Αντιγραφή από το The Vespiary
L-(-)-delta-1(6)-THC
Μέθοδος Ι
Αυτή η μέθοδος δίνει περίπου 50% απόδοση για την THC και περίπου 90% για το 1',1'-διμεθυλοπεντυλικό ανάλογο. Olivetol 4,74 g (ή ισομοριακή ποσότητα του αναλόγου), 4,03 g (+) cis ή trans p-μεθαδιεν (2,8)-ολ-1 (μπορεί να χρησιμοποιηθεί η ρακεμική ένωση αλλά η απόδοση θα είναι η μισή), 0,8 g p-τολουλενοσουλφονικό οξύ σε 250 ml βενζολίου- επαναρροή δύο ώρες (ή χρησιμοποιήστε 0,004 Moles τριφθοροξικό οξύ και επαναρροή πέντε ώρες). Δροσίστε, προσθέστε αιθέρα, πλύνετε με NaHCO3 και στεγνώστε, εξατμίστε σε κενό για να λάβετε περίπου 9 g μίγματος (μπορείτε να χρωματογραφήσετε σε 350 g silica gel βενζόλιο που εκλούει την THC- βενζόλιο:αιθέρας 98:2 εκλούει ένα ανενεργό προϊόν- στη συνέχεια βενζόλιο:αιθέρας 1:1 εκλούει μη αντιδρώσα ολιβετόλη- εξατμίστε σε κενό για να ανακτήσετε την ολιβετόλη).
Μέθοδος 2
Διαλύεται η ολιβετόλη ή το ανάλογο και η p-μενταδιενόλη ή το p-μεθατριένιο (1,5,8) σε 8 ml υγρού SO2 σε βόμβα και πυροδοτείται 70 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου. Προχωρήστε όπως παραπάνω για να λάβετε περίπου 20% απόδοση. L (-)-delta-1(6)- THC. Μετατροπή του (-) α-πινένιου σε (-) βερβενόλη. Προσθέστε 1M (-) βερβενόλη (η ρακεμική βερβενόλη θα δώσει τη μισή απόδοση), 1M ολιβετόλη ή ανάλογο με χλωριούχο μεθυλένιο ως διαλύτη. Προστίθεται αιθερικό BF3 και αφήνεται σε θερμοκρασία δωματίου μισή ώρα για να ληφθεί περίπου 35% απόδοση μετά από εξάτμιση σε κενό ή καθαρισμό όπως παραπάνω για την ανάκτηση της μη αντιδρώσας ολιβετόλης. Ο διαλύτης και ο καταλύτης που χρησιµοποιούνται στη µέθοδο 1 ανωτέρω πιθανόν επίσης να λειτουργήσουν. Μπορεί να χρησιµοποιηθεί είτε cis είτε trans βερβενόλη. Το έγγραφο JCS προσθέτει 1 g BF3-αιθερικού άλατος σε διάλυμα 1 g ολιβετόλης και 1,1 g βερβενόλης σε 200 ml χλωριούχου μεθυλενίου και το αφήνει να σταθεί δύο ώρες σε θερμοκρασία δωματίου. Το JACS 94,6164(1972) συνιστά δύο ώρες στους -10øC, στη συνέχεια μισή ώρα σε θερμοκρασία δωματίου και τη χρήση cis αντί για trans βερβενόλη (η τελευταία αποσυντίθεται σταδιακά σε θερμοκρασία δωματίου). Η αντίδραση πραγματοποιείται επίσης υπό άζωτο, χρησιμοποιώντας διπλάσια ποσότητα βερβενόλης από ό,τι ολιβετόλης, 0,85 ml αιθερικού BF3 και 85 ml χλωριούχου μεθυλενίου/g βερβενόλης (και τα δύο φρεσκοαποσταγμένα πάνω σε υδρίδιο ασβεστίου) για να δώσει περίπου. 50% απόδοση. Βλέπε επίσης JACS 94,6159(1972) για τη χρήση κιτράλης και Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) για τη χρήση του p-TSA. Κατά τη σύνθεση της THC με βερβενόλη, το cis ισομερές είναι προτιμότερο από το trans, δεδομένου ότι το τελευταίο διασπάται σε θερμοκρασία δωματίου. Το πινένιο ή η καβόνη δίνουν δραστικές THC.
Μέθοδος 3
L(-)-delta-1 και delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-carene oxide (2-epoxycarene), 1M olivetol ή ανάλογο, 0,05 M p-toluenesulfonic acid σε 10L βενζόλιο- επαναρροή δύο ώρες και εξάτμιση σε κενό (ή μπορεί να διαχωριστεί η μη αντιδρώσα olivetol όπως παραπάνω) για να ληφθεί περίπου 30% απόδοση THC. Η ολιβετόλη μπορεί επίσης να διαχωριστεί όπως περιγράφεται κατωτέρω. Για τη σύνθεση του 2-εποξυκαρένιου (οξείδιο του δέλτα-4 καρένιου) από το δέλτα-4 καρένιο (η παρασκευή δίνεται αργότερα) βλέπε παρασκευή p-μεθαδιενόλης (Μέθοδος 2). Το οξείδιο του 3-καρενίου δίνει 20% απόδοση δέλτα-1(6) THC.
Μέθοδοι για ρακεμική THC
Δέλτα-3 THC
1M πουλεγόνη, 1M ολιβετόλη ή ανάλογο, 0,3 M POCl3, επαναρροή επί τέσσερις ώρες σε 1 L βενζόλιο και εξάτμιση σε κενό ή έκχυση σε περίσσεια κορεσμένου NaHCO3 και εκχύλιση με αραιό NaOH για την ανάκτηση της μη αντιδρώσας ολιβετόλης. Στεγνώστε και εξατμίστε στο κενό το στρώμα βενζολίου για να λάβετε την THC.
Δέλτα-1(6) THC από κανναβιδιόλη
Επαναρροή 1g κανναβιδιόλης, 60 mg p-τολουλενοσουλφονικού οξέος (ή 0,003 M τριφθοροοξικού οξέος) σε 50 ml βενζολίου για 1 1/2 ώρα. Εξατμίστε σε κενό για να λάβετε περίπου 0,7 g THC. Εναλλακτικά, προσθέστε 1,8 g κανναβιδιόλης σε 100 ml 0,005N HCl και επαναρροφήστε τέσσερις ώρες. Προχωρήστε όπως παραπάνω για να λάβετε περίπου 0,5 g THC.
Ανάλογα αζώτου της Delta-3 THC
5,4 g ολιβετόλης ή 0,03M αναλόγου, 5,8 g υδροχλωρικής 4-carbethoxy-N-benzyl-3- piperidone ή 0,03M αναλόγου δίνουν μια παλιά και αδέξια σύνθεση, και Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), part 3, chaps. IX-XII (1962) δίνει πληροφορίες για σχετικές ενώσεις) σε 10 ml πυκνό θειικό οξύ. Το πυκνό θειικό οξύ πρέπει να προστίθεται σταγόνα-σταγόνα, με ψύξη. Προστίθενται 3 ml POCl3 και αναδεύεται σε θερμοκρασία δωματίου για 24 ώρες. Εξουδετερώστε με NaHCO3 για να καθιζάνουν 2,3g (I). Φιλτράρετε- πλύνετε το ίζημα με NaHCO3 και ανακρυσταλλώστε το από ακετονιτρίλιο. Διαλύονται 4,3 g (I) σε 30 ml ανισόλης και προστίθεται 0,1 M μεθυλο-MgI σε 50 ml ανισόλης. Ανακατεύεται 12 ώρες και εξατμίζεται σε κενό ή οξινίζεται με θειικό οξύ, εξουδετερώνεται με NaHCO3 και διηθείται- πλένεται για να ληφθούν 2,4 g N-βενζυλικού αναλόγου της THC. Ανάκτηση της μη αντιδρώσας ολιβετόλης ως συνήθως.
Τα ανάλογα 5-aza που δίνονται στην αναφορά JOC φαίνεται να είναι δραστικά, αλλά χρησιμοποιούν το ενδιάμεσο προϊόν πυρόνης από ορισμένες οδούς σύνθεσης της THC για πρόδρομη ουσία.
