Introducción
Las dimetoxianfetaminas sustituidas (también conocidas como DOx) se refieren a una clase de anfetaminas psicodélicas originalmente sintetizadas y documentadas por Alexander Shulgin en su investigación de las fenetilaminas psicoactivas en la década de 1970. Shulgin publicó más tarde sus descubrimientos junto con otros compuestos derivados de la mescalina en su libro semiautobiográfico/referencia de síntesis orgánica PiHKAL ("Phenethylamines I Have Known and Loved").
Las 4-Sustituidas-2,5-dimetoxianfetaminas (DOx) son una clase química de derivados anfetamínicos sustituidos que presentan grupos metoxi en las posiciones 2- y 5- del anillo fenílico, y un sustituyente como alquilo o halógeno en la posición 4- del anillo fenílico. La mayoría de los compuestos de esta clase son drogas psicodélicas potentes y duraderas, y actúan como agonistas parciales altamente selectivos de los receptores 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. En este tema puedes encontrar las síntesis más populares de los miembros de la familia DOx, como DOB, DOM, DOI, DOC.
Las 4-Sustituidas-2,5-dimetoxianfetaminas (DOx) son una clase química de derivados anfetamínicos sustituidos que presentan grupos metoxi en las posiciones 2- y 5- del anillo fenílico, y un sustituyente como alquilo o halógeno en la posición 4- del anillo fenílico. La mayoría de los compuestos de esta clase son drogas psicodélicas potentes y duraderas, y actúan como agonistas parciales altamente selectivos de los receptores 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. En este tema puedes encontrar las síntesis más populares de los miembros de la familia DOx, como DOB, DOM, DOI, DOC.
Procedimientos
Síntesis de DOB(4)
1-(2,5-Dimetoxifenil)-2-nitropropeno (2)
Una solución de 10,0 g de 2,5-dimetoxibenzaldehído (1) en 50 mL de ácido acético glacial se trató con 6,8 g de nitroetano y 4,0 g de acetato de amonio anhidro. Esta mezcla se calentó en baño de vapor durante 3 h y después se eliminó el reactivo/disolvente al vacío. El residuo se suspendió en H2O y se extrajo con CHCl3. Laeliminación del disolvente de los extractos agrupados dio 11,2 g de un 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-nitropropeno (2 ) impuro que, al recristalizar de 75 mL de MeOH hirviendo, dio 6,7 g de producto con una p.m.de 73-75 °C.
Una solución de 10,0 g de 2,5-dimetoxibenzaldehído (1) en 50 mL de ácido acético glacial se trató con 6,8 g de nitroetano y 4,0 g de acetato de amonio anhidro. Esta mezcla se calentó en baño de vapor durante 3 h y después se eliminó el reactivo/disolvente al vacío. El residuo se suspendió en H2O y se extrajo con CHCl3. Laeliminación del disolvente de los extractos agrupados dio 11,2 g de un 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-nitropropeno (2 ) impuro que, al recristalizar de 75 mL de MeOH hirviendo, dio 6,7 g de producto con una p.m.de 73-75 °C.
1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2 -nitropropeno (2) (2,5-DMP2NP)
Clorhidrato de 2,5-dimetoxianfetamina (2,5-DMA) (3)
Se preparó una solución de 17,0 g de 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-nitropropeno (2 ) en 500 mL de Et2O anhidro. Esta disolución se añadió lentamente a una suspensión bien agitada de 12,0 g de LAH en 700 mL de Et2O anhidro. A continuación, la mezcla se llevó a reflujo y se mantuvo allí durante 20 h, se enfrió con un baño de hielo externo y el exceso de hidruro se destruyó mediante la adición cautelosa de H2O. Por último, se añadió un total de 500 mL de H2O, seguido de la adición de 300 g de tartrato sódico de potasio, y suficiente NaOH acuoso para elevar el pH por encima de 9. Se separaron las dos fases y se añadieron 300 mL de H2O. Se separaron las dos fases, y la fase de éter se secó añadiendo MgSO4 anhidro. [El agente desecante se eliminó por filtración, y el filtrado claro se saturó con una corriente de gas HCl anhidro. Los cristales formados de hidrocloruro de 2,5-dimetoxianfetamina (2,5-DMA) (3) se eliminaron por filtración, se lavaron con Et2O anhidro y se secaron hasta peso constante de 16,3 g. La recristalización a partir de EtOH dio una muestra analítica con una p. m. de 114-116 °C. Lasal de hidrobromuro se funde a 129-131 °C.
