opioides, y son diferentes del abuso o la adicción. La tolerancia, así como la dependencia física, pueden desarrollarse con la ingesta múltiple de opiáceos, y no son en sí mismas pruebas de adicción o abuso de sustancias. Los pacientes que reciben un tratamiento prolongado deben disminuir gradualmente la administración del fármaco si ya no lo necesitan para aliviar el dolor. Pueden aparecer síntomas de abstinencia tras la cancelación brusca del tratamiento o la ingesta de antagonistas opiáceos. Algunos de los síntomas asociados a la cancelación brusca del analgésico opioide incluyen: dolor corporal, diarrea, piel de gallina, pérdida de apetito, náuseas, nerviosismo o ansiedad, inquietud, secreción nasal, estornudos, temblor o temblor, calambres estomacales, taquicardia, problemas para dormir, un aumento inusual de la sudoración, taquicardia, fiebre inexplicable, debilidad y bostezos.
Métodos de consumo y dosis.
Por regla general, el uso recreativo de la metadona se lleva a cabo mediante administración oral o intravenosa. A veces, los cristales de metadona se muelen en polvo y se administran por vía intranasal. En caso de uso oral, se recomienda empezar con una dosis mínima de 5-15 mg, con un intervalo entre usos no inferior a 4-6 horas. Es necesario porque, dada la biodisponibilidad, la tasa de desarrollo de efectos clínicos es bastante lenta con esta forma de administración, pero los efectos son duraderos. Con el uso oral sistémico, la dosis no debe superar los 70 mg al día. La dosis oral media es de 10-20 mg, la alta y potencialmente peligrosa es de más de 20 mg con un solo uso. En caso de administración intravenosa, se recomienda utilizar exclusivamente soluciones de metadona fabricadas en laboratorio y de venta oficial en farmacias. Por regla general, la concentración de estas soluciones de metadona es de 5 mg/ml o 10 mg/ml. No se recomienda utilizar más de 0,5 ml a una concentración de 5 mg/ml si es la primera vez.
Interacciones de la metadona con otras sustancias.
El uso simultáneo de metadona y cualquier inhibidor del citocromo P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 o 2D6 puede causar un aumento de la concentración de metadona en plasma. Esto puede conducir a una depresión respiratoria potencialmente mortal. Además, la interrupción del uso de los inductores del citocromo P450 3A4, 2B6, 2C19 o 2C9 también puede provocar un aumento de la concentración de metadona en el plasma sanguíneo. El estado de los pacientes debe vigilarse minuciosamente para detectar signos de depresión respiratoria y efecto sedante. Debe considerarse la necesidad de disminuir la dosis del medicamento cuando se produzca cualquier cambio que implique un aumento de la concentración de metadona. Así, puede producirse sedación y depresión respiratoria en pacientes que reciben metadona junto con algunos antidepresivos (amitriptilina en particular). La concentración de metadona en suero puede aumentar cuando se utilizan conjuntamente metadona y antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina) o antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol), que son fuertes inhibidores del CYP3A4, para el tratamiento.
También se producen los mismos efectos cuando la metadona se utiliza con fluoxetina, sertralina u otros antidepresivos ISRS. El uso simultáneo de metadona con inductores del citocromo P450 3A4 (como rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hierba de San Juan) puede producir una disminución de la concentración de metadona en el plasma sanguíneo y síntomas de síndrome de abstinencia. Algunos medicamentos utilizados para el tratamiento del VIH (nevirapina, efavirenz, así como algunos de los inhibidores de la proteasa, especialmente en combinación con una pequeña dosis creciente de ritonavir) también aumentan el metabolismo de la metadona, provocando los síntomas del síndrome de abstinencia.
Los acidificantes de la orina, como el ácido ascórbico, reducen el nivel de metadona en el plasma sanguíneo, y los alcalinizantes de la orina, por ejemplo, el bicarbonato sódico (bicarbonato de sodio), aumentan el nivel de metadona. Cuando se utiliza metadona con desipramina u otros antidepresivos tricíclicos, aumenta la concentración del antidepresivo tricíclico en el plasma sanguíneo. El uso simultáneo de metadona con otros depresores del SNC, incluidos otros analgésicos opiáceos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, sedantes e hipnóticos, bebidas alcohólicas, puede provocar un fuerte efecto sedante, depresión respiratoria, coma y muerte. La tasa de mortalidad debida al consumo ilegal de metadona suele deberse al abuso simultáneo de metadona y benzodiacepinas.