Δέλτα-1(6) THC
Αυτή η συνθετική οδός επιτρέπει να προχωρήσει κανείς από τον διμεθυλαιθέρα της αλκυλορεσορκινόλης χωρίς να χρησιμοποιήσει μια ένωση του τύπου βεβενόλης ή κυκλοεξανόνης.
Σύνθεση αλδεΰδης ολιβετόλης
Σε αναδευόμενο διάλυμα φαινυλλιθίου (1,6g βρωμοβενζόλιο και 0,16g Li) σε 50 ml αιθέρα, προστίθεται 0,01M διμεθυλαιθέρα ολιβετόλης (ή ανάλογο -- βλ. αλλού εδώ για την παρασκευή) σε 5 ml αιθέρα και επαναρροή 4 ώρες. Προστίθενται 5 ml Ν-μεθυλοφορμανιλίδη, επαναρροή 1 ώρα και πλύση με 2x50 ml αραιό θειικό οξύ, 50 ml νερό, 25 ml κορεσμένο NaCl και ξήρανση, εξάτμιση σε κενό του αιθέρα (μπορεί να διαλυθεί σε βενζόλιο και να διηθηθεί μέσω 100g αλουμίνας) για να ληφθεί 60% απόδοση της αλδεΰδης διμεθυλολιβετόλης (Ι) (ανακρυστάλλωση από αιθέρα-πεντάνιο). Μπορεί να ανακτήσει το μη αντιδρών αρχικό υλικό με επαναρροή του αποστάγματος υπό κενό 3 ώρες με περίσσεια 10% HCl, απομάκρυνση του οργανικού στρώματος και εκχύλιση του υδατικού στρώματος με αιθέρα: πλύσιμο και ξήρανση, εξάτμιση υπό κενό των συνδυασμένων στρωμάτων αιθέρα. Σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα των 200 ml με 3 λαιμούς και αναδευτήρα, ψυκτήρα παλινδρόμησης, χωνί πτώσης και σωλήνα εισόδου αζώτου, εισάγεται ταχύ ρεύμα αζώτου και στο ρεύμα που εξέρχεται από τον κεντρικό λαιμό, κόβονται 1,5 g λιθίου σε περίπου 70 κομμάτια και ρίχνονται στη φιάλη που περιέχει περίπου 25 ml ξηρού αιθέρα. Τοποθετήστε τα εξαρτήματα στη θέση τους, επιβραδύνετε το ρεύμα αζώτου και προσθέστε το 1/2 του διαλύματος 9,2g n-βουτυλοχλωριδίου σε 25 ml ξηρού αιθέρα. Αρχίστε την ανάδευση και προσθέστε το υπόλοιπο του n-βουτυλοχλωριδίου με ρυθμό που να δίνει ήπια παλινδρόμηση. Συνεχίστε την ανάδευση και την παλινδρόμηση 2 ώρες και προσθέστε 15 ml διμεθυλαιθέρα ολιβετόλης σε 25 ml ξηρού αιθέρα. Επαναρροή 2 ωρών και προσθέτετε σταγόνα προς σταγόνα διάλυμα 15 ml Ν-μεθυλοφορμανιλιδίου σε 25 ml ξηρού αιθέρα με ανάδευση σε ρυθμό που να προκαλεί επαναρροή. Συνεχίστε την ανάδευση 1 ώρα, επεξεργαστείτε με 3% θειικό οξύ και στη συνέχεια ρίξτε σε περίσσεια αυτού του οξέος. Αφαιρέστε το ανώτερο στρώμα και εκχυλίστε το υδατικό στρώμα δύο φορές με αιθέρα. Πλύνετε τα συνδυασμένα στρώματα αιθέρα με αραιό υδατικό NaHCO3 και νερό και στεγνώστε, εξατμίστε στο κενό τον αιθέρα (μπορεί να αποστάξει 148-52/0,3) για να λάβετε 78% (I). JACS 65,361(1943). Μείγμα 6,5g (Ι) (ή αναλόγου), 20 ml πυριδίνης, 1 ml πιπεριδίνης και 9g μηλονικού οξέος θερμαίνεται σε ατμόλουτρο 1 ώρα. Προστίθεται άλλο 1 g μηλονικού οξέος και θερμαίνεται άλλη 1/2 ώρα. Επαναρροή 1/2 ώρα και ρίχνεται σε περίσσεια παγωμένου 10% HCl, ανακατεύοντας περιστασιακά επί 2 ώρες. Φιλτράρεται και ξηραίνεται για να ληφθούν 6 g 2,6-διμεθοξυ-4-n-αμυκινναμικού οξέος (II) (ανακρυσταλλώνεται από αιθανόλη). 10 g (II), 40 ml 80% ισοπρένιο και 40 ml ξηρό ξυλόλιο ή τολουόλιο θερμαίνονται σε αυτόκαυστο σε 185øC για 15 ώρες. Ψύχεται, αραιώνεται με 160 ml πετρελαϊκού αιθέρα και ανακινείται με 100 ml κορεσμένου ύδατος Na2CO3. Αφήνετε να σταθεί και διαχωρίζετε τη μεσαία στιβάδα. Πλένεται το μεσαίο στρώμα με μείγμα πετρελαϊκού αιθέρα και αραιωμένου ύδατος Na2CO3 και πάλι διαχωρίζεται το μεσαίο στρώμα και επεξεργάζεται με 75 ml 10% HCl και 75 ml αιθέρα. Ανακινήστε, διαχωρίστε το υδατικό στρώμα και πλύνετε τον αιθέρα 3 φορές με νερό. Στεγνώστε και εξατμίστε στο κενό τον αιθέρα και διαλύστε το υπόλειμμα σε πετρελαϊκό αιθέρα. Το στερεό που σπάει μετά από περίπου 10 λεπτά είναι αναλλοίωτο (II). Φιλτράρεται και αφήνεται στο ψυγείο κατά τη διάρκεια της νύχτας και ξηραίνεται και εξατμίζεται στο κενό για να κατακρημνιστούν περίπου 7 g του 1-μεθυλ-5 (2,6-διμεθοξυ-4-n-αμυλοφαινυλ)-1-κυκλοεξένιο-4-COOH (III) (ανακρυσταλλώνεται από πετρελαϊκό αιθέρα). 1g (III) σε 5 ml ξηρού αιθέρα προστίθεται σε 10 ml 3M MeMgI (από 0,21 g Mg και 1,2 g ιωδιούχου μεθυλίου) σε αιθέρα, θερμαίνεται στους 130øC για να εξατμιστεί ο διαλύτης και το έλαιο διατηρείται σε θερμοκρασία λουτρού 165øC για 1/2 ώρα. Ψύχεται σε λουτρό ξηρού πάγου-ακετόνης και προστίθεται προσεκτικά μίγμα χλωριούχου αμμωνίου-παγωμένου νερού για να αποσυντεθεί η περίσσεια του αντιδραστηρίου Grignard. Οξύνεται με αραιό HCl και εκχυλίζεται με αιθέρα. Πλένεται με NaCl, αραιωμένο K2CO3, NaCl και ξηραίνεται, εξατμίζεται σε κενό για να ληφθεί το διμεθυλικό παράγωγο (IV). Επαναρροή (IV) σε 25 ml βενζολίου με 100 mg p-τολουλενοσουλφονικού οξέος για 1 ώρα με παγίδα Dean-Stark και ξήρανση, εξάτμιση σε κενό (ή πλύση με NaHCO3, NaCl πρώτα) για να ληφθεί το THC ή το ανάλογο. Η υδρόλυση των βενζοπυρονίων (για τη σύνθεση βλέπε αλλού εδώ) θα παράγει ενώσεις του τύπου (III) που θα λειτουργήσουν σε αυτή τη σύνθεση. Η υδρόλυση γίνεται ως εξής (JCS 926(1927)): Προστίθενται 10g βενζοπυρόνης σε 20g 30% NaOH, ψύχονται και αναδεύονται 1 ώρα με 19 ml μεθυλοσουλφικού οξέος. Εκχυλίζεται το έλαιο με αιθέρα και ξηραίνεται, εξατμίζεται σε κενό για να ληφθεί ο εστέρας. Οξύνεται το υδατικό διάλυμα και διηθείται, πλένεται, διαλύεται ppt. σε ανθρακικό νάτριο και οξύνεται, διηθείται για να ληφθεί το ελεύθερο οξύ. Τόσο το οξύ όσο και ο εστέρας θα λειτουργήσουν σε αυτή τη σύνθεση.