Se preparó una solución de 17,0 g de 1-(2,5-dimetoxifenil)-2-nitropropeno (2 ) en 500 mL de Et2O anhidro. Esta disolución se añadió lentamente a una suspensión bien agitada de 12,0 g de LAH en 700 mL de Et2O anhidro. A continuación, la mezcla se llevó a reflujo y se mantuvo allí durante 20 h, se enfrió con un baño de hielo externo y el exceso de hidruro se destruyó mediante la adición cautelosa de H2O. Por último, se añadió un total de 500 mL de H2O, seguido de la adición de 300 g de tartrato sódico de potasio, y suficiente NaOH acuoso para elevar el pH por encima de 9. Se separaron las dos fases y se añadieron 300 mL de H2O. Se separaron las dos fases, y la fase de éter se secó añadiendo MgSO4 anhidro. [El agente desecante se eliminó por filtración, y el filtrado claro se saturó con una corriente de gas HCl anhidro. Los cristales formados de hidrocloruro de 2,5-dimetoxianfetamina (2,5-DMA) (3) se eliminaron por filtración, se lavaron con Et2O anhidro y se secaron hasta peso constante de 16,3 g. La recristalización a partir de EtOH dio una muestra analítica con una p. m. de 114-116 °C. Lasal de hidrobromuro se funde a 129-131 °C.
2,5-Dimetoxi-4-bromoanfetamina (DOB) (4)
A una disolución bien agitada de 1,95 g de la base libre de 2,5-dimetoxianfetamina (2,5-DMA) (6) en 12 mL de ácido acético glacial, se añadieron 1,8 g de bromo elemental disuelto en 4 mL de ácido acético en el transcurso de 5 min. La reacción, ligeramente exotérmica, se dejó agitar durante 3 h y después se añadieron unos 200 mL de H2O. La solución turbia se lavó con 2 x 100 Et2O, se hizo básica con NaOH acuoso y se extrajo con 3 x 100 mL de CH2Cl2. La evaporación del disolvente de los extractos agrupados dio unos 3 mL de un aceite ámbar pálido, que se disolvió en 250 mL de Et2O anhidro y se saturó con gas HCl anhidro. Los finos cristales blancos de clorhidrato de 2,5-dimetoxi-4-bromoanfetamina (7), DOB, se extrajeron por filtración, se lavaron con Et2O y se secaron al aire. Estos pesaron 1,7 g y tuvieron una p.m. de 195-196 °C. La recristalización a partir de IPA la llevó a 207-208 °C.
A una disolución bien agitada de 1,95 g de la base libre de 2,5-dimetoxianfetamina (2,5-DMA) (6) en 12 mL de ácido acético glacial, se añadieron 1,8 g de bromo elemental disuelto en 4 mL de ácido acético en el transcurso de 5 min. La reacción, ligeramente exotérmica, se dejó agitar durante 3 h y después se añadieron unos 200 mL de H2O. La solución turbia se lavó con 2 x 100 Et2O, se hizo básica con NaOH acuoso y se extrajo con 3 x 100 mL de CH2Cl2. La evaporación del disolvente de los extractos agrupados dio unos 3 mL de un aceite ámbar pálido, que se disolvió en 250 mL de Et2O anhidro y se saturó con gas HCl anhidro. Los finos cristales blancos de clorhidrato de 2,5-dimetoxi-4-bromoanfetamina (7), DOB, se extrajeron por filtración, se lavaron con Et2O y se secaron al aire. Estos pesaron 1,7 g y tuvieron una p.m. de 195-196 °C. La recristalización a partir de IPA la llevó a 207-208 °C.