Cuando se utiliza con ciclizina u otros antihistamínicos sedantes, es posible que se produzcan alucinaciones. Con el uso simultáneo de metadona y fármacos serotoninérgicos (por ejemplo, ISRS, SIOSSiN, triptanos, ATC), litio, hierba de San Juan, IMAO, fármacos que afectan al metabolismo de la metadona (por ejemplo, inhibidores de CYP2D6 y 3A4), puede producirse una complicación potencialmente mortal: el síndrome serotoninérgico. Debe tenerse precaución al utilizar metadona con medicamentos inductores de arritmias, como fármacos antiarrítmicos de diversas clases, algunos neurolépticos y antidepresivos tricíclicos, bloqueantes de los canales del calcio. También se recomienda precaución cuando se prescribe metadona simultáneamente con medicamentos que pueden causar trastornos electrolíticos (hiponatremia, hipopotasemia), que pueden aumentar el intervalo QT: tales medicamentos incluyen diuréticos, laxantes y, en casos raros, hormonas mineralocorticoides. Fumar cigarrillos puede debilitar los efectos de la metadona.
Riesgo bajoo sin amplificación de los efectos: setas, LSD, DMT, mescalina, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, cafeína. Riesgo bajo con amplificación de los efectos cuando se utiliza metadona con cannabis.
Bajo riesgoo alto riesgo: PСP, N20, anfetaminas y otros psicoestimulantes (cocaína incluida) IMAO, pomelo.
Riesgo alto oextremadamente alto: ketamina, MXE, DXM, alcohol, GHB/GBL, tramadol, benzodiacepinas, 5-htp, SNRI, cocaína.
Los efectos de la metadona son reversibles mediante naloxona con un indicador de pA2, similar a su antagonismo con la morfina. Adicción y tolerancia. Como en el caso de otros opioides, la tolerancia y la dependencia física pueden desarrollarse con la ingesta repetida de metadona y pueden causar dependencia psicológica. La dependencia física y la tolerancia reflejan la neuroadaptación de los receptores opioides a los efectos crónicos de los opioides, y son diferentes del abuso o la adicción. La tolerancia, así como la dependencia física, pueden desarrollarse con la ingesta múltiple de opiáceos, y no son en sí mismas pruebas de adicción o abuso de sustancias. Los pacientes que reciben un tratamiento prolongado deben disminuir gradualmente la administración del fármaco si ya no lo necesitan para aliviar el dolor. Pueden aparecer síntomas de abstinencia tras la cancelación brusca del tratamiento o la ingesta de antagonistas opiáceos. Algunos de los síntomas asociados a la cancelación brusca del analgésico opioide incluyen: dolor corporal, diarrea, piel de gallina, pérdida de apetito, náuseas, nerviosismo o ansiedad, inquietud, secreción nasal, estornudos, temblor o temblor, calambres estomacales, taquicardia, problemas para dormir, un aumento inusual de la sudoración, taquicardia, fiebre inexplicable, debilidad y bostezos.
Métodos de consumo y dosis.
Por regla general, el uso recreativo de la metadona se lleva a cabo mediante administración oral o intravenosa. A veces, los cristales de metadona se muelen en polvo y se administran por vía intranasal. En caso de uso oral, se recomienda empezar con una dosis mínima de 5-15 mg, con un intervalo entre usos no inferior a 4-6 horas. Es necesario porque, dada la biodisponibilidad, la tasa de desarrollo de efectos clínicos es bastante lenta con esta forma de administración, pero los efectos son duraderos. Con el uso oral sistémico, la dosis no debe superar los 70 mg al día. La dosis oral media es de 10-20 mg, la alta y potencialmente peligrosa es de más de 20 mg con un solo uso. En caso de administración intravenosa, se recomienda utilizar exclusivamente soluciones de metadona fabricadas en laboratorio y de venta oficial en farmacias. Por regla general, la concentración de estas soluciones de metadona es de 5 mg/ml o 10 mg/ml. No se recomienda utilizar más de 0,5 ml a una concentración de 5 mg/ml si es la primera vez.
Interacciones de la metadona con otras sustancias.