Δέλτα-3 ανάλογα THC
11,6g 5-(1,2-διμεθυλο))-επτυλορεσορκινόλη ή ισομοριακή ποσότητα ολιβετόλης ή άλλου αναλόγου, 9,2g 2-καρβεθοξυ-5-μεθυλο-κυκλοεξανόνη (4-καρβεθοξυ-1-μεθυλο-3-κυκλοεξανόνη), 5 g POCl3, 70 ml ξηρό βενζόλιο (προστασία από την υγρασία με σωλήνα CaCl2). Βράζετε 5 λεπτά (εξέλιξη HCl) και αφήνετε να σταθεί σε θερμοκρασία δωματίου 20 ώρες. Ρίχνετε σε 10% NaHCO3, διαχωρίζετε το στρώμα βενζολίου και πλένετε με 3x50 ml 10% NaHCO3. Ξηραίνεται και εξατμίζεται στο κενό το βενζόλιο και ανακρυσταλλώνεται από 50 ml οξικού αιθυλεστέρα για να ληφθούν 6,6 g της πυρόνης (Ι). 4,5 g (Ι), 150 ml βενζολίου- προστίθενται σταγόνα-σταγόνα σε διάλυμα που παρασκευάζεται από 7,8 g Mg, 18 ml ιωδιούχου μεθυλίου και 90 ml αιθέρα. Επαναρροή 20 ώρες και προσθήκη 45 ml κορεσμένου NH4Cl. Διαχωρίστε το οργανικό στρώμα και εκχυλίστε την υδατική φάση με βενζόλιο. Συνδυάζεται η οργανική στιβάδα και το βενζόλιο και ξηραίνεται, εξατμίζεται σε κενό για να ληφθεί το ανάλογο THC.
Δέλτα-3 ανάλογα THC από ρεσορκινόλη
22g ρεσορκινόλης,36g 4-καρβεθοξυ-1-μεθυλ-3-κυκλοεξανόνης, 20g πολυφωσφορικού οξέος- θερμαίνεται στους 105øC και όταν υποχωρήσει η εξώθερμη αντίδραση που λαμβάνει χώρα, θερμαίνεται στους 140øC για μισή ώρα. Χύνεται σε παγωμένο νερό- διηθείται- πλένεται με νερό και ανακρυσταλλώνεται με αιθανόλη για να ληφθούν 34g της πυρόνης (Ι). 6,4g (I), 8 ml caproyl-Cl ή ανάλογο (για την παρασκευή βλέπε ανωτέρω παραπομπή, σελίδα 84)- θέρμανση σε ελαιόλουτρο (μπορεί να χρησιμοποιηθεί ορυκτέλαιο) στους 120øC μέχρι να υποχωρήσει η εξώθερμη αντίδραση (εξέλιξη HCl). Ψύξτε και ρίξτε σε αιθανόλη. Φιλτράρεται για να ληφθούν 8 g ιζήματος (II). 3,2g (II), 4,4g ξηρό AlCl3- θερμότητα σε ελαιόλουτρο στους 170øC για μία ώρα. Ψύξτε και προσθέστε HCl- διηθήστε και διαλύστε το ίζημα σε 7 ml 2N NaOH. Φιλτράρεται και οξινίζεται με HCl για να κατακρημνιστούν 1,4 g (III) (ανακρυστάλλωση-αιθανόλη). Δοκιμάστε αυτό για τη δραστικότητα. Χρησιμοποιήστε βενζοϋλο-Cl ή βενζοϊκό ανυδρίτη για την εστεροποίηση της ομάδας ΟΗ (αυτό μπορεί να μην είναι απαραίτητο), μεθυλικό MgBr ή μεθυλικό MgI για τη μεθυλίωση της κετομάδας και θειικό οξύ για την αφυδάτωση και υδρογόνωση όπως περιγράφεται αλλού εδώ για να λάβετε το ανάλογο THC. Δεδομένου ότι το ανάλογο THC που προκύπτει έχει την πλευρική αλυσίδα στη θέση 6', μπορεί να μην είναι ενεργό. Η εργασία αυτή δίνει επίσης μια σύνθεση για ανάλογα THC με την πλευρική αλυσίδα στη θέση 4', αλλά και πάλι η δραστικότητά τους στον άνθρωπο είναι άγνωστη. Η βερβενόλη κ.λπ. θα πρέπει να λειτουργεί σε αυτή τη σύνθεση, αποφεύγοντας έτσι την ανάγκη για το στάδιο της μεθυλίωσης.
Δέλτα-1(6) THC
1 Μ ολιβετόλη ή ανάλογο, 1 Μ κιτράλη σε 10% αιθερικό BF3 σε βενζόλιο περίπου οκτώ ώρες σε 5-10øC. Εκχύλιση της μη αντιδρώσας ολιβετόλης με αραιό NaOH και εξάτμιση του αιθέρα στο κενό για να ληφθεί περίπου 20% απόδοση της trans THC και 20% της cis THC η οποία μπορεί να μετατραπεί στο ενεργό trans ισομερές με αντίδραση με BBr3 σε χλωριούχο μεθυλένιο στους -20øC για 1 1/2 ώρες. Εναλλακτικά, η αντίδραση μπορεί να πραγματοποιηθεί σε 1 % αιθερικό BF3 σε χλωριούχο μεθυλένιο για να ληφθεί 20% Delta-1 THC.
Δέλτα-3 ανάλογα THC
7,6g 5-n-επτυλ ρεσορκινόλης ή ισομοριακή ποσότητα αναλόγου, 6,6g (0,037M) 4-καρβεθοξυ-1-μεθυλ-3-κυκλοεξανόνης ή αναλόγου, 5,8g POCl3 σε 60 ml βενζολίου. Επαναρροή 5 ωρών, ψύξη και έκχυση σε NaHCO3 για να ληφθούν περίπου 6 g ανάλογου THC και 1 g περισσότερο με συμπύκνωση του μητρικού υγρού, ή να προχωρήσετε όπως περιγράφεται αλλού εδώ για την ανάκτηση της μη αντιδρώσας ρεζορκινόλης. Η 3-καρβεθοξυ- 1-μεθυλ-2- ή 4-κυκλοεξανόνη, η 2-καρβεθοξυ-κυκλοεξανόνη κ.λπ. θα δώσουν πιθανώς επίσης ενεργά ανάλογα THC.
Δέλτα-3 ανάλογα THC
1,75 g 2-Br-4-μεθυλοβενζοϊκό οξύ, 1,5 g ολιβετόλη ή ανάλογο, 10 ml 1N Na OH και θέρμανση μέχρι βρασμού- προσθήκη 0,5 ml CuSO4. Φιλτράρεται- πλένεται με αιθανόλη και ανακρυσταλλώνεται από αιθανόλη για να ληφθεί το (Ι). 10g (I) σε 150 ml βενζολίου- προσθήκη σε μεθυλο-MgI που παρασκευάζεται από 47,5 g μεθυλοϊωδιούχο, 8 g Mg, 120 ml αιθέρα. Επαναρροή δεκαπέντε ώρες, ψύξη και έκχυση σε πάγο. Προστίθεται κορεσμένο NH4Cl και διαχωρίζεται ο αιθέρας. Πλένεται δύο φορές με νερό και ξηραίνεται και εξατμίζεται στο κενό ο αιθέρας για να ληφθεί η THC.
Πρόδρομες ουσίες για τη σύνθεση THC
(-)Βερβενόλη
Το ρακεμικό α-πινένιο θα δώσει ρακεμική βερβενόλη η οποία θα δώσει τη μισή απόδοση της (-)βερβενόλης.