Clorhidrato de 2,5-dimetoxi-4-bromoanfetamina (7) (DOB)
Síntesis de DOM (3)
1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-nitropropeno (2)
A una solución de 54,9 g de 2,5-dimetoxi-4-metilbenzaldehído (1) (véase la receta de 2C-D para su preparación) en 215 g de ácido acético glacial se añadieron 19,5 g de acetato de amonio anhidro y 30,6 g de nitroetano. Esta mezcla se calentó durante 3 h en el baño de vapor, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo húmedo, permitiendo la formación espontánea de cristales amarillos. Se añadió tanto H2O como fue posible (justo antes de que persistiera el carácter aceitoso turbio) y tras unas pocas h adicionales de reposo, el 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-nitropropeno (2 ) cristalino se extrajo por filtración y se recristalizó a partir de ácido acético hirviendo. Elrendimiento, tras secarse hasta peso constante, fue de 28,3 g y la p.m. de 87-88 °C.
A una solución de 54,9 g de 2,5-dimetoxi-4-metilbenzaldehído (1) (véase la receta de 2C-D para su preparación) en 215 g de ácido acético glacial se añadieron 19,5 g de acetato de amonio anhidro y 30,6 g de nitroetano. Esta mezcla se calentó durante 3 h en el baño de vapor, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo húmedo, permitiendo la formación espontánea de cristales amarillos. Se añadió tanto H2O como fue posible (justo antes de que persistiera el carácter aceitoso turbio) y tras unas pocas h adicionales de reposo, el 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-nitropropeno (2 ) cristalino se extrajo por filtración y se recristalizó a partir de ácido acético hirviendo. Elrendimiento, tras secarse hasta peso constante, fue de 28,3 g y la p.m. de 87-88 °C.
Clorhidrato de 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina (DOM) (3)
Método A
Una suspensión de 9,5 g de LAH en 750 mL de Et2O anhidro bien agitado se mantuvo a reflujo bajo atmósfera inerte, pasando el retorno del disolvente condensado a través de un cartucho Soxhlet que contenía 9,5 g de 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-nitropropeno (2). Una vez completada la adición del nitrostireno, la suspensión agitada se mantuvo a reflujo durante 4 h más, después se enfrió a temperatura ambiente y se dejó seguir agitando durante toda la noche. El exceso de hidruro se destruyó mediante la adición de 750 mL de H2SO4 al 8%, con precaución, hasta que cesó la evolución del hidrógeno, y después a una velocidad que permitió la dispersión de los sólidos formados. Se separaron las fases, la fase acuosa se lavó una vez con Et2O, se trató con 225 g de tartrato sódico potásico y finalmente se hizo básica (pH >9) con NaOH al 5%. Se extrajo con 3x150 mL de CH2Cl2, se mezclaron los extractos y se eliminó el disolvente al vacío. El residuo fue 9,6 g de un aceite claro que formó espontáneamente cristales con una mp de 60,5-61 °C a partir de hexano. Estos sólidos se disolvieron en 150 mL de Et2O anhidro, y se saturaron con gas HCl anhidro. Tras reposar a temperatura ambiente durante 2 h, el clorhidrato cristalino de 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina (DOM) (3) se extrajo por filtración, se lavó con Et2O y se secó al aire hasta peso constante. Se obtuvieron 8,25 g de cristales blancos brillantes que tenían una p.m. de 190,5-191,5 °C. El sulfato tenía una p.m. de 131 °C.
