Un equipo de investigadores dirigido por Yuxin Yang y sus colegas ha desarrollado un innovador marco de aprendizaje profundo, denominado LISA-*****I, que combina imágenes moleculares y representaciones estructurales de proteínas para identificar posibles fármacos candidatos para el tratamiento del dolor.
El dolor crónico es un importante problema de salud mundial, y las opciones tradicionales de tratamiento del dolor, como los opioides, se asocian con efectos secundarios graves, como la adicción. Para hacer frente a este reto, Yang et al. introdujeron un método novedoso que aprovecha la inteligencia artificial (IA) para acelerar el descubrimiento de analgésicos no opioides, dirigidos a receptores específicos acoplados a proteínas G (GPCR) implicados en las vías de señalización del dolor.
LISA-*****I es único porque integra imágenes moleculares de compuestos similares a fármacos y representaciones estructurales tridimensionales de proteínas a partir del avanzado algoritmo Evoformer de AlphaFold2. El modelo se ha entrenado con más de 10 millones de moléculas sin etiquetar y se ha evaluado con 104.969 ligandos que interaccionan con 33 GPCR relacionados con el dolor. En comparación con los modelos existentes, LISA-*****I mostró una notable mejora del 20% en la precisión predictiva, lo que pone de relieve su potencial para revolucionar el campo del descubrimiento computacional de fármacos.
Uno de los principales avances de este estudio es la capacidad de LISA-*****I para identificar fármacos reutilizables, es decir, fármacos que se desarrollaron originalmente para otras afecciones pero que también pueden ser eficaces para el tratamiento del dolor. Entre los compuestos identificados se encontraban la metilergometrina y metabolitos intestinales como la citicolina, que mostraron interacciones prometedoras con los GPCR relacionados con el dolor. Estos hallazgos abren nuevas vías para la terapia del dolor, especialmente centrándose en objetivos no opioides, lo que podría reducir significativamente el riesgo de adicción y otros efectos adversos asociados con los analgésicos actuales.
El modelo de aprendizaje profundo se probó rigurosamente en una amplia gama de datos de las bases de datos ChEMBL y GLASS, y superó sistemáticamente a otros métodos de aprendizaje automático, como ImageMol y CHEM-BERT. La precisión superior de LISA-*****I se debe a su doble enfoque en el conocimiento químico a través de imágenes de ligandos y la comprensión detallada de la estructura de proteínas a través de representaciones 3D de pares de residuos de proteínas. Esta combinación la convierte en una potente herramienta para explorar las interacciones fármaco-proteína, críticas en la percepción del dolor y otras enfermedades complejas.
Además de la reutilización de fármacos, LISA-*****I también exploró el potencial de los metabolitos derivados de la microbiota intestinal en el tratamiento del dolor. La salud intestinal se ha relacionado cada vez más con diversas enfermedades crónicas, entre ellas el dolor. Gracias a LISA-*****I, el equipo descubrió que ciertos metabolitos, como la citicolina y el NAD, producidos por bacterias intestinales como Bacteroides, pueden tener potencial terapéutico para modular el dolor actuando sobre los GPCR. Este hallazgo añade un nuevo nivel de complejidad al tratamiento del dolor y sugiere que la manipulación del microbioma intestinal podría convertirse en un nuevo enfoque para el tratamiento del dolor.
Este estudio supone un avance significativo en el descubrimiento de fármacos mediante IA, sobre todo para su aplicación en el tratamiento del dolor. El uso de modelos sofisticados como LISA-*****I no sólo mejora la precisión de las predicciones, sino que también acelera el proceso de identificación de nuevas opciones terapéuticas, lo que lo convierte en un activo valioso en la búsqueda de métodos de alivio del dolor más eficaces y seguros. El estudio completo, con todos los datos y predicciones, está disponible en la revista *Cell Reports Methods* y puede consultarse en línea a través del siguiente enlace (clearnet).
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