27 g (-)α-πινένιο σε 500 ml ξηρού βενζολίου- θερμαίνεται και διατηρείται η θερμοκρασία στους 60-65øC καθ' όλη τη διάρκεια. Προστίθενται με ανάδευση επί 20 λεπτά 84 g ξηρού (ξηρού πάνω από P2O5) τετραοξικού μολύβδου. Ανακατεύεται μισή ώρα- ψύχεται και διηθείται και το διήθημα προστίθεται σε νερό. Φιλτράρετε και εξατμίστε στο κενό το στρώμα βενζολίου (μπορεί να αποσταχθεί 96-7/9) για να λάβετε 21,2 g cis-2-acetoxy-pin-3-ene(I). 5 g (I) σε 25 ml παγωμένου οξικού οξέος- διατηρείται στους 20øC για μισή ώρα και προστίθεται νερό και εκχυλίζεται με αιθέρα. Πλένετε το εκχύλισμα με υδατικό Na2CO3 και εξατμίζετε στο κενό τον αιθέρα (μπορεί να αποσταχθεί 97-8/9) για να λάβετε 4,3 g οξικού trans-βερβενυλίου (II). Υδρολύεται το (II) με NaOH για να προκύψει η (-) cis και trans βερβενόλη.
Οι ενώσεις Ι-ΙΙΙ μπορούν να δώσουν ενεργά ανάλογα THC εάν χρησιμοποιηθούν αντί της ολιβετόλης για τη σύνθεση.
45 g 1-(3,5-διμεθοξυφαινυλ)-1-εξανόνης (I) ή ανάλογου (για την παρασκευή βλέπε τις ακόλουθες μεθόδους) σε 400 ml αιθέρα και 0,3 M μεθυλ-MgI σε 150 ml αιθέρα αντιδρούν για να δώσουν 49 g 2-(3,5-διμεθοξυφαινυλ)-2-επτανόλης (II). Θερμαίνονται 49 g (II) με 1 ml 20% θειικού οξέος στους 105-125øC/30mm για 1 1/2 ώρα για να ληφθούν 34 g της ένωσης 2-επτένιο (III). 33 g (III) σε 100 ml αιθανόλης, 6 g Raney- Ni,1500 PSI υδρογόνου,150øC για να ληφθούν 26 g της 2-επτανικής ένωσης (IV). 26 g (IV), 118 ml 57% ιωδιούχου υδρογόνου- προσθήκη 156 ml οξικού ανυδρίτη και θέρμανση στους 155ο C για δύο ώρες για να ληφθούν 22 g της ρεζορκινόλης.
Olivetol
Αναγωγή του 3,5-διμεθοξυβενζοϊκού οξέος με υδρίδιο αργιλίου λιθίου σε 3,5-διμεθοξυβενζυλική αλκοόλη (I). σε 10,5 g (I) σε 100 ml χλωριούχου μεθυλενίου στους 0ο C προστίθενται 15 g PBr3- θερμαίνεται σε θερμοκρασία δωματίου και αναδεύεται για μία ώρα. Προστίθεται λίγο παγωμένο νερό και στη συνέχεια περισσότερο χλωριούχο μεθυλένιο. Διαχωρίζεται και στη συνέχεια ξηραίνεται, εξατμίζεται στο κενό το χλωριούχο μεθυλένιο. Προστίθεται πετρελαϊκός αιθέρας για να κατακρημνιστούν περίπου 11,5 g βενζυλοβρωμιδίου (II). Στα 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml αιθέρα στους 0ø C, προστίθεται βουτυλο (ή άλλο αλκυλο)-Li (16% σε εξάνιο) και αναδεύεται για τέσσερις ώρες στους 0ø C. Προστίθεται κορεσμένο NH4Cl και εκχυλίζεται με αιθέρα. Ξηραίνεται και εξατμίζεται στο κενό ο αιθέρας (μπορεί να αποσταχθεί 100/0,001) για να ληφθούν περίπου 4,5 g διμεθυλαιθέρα ολιβετόλης (III) ή ανάλογο. Απόσταξη νερού από μείγμα 90 ml πυριδίνης, 100 ml πυκνού HCl μέχρι η θερμοκρασία να είναι 21 0øC. Ψύξτε στους 140øC και προσθέστε 4,4 g (III)- παλινδρόμηση δύο ώρες υπό N2. Ψύξτε και ρίξτε σε νερό. Εκχυλίζεται με αιθέρα και πλένεται με NaHCO3. Διαμορφώνεται pH 7 και ξηραίνεται, εξατμίζεται σε κενό για να ληφθούν 3,8 g ολιβετόλης που μπορεί να χρωματογραφηθεί σε 200 g silica gel (εκλούεται με CHCl3) ή να αποσταχθεί (130/0,001) για καθαρισμό.
Ολιβετόλη
Διαλύονται 100 g μηλονικού οξέος σε 360 g ξηρής πυριδίνης και θερμαίνονται στους 48-52øC επί σαράντα ώρες με 100 g n-εξαλδεΰδης (n-καπροναλδεΰδης) ή ομολόγου. Ψύξτε σε παγόλουτρο και με καλή ανάδευση προσθέστε σταγόνα-σταγόνα 150 ml παγωμένου πυκνού θειικού οξέος (διατηρήστε τη θερμοκρασία κάτω από 5øC). Μετά την προσθήκη προστίθεται νερό για να διαλυθεί το ίζημα και εκχυλίζεται με αιθέρα δύο φορές. Ξηραίνεται, εξατμίζεται στο κενό ο αιθέρας και γίνεται απόσταξη (70/0,7 ή 102/5) για να ληφθούν περίπου 98 g 2-οκτενοϊκού οξέος (Ι). 95 g (Ι) σε 300 ml αιθέρα- ψύξτε στους -5øC και προσθέστε αργά διάλυμα περίσσειας διαζομεθανίου σε αιθέρα, ξηραμένο σε KOH και αφήστε να αντιδράσει για περίπου μία ώρα. Αφήνεται να σταθεί δώδεκα ώρες, εξατμίζεται υπό κενό και αποστάζεται (91/17) για να ληφθούν περίπου 94 g διαυγούς μεθυλο-2-οκτενοϊκού οξέος (II). Σε 16,3 g Na σε 210 ml αιθανόλης προστίθενται 93 g αιθυλο-ακετοοξικού οξέος (αιθυλο-3-οξο-βουτανοϊκού οξέος), θερμαίνεται μέχρι βρασμού και προστίθενται σταγόνα-σταγόνα 92 g (II) σε 20 λεπτά. Ανακατεύεται και επαναρροή πέντε ώρες και ψύχεται μέχρι να κατακρημνιστεί.Φιλτράρεται, πλένεται με αιθανόλη και διαλύεται το ίζημα σε 800 ml νερό. Ψύξτε στους 0ø C και προσθέστε αργά 80 ml παγωμένου συμπυκνωμένου HCl στο ίζημα. Φιλτράρεται, πλένεται με νερό και λιγροποιείται για να ληφθούν περίπου 108 g 6-καρβεθοξυ-4,5-διυδρο-ολιβετόλης (III) (ανακρυσταλλώνεται από πετρελαϊκό αιθέρα). Σε 104 g (III) σε 260 ml παγωμένου οξικού οξέος σε θερμοκρασία δωματίου με καλή ανάδευση, προστίθενται σταγόνα-σταγόνα επί μία ώρα 69 ml βρωμίου. Θερμαίνεται τέσσερις έως πέντε ώρες στους 60ο C, ψύχεται και προστίθενται 300 ml νερό και αφήνεται σε αναμονή δώδεκα ώρες. Διαχωρίζεται έλαιο το οποίο θα κατακρημνιστεί με ανάδευση και τρίψιμο. Φιλτράρεται, πλένεται με νερό έως ότου γίνει άχρωμο (ανακρυσταλλώνεται από λιγροΐνη, ανακρυσταλλώνεται από παγωμένο οξικό οξύ και κατακρημνίζεται με νερό) για να ληφθούν περίπου 86 g 6-καρβεθοξυ-2,4-διβρωμο-ολιβετόλης (IV). 0,035 g καταλύτη παλλάδιο-άνθρακα σε φιάλη υδρογόνωσης 25 ml. Κορεσμός με H2 (πίεση - 2,8 Kg/cm2) και προσθήκη 0,33 g (IV) σε 5 ml παγωμένου οξικού οξέος, το οποίο απορροφά 39,5 cm3 H2 σε ατμοσφαιρική πίεση σε 1 1/2 ώρα στους 60-70øC. Φιλτράρεται και οξινίζεται στους 0øC με παγωμένο HCl 6N. Εκχυλίζεται με αιθέρα και ξηραίνεται, εξατμίζεται σε κενό. Ανακρυσταλλώνεται το έλαιο από λιγροΐνη και στη συνέχεια από παγωμένο οξικό οξύ με προσθήκη νερού για να ληφθούν περίπου 0,2 g 6-καρβεθοξυολιβετόλης (V). Το (IV) μπορεί επίσης να υδρογονωθεί σε θερμοκρασία δωματίου και ατμοσφαιρική πίεση πάνω σε 1/2g καταλύτη παλλάδιο-άνθρακα διαλύοντας 70 g σε 500 ml 1 N NaOH. Θερμαίνονται 35 g (V) με 45 g NaOH σε 170 ml νερού για δύο ώρες ή μέχρι να μην αναπτύσσεται πλέον CO2. Ψύξτε, οξινίστε με 6N HCl και βράστε 3 λεπτά. Εκχυλίστε το έλαιο με αιθέρα και στεγνώστε, εξατμίστε στο κενό τον αιθέρα (μπορείτε να αποστάξετε σε στήλη Vigreux 123/0.01, ελαιόλουτρο 160o C) και αφήστε το έλαιο να παραμείνει στο ψυγείο μέχρι να γίνει κρυσταλλικό για να λάβετε περίπου 21 g ελαιόλης.