Método B
El nitrostireno anterior también puede convertirse en el producto amínico final a través del intermediario de la fenilacetona correspondiente. A una suspensión bien agitada de 10,4 g de hierro en polvo en 20 mL de ácido acético glacial mantenida a temperatura de reflujo, se añadieron 4,9 g de 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-nitropropeno (2) como sólido. Se continuó refluyendo durante 2 h y después se filtró todo a través de Celite húmedo. Después de lavar con 300 mL de H2O seguidos de 300 mL de Et2O, se separaron el filtrado combinado y los lavados, y la fase acuosa se extrajo con 2 x 100 mL de Et2O. La fase orgánica y los extractos se combinaron y se lavaron con 2 x 100 mL de K2CO3 saturado y el disolvente se eliminó al vacío, obteniéndose un aceite rojizo de 3,3 g. Se destiló a 111-115 °C a 0,5 mm/Hg para dar un sólido verde pálido. Tras la recristalización a partir de benceno, se obtuvieron 2,8 g de 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-propanona en forma de cristales blancos con una mp de 57-59 °C. Esta cetona también se ha descrito como un aceite amarillo pálido con una pb de 115-118 °C a 0,4 mm/Hg. Una disolución de 0,7 g de 1-(2,5-dimetoxifenil-4-metil)-2-propanona en 20 mL de MeOH se trató con 6,0 g de acetato de amonio, 0,3 g de cianoborohidruro sódico y 3 g de tamices moleculares Linde 3 A. La mezcla se agitó durante una noche, y se disolvió en agua. La mezcla se agitó durante una noche, los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se disolvió en 100 mL de H2O. La solución se acidificó con H2SO4 diluido y se lavó con 2 x 25 mL de CH2Cl2. La fase acuosa se hizo básica con NaOH acuoso, y el producto se extrajo con 2 x 25 mL de CH2Cl2. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se destiló (a 160 °C a 0,2 mm/Hg) para dar un producto incoloro que se disolvió en 3 mL de IPA, se neutralizó con HCl concentrado y se diluyó con 50 mL de Et2O anhidro. Se obtuvieron 0,18 g de clorhidrato de 2,5-dimetoxi-4-metilanfetamina (3) (DOM) como un sólido blanco con una p. m. de 187-188 °C.
Los isómeros ópticos de DOM se han preparado de dos maneras. La base racémica se ha resuelto como la sal de ácido orto-nitrotartranílico por recristalización de EtOH. El ácido (+) proporciona preferentemente el isómero (+) o "S" de la DOM. Además, la mencionada 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-propanona puede aminarse reductivamente con alfa-metil-bencilamina ópticamente activa con Níquel Raney. Esta amina se aísla y purifica por recristalización de la sal clorhidrato. Cuando era ópticamente pura, el grupo bencilo se eliminó por hidrogenólisis con paladio sobre carbono. La p.m. de cualquiera de los isómeros ópticos, como sales de clorhidrato, fue de 204-205 °C.
Los isómeros ópticos de DOM se han preparado de dos maneras. La base racémica se ha resuelto como la sal de ácido orto-nitrotartranílico por recristalización de EtOH. El ácido (+) proporciona preferentemente el isómero (+) o "S" de la DOM. Además, la mencionada 1-(2,5-dimetoxi-4-metilfenil)-2-propanona puede aminarse reductivamente con alfa-metil-bencilamina ópticamente activa con Níquel Raney. Esta amina se aísla y purifica por recristalización de la sal clorhidrato. Cuando era ópticamente pura, el grupo bencilo se eliminó por hidrogenólisis con paladio sobre carbono. La p.m. de cualquiera de los isómeros ópticos, como sales de clorhidrato, fue de 204-205 °C.
Síntesis DOI
N-(1-(2,5-Dimetoxifenil)-2-propil)ftalimida (3)
Una mezcla de 14,8 g de anhídrido ftálico (2) y 19,5 g de 2,5-dimetoxianfetamina (1) (2,5-DMA) (véase la síntesis DOB anterior) como base libre se calentó gradualmente a unos 150 °C con una llama abierta. Se formó una única fase clara con pérdida de H2O. Después de que la masa fundida caliente permaneciera quieta durante unos instantes, se dejó enfriar a unos 50 °C y después se diluyó con 100 mL de MeOH caliente. La solución se agitó hasta homogeneidad, se sembró con producto y se enfrió en un baño de hielo para completar la cristalización. Tras eliminar el producto por filtración, lavar escasamente con MeOH y secar al aire, se obtuvieron 24,6 g de N-(1-(2,5-dimetoxifenil)-2-propil)ftalimida (3) como cristales blanquecinos, con una p.m. de 105-106 °C.
