escrito por beagle y rhodium, tomado del vespiario. ¡comprueba el enlace 4 referencias!!
Introducción
Esta es una de las áreas de investigación sobre análogos de la cocaína más prometedoras con las que me he topado. En el artículo [1], los autores intentaban dar con un equivalente de la metadona para los adictos a la cocaína. Es decir, una sustancia que tendría algunos de los efectos de la cocaína sin toda la euforia (Coke-Lite®, supongo que se llamará [nota de fidelis: creo que sería gracioso si la llamaran coca dietética lol]). La investigación se basó en un trabajo realizado en 1973 (por Clarke [2]) en el que se fabricaron una serie de compuestos similares y se descubrió que no provocaban estimulación en ratones (es decir, no eran divertidos). Sin embargo, en este estudio se descubrió que los compuestos eran hasta 30 veces más potentes que la cocaína a la hora de bloquear el transporte de dopamina o la unión de la cocaína a su receptor. Así que los resultados son bastante confusos. Es posible que los investigadores hayan encontrado una pista en su búsqueda de coca-adona, o tal vez hayan hallado una serie de análogos de la coca ridículamente fáciles de sintetizar y muy potentes. En cualquier caso, es un trabajo interesante. Actualmente están inyectando a monos para ver si les gusta o no, pero puede que pasen años antes de que publiquen su trabajo. Tal vez alguien por ahí podría ayudarles. Yo siempre digo: nunca envíes a un mono a hacer el trabajo de un hombre.
En el trabajo de Clarke de 1973 [2], se sintetizan una serie de análogos de la cocaína estructuralmente reducidos en los que se han eliminado 2 carbonos y un grupo éster del esqueleto de tropanina, dando 4-fenil-piperidinas con un grupo éster en la posición 3. El compuesto más activo de su serie es la piperidina de 4-fenil-piperidina. El compuesto más activo de su serie es unas 30 veces más potente que la cocaína (en el bloqueo de la captación de dopamina). La síntesis es mucho más sencilla que la de cualquier otro análogo activo de la cocaína, y parte de reactivos no exóticos.
El principal material de partida utilizado por los autores es la arecolina (éster metílico del ácido N-metil-piperidina-3-carboxílico 3,4-insaturado), el principio activo de la popular nuez roja de betel. El tratamiento de este éster alfa,beta-insaturado con el reactivo de Grignard bromuro de 4-clorofenilmagnesio dio lugar a cuatro productos, fácilmente agrupados en dos formas racémicas de cada isómero cis y trans. El isómero cis racémico es dos veces más potente que la cocaína, mientras que el isómero trans racémico es sólo la mitad.
Los autores empiezan con la arecolina (el compuesto activo de la nuez de betel: éster metílico del ácido N-metil-piperidina-3-carboxílico con un doble enlace entre las posiciones 3 y 4). La reacción de este compuesto con un reactivo de Grignard de bromuro de 4-clorofenilmagnesio da una mezcla de un total de cuatro entidades discretas: Una mezcla cis y otra trans en una proporción 3:1, cada una de ellas constituida por dos isómeros, cada isómero también racémico, que los autores resuelven mediante cristalización fraccionada como sus ácidos dibenzoil tartáricos, pero esto no es estrictamente necesario ya que cada uno de los isómeros son activos. El hidrobromuro de arecolina es un material de partida comercial bastante barato, 80 $/50 g de Aldrich. Además, creo que se utiliza en medicina veterinaria.
Esquema sintético
La base libre de arecolina se preparó tratando el bromhidrato de arecolina comercial con bicarbonato sódico acuoso concentrado, seguido de extracción con cloruro de metileno, secado completo de los extractos sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración por succión y evaporación del disolvente al vacío. La base libre se utilizó tal cual en el paso siguiente.
A una solución de 166 ml de bromuro de 4-clorofenilmagnesio 1M en 700 ml de éter se añadieron 12,9 g de base libre de arecolina en 300 ml de éter a -10 °C. La mezcla se agitó a -10 °C. La mezcla se agitó a -10°C durante 30 min, se vertió sobre hielo y se trató con 200ml de HCl al 10%. La capa acuosa se separó, se lavó con 200 ml de éter, se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 100 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. La solución se extrajo con 2 x 100 ml de éter, se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío. La mezcla bruta se cristalizó a partir de EtOAc/hexano para dar el isómero cis racémico como sólido blanco (5 g, 22%). Se obtuvo isómero cis adicional (Total: 12,4 g, 56%, mp 98-99°C), así como 2,0 g (18%) del isómero trans por cromatografía flash del licor madre.