Ολιβετόλη
Παρασκευάζεται το 3,5-διμεθοξυβενζοϊκό οξύ όπως περιγράφεται αλλού εδώ, και σε διάλυμα 18,2 g σε 250 ml ξηρού τετραϋδροφουρανίου υπό N2, προστίθεται 1 g 85% LiH, αναδεύεται επί δεκατέσσερις ώρες και στη συνέχεια επαναρροή επί μισή ώρα. Προστίθεται διάλυμα περίπου 1,3 Μ βουτυλιθίου σε αιθέρα με ανάδευση και ψύξη στον πάγο μέχρις ότου το μίγμα της αντίδρασης δώσει θετικό τεστ Gilman. Στη συνέχεια προστίθενται 500 ml παγωμένου νερού, εκχυλίζεται με αιθέρα και ξηραίνεται, εξατμίζεται στο κενό η οργανική φάση για να ληφθεί κίτρινο έλαιο το οποίο διαλύεται σε ίση ποσότητα απόλυτης αιθανόλης- αφήνεται στο ψυγείο δώδεκα ώρες για να κατακρημνιστεί. Φιλτράρεται και εξατμίζεται στο κενό η αιθανόλη στο μισό όγκο για να δοθεί περισσότερο ίζημα για συνολικά 18 g 1-(3,5-διμεθοξυφαινυλ)-1-πεντανόνης (Ι). 5,64 g (Ι) σε 200 ml μεθανόλης- 0,66 g 20% Pd(OH)2 σε άνθρακα και υδρογονώνουμε σε θερμοκρασία δωματίου και ατμοσφαιρική πίεση επί δύο έως τρεις ώρες (ή χρησιμοποιούμε άλλη αναγωγική μέθοδο όπως περιγράφεται εδώ). φιλτράρουμε και εξατμίζουμε στο κενό για να πάρουμε διμεθυλαιθέρα ολιβετόλης (ΙΙ). 4,88 g (II), 40 ml HI (πυκνότητα 1,7, αποχρωματισμένο με κόκκινο φώσφορο) και ανάδευση τρεις ώρες στους 115-125øC υπό N. Στεγνώνετε, εξατμίζετε στο κενό ή ρίχνετε σε 100 ml παγωμένο νερό και εκχυλίζετε με χλωριούχο μεθυλένιο- ξεπλένετε το χλωριούχο μεθυλένιο με νερό και στεγνώνετε, εξατμίζετε στο κενό (μπορεί να αποστάξει 160-170/3-4) για να λάβετε 3,5 g ολιβετόλης.
L-(-)-delta-1(6)-THC
Μέθοδος Ι
Αυτή η μέθοδος δίνει περίπου 50% απόδοση για την THC και περίπου 90% για το 1',1'-διμεθυλοπεντυλικό ανάλογο. Olivetol 4,74 g (ή ισομοριακή ποσότητα του αναλόγου), 4,03 g (+) cis ή trans p-μεθαδιεν (2,8)-ολ-1 (μπορεί να χρησιμοποιηθεί η ρακεμική ένωση αλλά η απόδοση θα είναι η μισή), 0,8 g p-τολουλενοσουλφονικό οξύ σε 250 ml βενζολίου- επαναρροή δύο ώρες (ή χρησιμοποιήστε 0,004 Moles τριφθοροξικό οξύ και επαναρροή πέντε ώρες). Δροσίστε, προσθέστε αιθέρα, πλύνετε με NaHCO3 και στεγνώστε, εξατμίστε σε κενό για να λάβετε περίπου 9 g μίγματος (μπορείτε να χρωματογραφήσετε σε 350 g silica gel βενζόλιο που εκλούει την THC- βενζόλιο:αιθέρας 98:2 εκλούει ένα ανενεργό προϊόν- στη συνέχεια βενζόλιο:αιθέρας 1:1 εκλούει μη αντιδρώσα ολιβετόλη- εξατμίστε σε κενό για να ανακτήσετε την ολιβετόλη).
Μέθοδος 2
Διαλύεται η ολιβετόλη ή το ανάλογο και η p-μενταδιενόλη ή το p-μεθατριένιο (1,5,8) σε 8 ml υγρού SO2 σε βόμβα και πυροδοτείται 70 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου. Προχωρήστε όπως παραπάνω για να λάβετε περίπου 20% απόδοση. L (-)-delta-1(6)- THC. Μετατροπή του (-) α-πινένιου σε (-) βερβενόλη. Προσθέστε 1M (-) βερβενόλη (η ρακεμική βερβενόλη θα δώσει τη μισή απόδοση), 1M ολιβετόλη ή ανάλογο με χλωριούχο μεθυλένιο ως διαλύτη. Προστίθεται αιθερικό BF3 και αφήνεται σε θερμοκρασία δωματίου μισή ώρα για να ληφθεί περίπου 35% απόδοση μετά από εξάτμιση σε κενό ή καθαρισμό όπως παραπάνω για την ανάκτηση της μη αντιδρώσας ολιβετόλης. Ο διαλύτης και ο καταλύτης που χρησιµοποιούνται στη µέθοδο 1 ανωτέρω πιθανόν επίσης να λειτουργήσουν. Μπορεί να χρησιµοποιηθεί είτε cis είτε trans βερβενόλη. Το έγγραφο JCS προσθέτει 1 g BF3-αιθερικού άλατος σε διάλυμα 1 g ολιβετόλης και 1,1 g βερβενόλης σε 200 ml χλωριούχου μεθυλενίου και το αφήνει να σταθεί δύο ώρες σε θερμοκρασία δωματίου. Το JACS 94,6164(1972) συνιστά δύο ώρες στους -10øC, στη συνέχεια μισή ώρα σε θερμοκρασία δωματίου και τη χρήση cis αντί για trans βερβενόλη (η τελευταία αποσυντίθεται σταδιακά σε θερμοκρασία δωματίου). Η αντίδραση πραγματοποιείται επίσης υπό άζωτο, χρησιμοποιώντας διπλάσια ποσότητα βερβενόλης από ό,τι ολιβετόλης, 0,85 ml αιθερικού BF3 και 85 ml χλωριούχου μεθυλενίου/g βερβενόλης (και τα δύο φρεσκοαποσταγμένα πάνω σε υδρίδιο ασβεστίου) για να δώσει περίπου. 50% απόδοση. Βλέπε επίσης JACS 94,6159(1972) για τη χρήση κιτράλης και Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) για τη χρήση του p-TSA. Κατά τη σύνθεση της THC με βερβενόλη, το cis ισομερές είναι προτιμότερο από το trans, δεδομένου ότι το τελευταίο διασπάται σε θερμοκρασία δωματίου. Το πινένιο ή η καβόνη δίνουν δραστικές THC.