N-[1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-2-propil]ftalimida (4)
A una disolución de 2,0 g de N-(1-(2,5-dimetoxifenil)-2-propil)ftalimida (3) en 15 mL de ácido acético caliente que se agitaba enérgicamente, se añadió una disolución de 1,2 g de monocloruro de yodo en 3 mL de ácido acético. Se agitó durante 2 h a unos 40 °C, tiempo durante el cual se produjo un claro aclaramiento del color, pero no se formaron sólidos. La mezcla de reacción se vertió en 600 mL de H2O, lo que produjo un glóbulo rojizo flotando en una fase acuosa opaca de color amarillo anaranjado. El glóbulo se extrajo físicamente, se disolvió en 30 mL de MeOH hirviendo que, al enfriarse en un baño de hielo, depositó cristales blanquecinos. Estos se eliminaron por filtración, se lavaron con MeOH y se secaron al aire para dar 1,5 g de N-[1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-2-propil]ftalimida (4) en forma de finos cristales blancos con un ligero tinte púrpura. La p.m. era de 103-105,5 °C y la mp mezclada con la ftalimida no yodada de partida (p. m. 105-106 °C) era deprimida (85-98 °C). La extracción de la fase acuosa, tras alcalinización, proporcionó 0,15 g adicionales de producto.
A una disolución de 2,0 g de N-(1-(2,5-dimetoxifenil)-2-propil)ftalimida (3) en 15 mL de ácido acético caliente que se agitaba enérgicamente, se añadió una disolución de 1,2 g de monocloruro de yodo en 3 mL de ácido acético. Se agitó durante 2 h a unos 40 °C, tiempo durante el cual se produjo un claro aclaramiento del color, pero no se formaron sólidos. La mezcla de reacción se vertió en 600 mL de H2O, lo que produjo un glóbulo rojizo flotando en una fase acuosa opaca de color amarillo anaranjado. El glóbulo se extrajo físicamente, se disolvió en 30 mL de MeOH hirviendo que, al enfriarse en un baño de hielo, depositó cristales blanquecinos. Estos se eliminaron por filtración, se lavaron con MeOH y se secaron al aire para dar 1,5 g de N-[1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-2-propil]ftalimida (4) en forma de finos cristales blancos con un ligero tinte púrpura. La p.m. era de 103-105,5 °C y la mp mezclada con la ftalimida no yodada de partida (p. m. 105-106 °C) era deprimida (85-98 °C). La extracción de la fase acuosa, tras alcalinización, proporcionó 0,15 g adicionales de producto.
Clorhidrato de 2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina (DOI)
Una solución de 0,75 g de N-(1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-2-propil)ftalimida (4) en 10 mL de EtOH se trató con 0,3 mL de hidrato de hidracina, y la solución clara se mantuvo a reflujo en el baño de vapor durante toda la noche. Después de enfriar, se produjo una cristalización de 1,4-dihidroxiftalizina que empezó como pequeñas perlas pero finalmente se hizo extensa y bastante cuajada. Estos sólidos se eliminaron por filtración y tenían un mp de unos 340 °C (las muestras de referencia fundieron en un intervalo de cinco a diez grados en la zona de 335-350 °C). El filtrado se disolvió en 100 mL de CH2Cl2 y se extrajo con 2 x 150 mL de 0,1 N HCl. Los extractos acuosos se lavaron una vez con CH2Cl2, se volvieron básicos con NaOH al 5 % y se extrajeron con 3 x 100 mL de CH2Cl2. La eliminación del disolvente al vacío dio 0,5 g de un aceite incoloro, que se disolvió en 300 mL de Et2O anhidro y se saturó con gas HCl anhidro. Se obtuvieron, tras filtración y secado al aire, 0,35 g de hidrocloruro de 2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina (5) (DOI) como cristales blancos que fundieron a 200,5-201,5 °C. Este valor no mejoró con la recristalización.