Introducción
Esta es una de las áreas de investigación sobre análogos de la cocaína más prometedoras con las que me he topado. En el artículo [1], los autores intentaban dar con un equivalente de la metadona para los adictos a la cocaína. Es decir, una sustancia que tendría algunos de los efectos de la cocaína sin toda la euforia (Coke-Lite®, supongo que se llamará [nota de fidelis: creo que sería gracioso si la llamaran coca dietética lol]). La investigación se basó en un trabajo realizado en 1973 (por Clarke [2]) en el que se fabricaron una serie de compuestos similares y se descubrió que no provocaban estimulación en ratones (es decir, no eran divertidos). Sin embargo, en este estudio se descubrió que los compuestos eran hasta 30 veces más potentes que la cocaína a la hora de bloquear el transporte de dopamina o la unión de la cocaína a su receptor. Así que los resultados son bastante confusos. Es posible que los investigadores hayan encontrado una pista en su búsqueda de coca-adona, o tal vez hayan hallado una serie de análogos de la coca ridículamente fáciles de sintetizar y muy potentes. En cualquier caso, es un trabajo interesante. Actualmente están inyectando a monos para ver si les gusta o no, pero puede que pasen años antes de que publiquen su trabajo. Tal vez alguien por ahí podría ayudarles. Yo siempre digo: nunca envíes a un mono a hacer el trabajo de un hombre.
En el trabajo de Clarke de 1973 [2], se sintetizan una serie de análogos de la cocaína estructuralmente reducidos en los que se han eliminado 2 carbonos y un grupo éster del esqueleto de tropanina, dando 4-fenil-piperidinas con un grupo éster en la posición 3. El compuesto más activo de su serie es la piperidina de 4-fenil-piperidina. El compuesto más activo de su serie es unas 30 veces más potente que la cocaína (en el bloqueo de la captación de dopamina). La síntesis es mucho más sencilla que la de cualquier otro análogo activo de la cocaína, y parte de reactivos no exóticos.
El principal material de partida utilizado por los autores es la arecolina (éster metílico del ácido N-metil-piperidina-3-carboxílico 3,4-insaturado), el principio activo de la popular nuez roja de betel. El tratamiento de este éster alfa,beta-insaturado con el reactivo de Grignard bromuro de 4-clorofenilmagnesio dio lugar a cuatro productos, fácilmente agrupados en dos formas racémicas de cada isómero cis y trans. El isómero cis racémico es dos veces más potente que la cocaína, mientras que el isómero trans racémico es sólo la mitad.
Los autores empiezan con la arecolina (el compuesto activo de la nuez de betel: éster metílico del ácido N-metil-piperidina-3-carboxílico con un doble enlace entre las posiciones 3 y 4). La reacción de este compuesto con un reactivo de Grignard de bromuro de 4-clorofenilmagnesio da una mezcla de un total de cuatro entidades discretas: Una mezcla cis y otra trans en una proporción 3:1, cada una de ellas constituida por dos isómeros, cada isómero también racémico, que los autores resuelven mediante cristalización fraccionada como sus ácidos dibenzoil tartáricos, pero esto no es estrictamente necesario ya que cada uno de los isómeros son activos. El hidrobromuro de arecolina es un material de partida comercial bastante barato, 80 $/50 g de Aldrich. Además, creo que se utiliza en medicina veterinaria.
Esquema sintético
La base libre de arecolina se preparó tratando el bromhidrato de arecolina comercial con bicarbonato sódico acuoso concentrado, seguido de extracción con cloruro de metileno, secado completo de los extractos sobre sulfato de magnesio anhidro, seguido de filtración por succión y evaporación del disolvente al vacío. La base libre se utilizó tal cual en el paso siguiente.
A una solución de 166 ml de bromuro de 4-clorofenilmagnesio 1M en 700 ml de éter se añadieron 12,9 g de base libre de arecolina en 300 ml de éter a -10 °C. La mezcla se agitó a -10 °C. La mezcla se agitó a -10°C durante 30 min, se vertió sobre hielo y se trató con 200ml de HCl al 10%. La capa acuosa se separó, se lavó con 200 ml de éter, se enfrió en un baño de hielo y se añadieron 100 ml de solución saturada de bicarbonato sódico. La solución se extrajo con 2 x 100 ml de éter, se lavó con salmuera, se secó y se concentró al vacío. La mezcla bruta se cristalizó a partir de EtOAc/hexano para dar el isómero cis racémico como sólido blanco (5 g, 22%). Se obtuvo isómero cis adicional (Total: 12,4 g, 56%, mp 98-99°C), así como 2,0 g (18%) del isómero trans por cromatografía flash del licor madre.