Μέθοδος 3
L(-)-delta-1 και delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-carene oxide (2-epoxycarene), 1M olivetol ή ανάλογο, 0,05 M p-toluenesulfonic acid σε 10L βενζόλιο- επαναρροή δύο ώρες και εξάτμιση σε κενό (ή μπορεί να διαχωριστεί η μη αντιδρώσα olivetol όπως παραπάνω) για να ληφθεί περίπου 30% απόδοση THC. Η ολιβετόλη μπορεί επίσης να διαχωριστεί όπως περιγράφεται κατωτέρω. Για τη σύνθεση του 2-εποξυκαρένιου (οξείδιο του δέλτα-4 καρένιου) από το δέλτα-4 καρένιο (η παρασκευή δίνεται αργότερα) βλέπε παρασκευή p-μεθαδιενόλης (Μέθοδος 2). Το οξείδιο του 3-καρενίου δίνει 20% απόδοση δέλτα-1(6) THC.
Μέθοδοι για ρακεμική THC
Δέλτα-3 THC
1M πουλεγόνη, 1M ολιβετόλη ή ανάλογο, 0,3 M POCl3, επαναρροή επί τέσσερις ώρες σε 1 L βενζόλιο και εξάτμιση σε κενό ή έκχυση σε περίσσεια κορεσμένου NaHCO3 και εκχύλιση με αραιό NaOH για την ανάκτηση της μη αντιδρώσας ολιβετόλης. Στεγνώστε και εξατμίστε στο κενό το στρώμα βενζολίου για να λάβετε την THC.
Δέλτα-1(6) THC από κανναβιδιόλη
Επαναρροή 1g κανναβιδιόλης, 60 mg p-τολουλενοσουλφονικού οξέος (ή 0,003 M τριφθοροοξικού οξέος) σε 50 ml βενζολίου για 1 1/2 ώρα. Εξατμίστε σε κενό για να λάβετε περίπου 0,7 g THC. Εναλλακτικά, προσθέστε 1,8 g κανναβιδιόλης σε 100 ml 0,005N HCl και επαναρροφήστε τέσσερις ώρες. Προχωρήστε όπως παραπάνω για να λάβετε περίπου 0,5 g THC.
Ανάλογα αζώτου της Delta-3 THC
5,4 g ολιβετόλης ή 0,03M αναλόγου, 5,8 g υδροχλωρικής 4-carbethoxy-N-benzyl-3- piperidone ή 0,03M αναλόγου δίνουν μια παλιά και αδέξια σύνθεση, και Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), part 3, chaps. IX-XII (1962) δίνει πληροφορίες για σχετικές ενώσεις) σε 10 ml πυκνό θειικό οξύ. Το πυκνό θειικό οξύ πρέπει να προστίθεται σταγόνα-σταγόνα, με ψύξη. Προστίθενται 3 ml POCl3 και αναδεύεται σε θερμοκρασία δωματίου για 24 ώρες. Εξουδετερώστε με NaHCO3 για να καθιζάνουν 2,3g (I). Φιλτράρετε- πλύνετε το ίζημα με NaHCO3 και ανακρυσταλλώστε το από ακετονιτρίλιο. Διαλύονται 4,3 g (I) σε 30 ml ανισόλης και προστίθεται 0,1 M μεθυλο-MgI σε 50 ml ανισόλης. Ανακατεύεται 12 ώρες και εξατμίζεται σε κενό ή οξινίζεται με θειικό οξύ, εξουδετερώνεται με NaHCO3 και διηθείται- πλένεται για να ληφθούν 2,4 g N-βενζυλικού αναλόγου της THC. Ανάκτηση της μη αντιδρώσας ολιβετόλης ως συνήθως.
Τα ανάλογα 5-aza που δίνονται στην αναφορά JOC φαίνεται να είναι δραστικά, αλλά χρησιμοποιούν το ενδιάμεσο προϊόν πυρόνης από ορισμένες οδούς σύνθεσης της THC για πρόδρομη ουσία.
Δέλτα-1(6) THC
Αυτή η συνθετική οδός επιτρέπει να προχωρήσει κανείς από τον διμεθυλαιθέρα της αλκυλορεσορκινόλης χωρίς να χρησιμοποιήσει μια ένωση του τύπου βεβενόλης ή κυκλοεξανόνης.
Σύνθεση αλδεΰδης ολιβετόλης
Σε αναδευόμενο διάλυμα φαινυλλιθίου (1,6g βρωμοβενζόλιο και 0,16g Li) σε 50 ml αιθέρα, προστίθεται 0,01M διμεθυλαιθέρα ολιβετόλης (ή ανάλογο -- βλ. αλλού εδώ για την παρασκευή) σε 5 ml αιθέρα και επαναρροή 4 ώρες. Προστίθενται 5 ml Ν-μεθυλοφορμανιλίδη, επαναρροή 1 ώρα και πλύση με 2x50 ml αραιό θειικό οξύ, 50 ml νερό, 25 ml κορεσμένο NaCl και ξήρανση, εξάτμιση σε κενό του αιθέρα (μπορεί να διαλυθεί σε βενζόλιο και να διηθηθεί μέσω 100g αλουμίνας) για να ληφθεί 60% απόδοση της αλδεΰδης διμεθυλολιβετόλης (Ι) (ανακρυστάλλωση από αιθέρα-πεντάνιο). Μπορεί να ανακτήσει το μη αντιδρών αρχικό υλικό με επαναρροή του αποστάγματος υπό κενό 3 ώρες με περίσσεια 10% HCl, απομάκρυνση του οργανικού στρώματος και εκχύλιση του υδατικού στρώματος με αιθέρα: πλύσιμο και ξήρανση, εξάτμιση υπό κενό των συνδυασμένων στρωμάτων αιθέρα. Σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα των 200 ml με 3 λαιμούς και αναδευτήρα, ψυκτήρα παλινδρόμησης, χωνί πτώσης και σωλήνα εισόδου αζώτου, εισάγεται ταχύ ρεύμα αζώτου και στο ρεύμα που εξέρχεται από τον κεντρικό λαιμό, κόβονται 1,5 g λιθίου σε περίπου 70 κομμάτια και ρίχνονται στη φιάλη που περιέχει περίπου 25 ml ξηρού αιθέρα. Τοποθετήστε τα εξαρτήματα στη θέση τους, επιβραδύνετε το ρεύμα αζώτου και προσθέστε το 1/2 του διαλύματος 9,2g n-βουτυλοχλωριδίου σε 25 ml ξηρού αιθέρα. Αρχίστε την ανάδευση και προσθέστε το υπόλοιπο του n-βουτυλοχλωριδίου με ρυθμό που να δίνει ήπια παλινδρόμηση. Συνεχίστε την ανάδευση και την παλινδρόμηση 2 ώρες και προσθέστε 15 ml διμεθυλαιθέρα ολιβετόλης σε 25 ml ξηρού αιθέρα. Επαναρροή 2 ωρών και προσθέτετε σταγόνα προς σταγόνα διάλυμα 15 ml Ν-μεθυλοφορμανιλιδίου σε 25 ml ξηρού αιθέρα με ανάδευση σε ρυθμό που να προκαλεί επαναρροή. Συνεχίστε την ανάδευση 1 ώρα, επεξεργαστείτε με 3% θειικό οξύ και στη συνέχεια ρίξτε σε περίσσεια αυτού του οξέος. Αφαιρέστε το ανώτερο στρώμα και εκχυλίστε το υδατικό στρώμα δύο φορές με αιθέρα. Πλύνετε τα συνδυασμένα στρώματα αιθέρα με αραιό υδατικό NaHCO3 και νερό και στεγνώστε, εξατμίστε στο κενό τον αιθέρα (μπορεί να αποστάξει 148-52/0,3) για να λάβετε 78% (I). JACS 65,361(1943). Μείγμα 6,5g (Ι) (ή αναλόγου), 20 ml πυριδίνης, 1 ml πιπεριδίνης και 9g μηλονικού οξέος θερμαίνεται σε ατμόλουτρο 1 ώρα. Προστίθεται άλλο 1 g μηλονικού οξέος και θερμαίνεται άλλη 1/2 ώρα. Επαναρροή 1/2 ώρα και ρίχνεται σε περίσσεια παγωμένου 10% HCl, ανακατεύοντας περιστασιακά επί 2 ώρες. Φιλτράρεται και ξηραίνεται για να ληφθούν 6 g 2,6-διμεθοξυ-4-n-αμυκινναμικού οξέος (II) (ανακρυσταλλώνεται από αιθανόλη). 