Una solución de 0,75 g de N-(1-(2,5-dimetoxi-4-yodofenil)-2-propil)ftalimida (4) en 10 mL de EtOH se trató con 0,3 mL de hidrato de hidracina, y la solución clara se mantuvo a reflujo en el baño de vapor durante toda la noche. Después de enfriar, se produjo una cristalización de 1,4-dihidroxiftalizina que empezó como pequeñas perlas pero finalmente se hizo extensa y bastante cuajada. Estos sólidos se eliminaron por filtración y tenían un mp de unos 340 °C (las muestras de referencia fundieron en un intervalo de cinco a diez grados en la zona de 335-350 °C). El filtrado se disolvió en 100 mL de CH2Cl2 y se extrajo con 2 x 150 mL de 0,1 N HCl. Los extractos acuosos se lavaron una vez con CH2Cl2, se volvieron básicos con NaOH al 5 % y se extrajeron con 3 x 100 mL de CH2Cl2. La eliminación del disolvente al vacío dio 0,5 g de un aceite incoloro, que se disolvió en 300 mL de Et2O anhidro y se saturó con gas HCl anhidro. Se obtuvieron, tras filtración y secado al aire, 0,35 g de hidrocloruro de 2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina (5) (DOI) como cristales blancos que fundieron a 200,5-201,5 °C. Este valor no mejoró con la recristalización.
DOI*HCl crudo lavado con acetona (5)
Síntesis de DOC
Una solución de 6.96 g de clorhidrato de 2,5-dimetoxianfetamina (1) (2,5-DMA) (ver síntesis DOB arriba ) en 250 mL de H2O se hizo básica con NaOH acuoso y se extrajo con 3 x 75 mL de CH2Cl2. Tras eliminar el disolvente de los extractos agrupados al vacío, la base libre residual se disolvió en 36 g de ácido acético glacial y, con buena agitación, se enfrió a 0 °C con un baño de hielo externo. A continuación se añadieron, con una pipeta Pasteur, 3 mL de cloro líquido (Cl2) [o Cl2 gaseoso burbujeante, que puede hacerse con el aparato de Kipp]. La generación de HCl fue evidente, y la reacción se dejó agitar otras 3 h. A continuación, la mezcla se vertió en 300 mL de H2O y se lavó con 3 x 100 mL de Et2O. La fase acuosa se hizo básica con NaOH y se extrajo con 3 x 150 mL de CH2Cl2. Tras eliminar el disolvente de los extractos combinados, el residuo se disolvió en Et2O y se saturó con gas HCl anhidro. Se formó un precipitado aceitoso pesado. El sobrenadante de éter se decantó, y el residuo se mezcló íntimamente con 200 mL de Et2O anhidro fresco. Todo quedó como una masa cristalina blanquecina de 2,3 g. Se disolvió en 12 mL de MeOH hirviendo y se diluyó con 230 mL de Et2O hirviendo. La solución clara se filtró rápidamente para dar un licor madre claro, de color ámbar pálido, que pronto empezó a depositar cristales blancos lustrosos. Tras filtrar, lavar con Et2O y secar al aire hasta peso constante, se obtuvieron 1,4 g de clorhidrato de 2,5-dimetoxi-4-cloroanfetamina (1) (DOC) A partir de los licores madre (de la saturación original de HCl) pudo obtenerse una cantidad igual de producto aprovechando la insolubilidad en acetona de la sal clorhidrato del producto. La p.m. publicada de esta sal, a partir de acetona/EtOH, es de 187-188 °C. Una muestra de esta sal de clorhidrato, preparada a partir del análogo amino mediante diazotización y eventual hidrólisis de un precursor acetilado, se recristalizó a partirde EtOH/éter y tuvo una p . m. de 193-194,5 °C.
Clorhidrato de 2,5-dimetoxi-4-cloroanfetamina (1) (DOC)
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