El uso simultáneo de metadona y cualquier inhibidor del citocromo P450 3A4, 2B6, 2C19, 2C9 o 2D6 puede causar un aumento de la concentración de metadona en plasma. Esto puede conducir a una depresión respiratoria potencialmente mortal. Además, la interrupción del uso de los inductores del citocromo P450 3A4, 2B6, 2C19 o 2C9 también puede provocar un aumento de la concentración de metadona en el plasma sanguíneo. El estado de los pacientes debe vigilarse minuciosamente para detectar signos de depresión respiratoria y efecto sedante. Debe considerarse la necesidad de disminuir la dosis del medicamento cuando se produzca cualquier cambio que implique un aumento de la concentración de metadona. Así, puede producirse sedación y depresión respiratoria en pacientes que reciben metadona junto con algunos antidepresivos (amitriptilina en particular). La concentración de metadona en suero puede aumentar cuando se utilizan conjuntamente metadona y antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina) o antifúngicos azólicos (por ejemplo, ketoconazol), que son fuertes inhibidores del CYP3A4, para el tratamiento.
También se producen los mismos efectos cuando la metadona se utiliza con fluoxetina, sertralina u otros antidepresivos ISRS. El uso simultáneo de metadona con inductores del citocromo P450 3A4 (como rifampicina, fenitoína, fenobarbital, carbamazepina, hierba de San Juan) puede producir una disminución de la concentración de metadona en el plasma sanguíneo y síntomas de síndrome de abstinencia. Algunos medicamentos utilizados para el tratamiento del VIH (nevirapina, efavirenz, así como algunos de los inhibidores de la proteasa, especialmente en combinación con una pequeña dosis creciente de ritonavir) también aumentan el metabolismo de la metadona, provocando los síntomas del síndrome de abstinencia.
Los acidificantes de la orina, como el ácido ascórbico, reducen el nivel de metadona en el plasma sanguíneo, y los alcalinizantes de la orina, por ejemplo, el bicarbonato sódico (bicarbonato de sodio), aumentan el nivel de metadona. Cuando se utiliza metadona con desipramina u otros antidepresivos tricíclicos, aumenta la concentración del antidepresivo tricíclico en el plasma sanguíneo. El uso simultáneo de metadona con otros depresores del SNC, incluidos otros analgésicos opiáceos, anestésicos generales, fenotiazinas, tranquilizantes, sedantes e hipnóticos, bebidas alcohólicas, puede provocar un fuerte efecto sedante, depresión respiratoria, coma y muerte. La tasa de mortalidad debida al consumo ilegal de metadona suele deberse al abuso simultáneo de metadona y benzodiacepinas.
Cuando se utiliza con ciclizina u otros antihistamínicos sedantes, es posible que se produzcan alucinaciones. Con el uso simultáneo de metadona y fármacos serotoninérgicos (por ejemplo, ISRS, SIOSSiN, triptanos, ATC), litio, hierba de San Juan, IMAO, fármacos que afectan al metabolismo de la metadona (por ejemplo, inhibidores de CYP2D6 y 3A4), puede producirse una complicación potencialmente mortal: el síndrome serotoninérgico. Debe tenerse precaución al utilizar metadona con medicamentos inductores de arritmias, como fármacos antiarrítmicos de diversas clases, algunos neurolépticos y antidepresivos tricíclicos, bloqueantes de los canales del calcio. También se recomienda precaución cuando se prescribe metadona simultáneamente con medicamentos que pueden causar trastornos electrolíticos (hiponatremia, hipopotasemia), que pueden aumentar el intervalo QT: tales medicamentos incluyen diuréticos, laxantes y, en casos raros, hormonas mineralocorticoides. Fumar cigarrillos puede debilitar los efectos de la metadona.
Riesgo bajoo sin amplificación de los efectos: setas, LSD, DMT, mescalina, Dox, NBOMes, 2C-x, 2C-Tx, aMT, 5-MeO-xxT, MDMA, cafeína. Riesgo bajo con amplificación de los efectos cuando se utiliza metadona con cannabis.
Bajo riesgoo alto riesgo: PСP, N20, anfetaminas y otros psicoestimulantes (cocaína incluida) IMAO, pomelo.
Riesgo alto oextremadamente alto: ketamina, MXE, DXM, alcohol, GHB/GBL, tramadol, benzodiacepinas, 5-htp, SNRI, cocaína.
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