10 g (II), 40 ml 80% ισοπρένιο και 40 ml ξηρό ξυλόλιο ή τολουόλιο θερμαίνονται σε αυτόκαυστο σε 185øC για 15 ώρες. Ψύχεται, αραιώνεται με 160 ml πετρελαϊκού αιθέρα και ανακινείται με 100 ml κορεσμένου ύδατος Na2CO3. Αφήνετε να σταθεί και διαχωρίζετε τη μεσαία στιβάδα. Πλένεται το μεσαίο στρώμα με μείγμα πετρελαϊκού αιθέρα και αραιωμένου ύδατος Na2CO3 και πάλι διαχωρίζεται το μεσαίο στρώμα και επεξεργάζεται με 75 ml 10% HCl και 75 ml αιθέρα. Ανακινήστε, διαχωρίστε το υδατικό στρώμα και πλύνετε τον αιθέρα 3 φορές με νερό. Στεγνώστε και εξατμίστε στο κενό τον αιθέρα και διαλύστε το υπόλειμμα σε πετρελαϊκό αιθέρα. Το στερεό που σπάει μετά από περίπου 10 λεπτά είναι αναλλοίωτο (II). Φιλτράρεται και αφήνεται στο ψυγείο κατά τη διάρκεια της νύχτας και ξηραίνεται και εξατμίζεται στο κενό για να κατακρημνιστούν περίπου 7 g του 1-μεθυλ-5 (2,6-διμεθοξυ-4-n-αμυλοφαινυλ)-1-κυκλοεξένιο-4-COOH (III) (ανακρυσταλλώνεται από πετρελαϊκό αιθέρα). 1g (III) σε 5 ml ξηρού αιθέρα προστίθεται σε 10 ml 3M MeMgI (από 0,21 g Mg και 1,2 g ιωδιούχου μεθυλίου) σε αιθέρα, θερμαίνεται στους 130øC για να εξατμιστεί ο διαλύτης και το έλαιο διατηρείται σε θερμοκρασία λουτρού 165øC για 1/2 ώρα. Ψύχεται σε λουτρό ξηρού πάγου-ακετόνης και προστίθεται προσεκτικά μίγμα χλωριούχου αμμωνίου-παγωμένου νερού για να αποσυντεθεί η περίσσεια του αντιδραστηρίου Grignard. Οξύνεται με αραιό HCl και εκχυλίζεται με αιθέρα. Πλένεται με NaCl, αραιωμένο K2CO3, NaCl και ξηραίνεται, εξατμίζεται σε κενό για να ληφθεί το διμεθυλικό παράγωγο (IV). Επαναρροή (IV) σε 25 ml βενζολίου με 100 mg p-τολουλενοσουλφονικού οξέος για 1 ώρα με παγίδα Dean-Stark και ξήρανση, εξάτμιση σε κενό (ή πλύση με NaHCO3, NaCl πρώτα) για να ληφθεί το THC ή το ανάλογο. Η υδρόλυση των βενζοπυρονίων (για τη σύνθεση βλέπε αλλού εδώ) θα παράγει ενώσεις του τύπου (III) που θα λειτουργήσουν σε αυτή τη σύνθεση. Η υδρόλυση γίνεται ως εξής (JCS 926(1927)): Προστίθενται 10g βενζοπυρόνης σε 20g 30% NaOH, ψύχονται και αναδεύονται 1 ώρα με 19 ml μεθυλοσουλφικού οξέος. Εκχυλίζεται το έλαιο με αιθέρα και ξηραίνεται, εξατμίζεται σε κενό για να ληφθεί ο εστέρας. Οξύνεται το υδατικό διάλυμα και διηθείται, πλένεται, διαλύεται ppt. σε ανθρακικό νάτριο και οξύνεται, διηθείται για να ληφθεί το ελεύθερο οξύ. Τόσο το οξύ όσο και ο εστέρας θα λειτουργήσουν σε αυτή τη σύνθεση.
Δέλτα-3 ανάλογα THC
11,6g 5-(1,2-διμεθυλο))-επτυλορεσορκινόλη ή ισομοριακή ποσότητα ολιβετόλης ή άλλου αναλόγου, 9,2g 2-καρβεθοξυ-5-μεθυλο-κυκλοεξανόνη (4-καρβεθοξυ-1-μεθυλο-3-κυκλοεξανόνη), 5 g POCl3, 70 ml ξηρό βενζόλιο (προστασία από την υγρασία με σωλήνα CaCl2). Βράζετε 5 λεπτά (εξέλιξη HCl) και αφήνετε να σταθεί σε θερμοκρασία δωματίου 20 ώρες. Ρίχνετε σε 10% NaHCO3, διαχωρίζετε το στρώμα βενζολίου και πλένετε με 3x50 ml 10% NaHCO3. Ξηραίνεται και εξατμίζεται στο κενό το βενζόλιο και ανακρυσταλλώνεται από 50 ml οξικού αιθυλεστέρα για να ληφθούν 6,6 g της πυρόνης (Ι). 4,5 g (Ι), 150 ml βενζολίου- προστίθενται σταγόνα-σταγόνα σε διάλυμα που παρασκευάζεται από 7,8 g Mg, 18 ml ιωδιούχου μεθυλίου και 90 ml αιθέρα. Επαναρροή 20 ώρες και προσθήκη 45 ml κορεσμένου NH4Cl. Διαχωρίστε το οργανικό στρώμα και εκχυλίστε την υδατική φάση με βενζόλιο. Συνδυάζεται η οργανική στιβάδα και το βενζόλιο και ξηραίνεται, εξατμίζεται σε κενό για να ληφθεί το ανάλογο THC.
Δέλτα-3 ανάλογα THC από ρεσορκινόλη
22g ρεσορκινόλης,36g 4-καρβεθοξυ-1-μεθυλ-3-κυκλοεξανόνης, 20g πολυφωσφορικού οξέος- θερμαίνεται στους 105øC και όταν υποχωρήσει η εξώθερμη αντίδραση που λαμβάνει χώρα, θερμαίνεται στους 140øC για μισή ώρα. Χύνεται σε παγωμένο νερό- διηθείται- πλένεται με νερό και ανακρυσταλλώνεται με αιθανόλη για να ληφθούν 34g της πυρόνης (Ι). 6,4g (I), 8 ml caproyl-Cl ή ανάλογο (για την παρασκευή βλέπε ανωτέρω παραπομπή, σελίδα 84)- θέρμανση σε ελαιόλουτρο (μπορεί να χρησιμοποιηθεί ορυκτέλαιο) στους 120øC μέχρι να υποχωρήσει η εξώθερμη αντίδραση (εξέλιξη HCl). Ψύξτε και ρίξτε σε αιθανόλη. Φιλτράρεται για να ληφθούν 8 g ιζήματος (II). 3,2g (II), 4,4g ξηρό AlCl3- θερμότητα σε ελαιόλουτρο στους 170øC για μία ώρα. Ψύξτε και προσθέστε HCl- διηθήστε και διαλύστε το ίζημα σε 7 ml 2N NaOH. Φιλτράρεται και οξινίζεται με HCl για να κατακρημνιστούν 1,4 g (III) (ανακρυστάλλωση-αιθανόλη). Δοκιμάστε αυτό για τη δραστικότητα. Χρησιμοποιήστε βενζοϋλο-Cl ή βενζοϊκό ανυδρίτη για την εστεροποίηση της ομάδας ΟΗ (αυτό μπορεί να μην είναι απαραίτητο), μεθυλικό MgBr ή μεθυλικό MgI για τη μεθυλίωση της κετομάδας και θειικό οξύ για την αφυδάτωση και υδρογόνωση όπως περιγράφεται αλλού εδώ για να λάβετε το ανάλογο THC. Δεδομένου ότι το ανάλογο THC που προκύπτει έχει την πλευρική αλυσίδα στη θέση 6', μπορεί να μην είναι ενεργό. Η εργασία αυτή δίνει επίσης μια σύνθεση για ανάλογα THC με την πλευρική αλυσίδα στη θέση 4', αλλά και πάλι η δραστικότητά τους στον άνθρωπο είναι άγνωστη. Η βερβενόλη κ.λπ. θα πρέπει να λειτουργεί σε αυτή τη σύνθεση, αποφεύγοντας έτσι την ανάγκη για το στάδιο της μεθυλίωσης.
Δέλτα-1(6) THC
1 Μ ολιβετόλη ή ανάλογο, 1 Μ κιτράλη σε 10% αιθερικό BF3 σε βενζόλιο περίπου οκτώ ώρες σε 5-10øC. Εκχύλιση της μη αντιδρώσας ολιβετόλης με αραιό NaOH και εξάτμιση του αιθέρα στο κενό για να ληφθεί περίπου 20% απόδοση της trans THC και 20% της cis THC η οποία μπορεί να μετατραπεί στο ενεργό trans ισομερές με αντίδραση με BBr3 σε χλωριούχο μεθυλένιο στους -20øC για 1 1/2 ώρες. Εναλλακτικά, η αντίδραση μπορεί να πραγματοποιηθεί σε 1 % αιθερικό BF3 σε χλωριούχο μεθυλένιο για να ληφθεί 20% Delta-1 THC.
Δέλτα-3 ανάλογα THC
7,6g 5-n-επτυλ ρεσορκινόλης ή ισομοριακή ποσότητα αναλόγου, 6,6g (0,037M) 4-καρβεθοξυ-1-μεθυλ-3-κυκλοεξανόνης ή αναλόγου, 5,8g POCl3 σε 60 ml βενζολίου. Επαναρροή 5 ωρών, ψύξη και έκχυση σε NaHCO3 για να ληφθούν περίπου 6 g ανάλογου THC και 1 g περισσότερο με συμπύκνωση του μητρικού υγρού, ή να προχωρήσετε όπως περιγράφεται αλλού εδώ για την ανάκτηση της μη αντιδρώσας ρεζορκινόλης. Η 3-καρβεθοξυ- 1-μεθυλ-2- ή 4-κυκλοεξανόνη, η 2-καρβεθοξυ-κυκλοεξανόνη κ.λπ. θα δώσουν πιθανώς επίσης ενεργά ανάλογα THC.
Δέλτα-3 ανάλογα THC
1,75 g 2-Br-4-μεθυλοβενζοϊκό οξύ, 1,5 g ολιβετόλη ή ανάλογο, 10 ml 1N Na OH και θέρμανση μέχρι βρασμού- προσθήκη 0,5 ml CuSO4. Φιλτράρεται- πλένεται με αιθανόλη και ανακρυσταλλώνεται από αιθανόλη για να ληφθεί το (Ι). 10g (I) σε 150 ml βενζολίου- προσθήκη σε μεθυλο-MgI που παρασκευάζεται από 47,5 g μεθυλοϊωδιούχο, 8 g Mg, 120 ml αιθέρα. Επαναρροή δεκαπέντε ώρες, ψύξη και έκχυση σε πάγο. Προστίθεται κορεσμένο NH4Cl και διαχωρίζεται ο αιθέρας. Πλένεται δύο φορές με νερό και ξηραίνεται και εξατμίζεται στο κενό ο αιθέρας για να ληφθεί η THC.
Πρόδρομες ουσίες για τη σύνθεση THC
(-)Βερβενόλη
Το ρακεμικό α-πινένιο θα δώσει ρακεμική βερβενόλη η οποία θα δώσει τη μισή απόδοση της (-)βερβενόλης.
27 g (-)α-πινένιο σε 500 ml ξηρού βενζολίου- θερμαίνεται και διατηρείται η θερμοκρασία στους 60-65øC καθ' όλη τη διάρκεια. Προστίθενται με ανάδευση επί 20 λεπτά 84 g ξηρού (ξηρού πάνω από P2O5) τετραοξικού μολύβδου. Ανακατεύεται μισή ώρα- ψύχεται και διηθείται και το διήθημα προστίθεται σε νερό. Φιλτράρετε και εξατμίστε στο κενό το στρώμα βενζολίου (μπορεί να αποσταχθεί 96-7/9) για να λάβετε 21,2 g cis-2-acetoxy-pin-3-ene(I). 5 g (I) σε 25 ml παγωμένου οξικού οξέος- διατηρείται στους 20øC για μισή ώρα και προστίθεται νερό και εκχυλίζεται με αιθέρα. Πλένετε το εκχύλισμα με υδατικό Na2CO3 και εξατμίζετε στο κενό τον αιθέρα (μπορεί να αποσταχθεί 97-8/9) για να λάβετε 4,3 g οξικού trans-βερβενυλίου (II). Υδρολύεται το (II) με NaOH για να προκύψει η (-) cis και trans βερβενόλη.
Οι ενώσεις Ι-ΙΙΙ μπορούν να δώσουν ενεργά ανάλογα THC εάν χρησιμοποιηθούν αντί της ολιβετόλης για τη σύνθεση.
45 g 1-(3,5-διμεθοξυφαινυλ)-1-εξανόνης (I) ή ανάλογου (για την παρασκευή βλέπε τις ακόλουθες μεθόδους) σε 400 ml αιθέρα και 0,3 M μεθυλ-MgI σε 150 ml αιθέρα αντιδρούν για να δώσουν 49 g 2-(3,5-διμεθοξυφαινυλ)-2-επτανόλης (II). Θερμαίνονται 49 g (II) με 1 ml 20% θειικού οξέος στους 105-125øC/30mm για 1 1/2 ώρα για να ληφθούν 34 g της ένωσης 2-επτένιο (III). 33 g (III) σε 100 ml αιθανόλης, 6 g Raney- Ni,1500 PSI υδρογόνου,150øC για να ληφθούν 26 g της 2-επτανικής ένωσης (IV). 26 g (IV), 118 ml 57% ιωδιούχου υδρογόνου- προσθήκη 156 ml οξικού ανυδρίτη και θέρμανση στους 155ο C για δύο ώρες για να ληφθούν 22 g της ρεζορκινόλης.
Olivetol
Αναγωγή του 3,5-διμεθοξυβενζοϊκού οξέος με υδρίδιο αργιλίου λιθίου σε 3,5-διμεθοξυβενζυλική αλκοόλη (I). σε 10,5 g (I) σε 100 ml χλωριούχου μεθυλενίου στους 0ο C προστίθενται 15 g PBr3- θερμαίνεται σε θερμοκρασία δωματίου και αναδεύεται για μία ώρα. Προστίθεται λίγο παγωμένο νερό και στη συνέχεια περισσότερο χλωριούχο μεθυλένιο. Διαχωρίζεται και στη συνέχεια ξηραίνεται, εξατμίζεται στο κενό το χλωριούχο μεθυλένιο. Προστίθεται πετρελαϊκός αιθέρας για να κατακρημνιστούν περίπου 11,5 g βενζυλοβρωμιδίου (II). Στα 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml αιθέρα στους 0ø C, προστίθεται βουτυλο (ή άλλο αλκυλο)-Li (16% σε εξάνιο) και αναδεύεται για τέσσερις ώρες στους 0ø C. Προστίθεται κορεσμένο NH4Cl και εκχυλίζεται με αιθέρα. Ξηραίνεται και εξατμίζεται στο κενό ο αιθέρας (μπορεί να αποσταχθεί 100/0,001) για να ληφθούν περίπου 4,5 g διμεθυλαιθέρα ολιβετόλης (III) ή ανάλογο. Απόσταξη νερού από μείγμα 90 ml πυριδίνης, 100 ml πυκνού HCl μέχρι η θερμοκρασία να είναι 21 0øC. Ψύξτε στους 140øC και προσθέστε 4,4 g (III)- παλινδρόμηση δύο ώρες υπό N2. Ψύξτε και ρίξτε σε νερό. Εκχυλίζεται με αιθέρα και πλένεται με NaHCO3. Διαμορφώνεται pH 7 και ξηραίνεται, εξατμίζεται σε κενό για να ληφθούν 3,8 g ολιβετόλης που μπορεί να χρωματογραφηθεί σε 200 g silica gel (εκλούεται με CHCl3) ή να αποσταχθεί (130/0,001) για καθαρισμό.
Ολιβετόλη
Διαλύονται 100 g μηλονικού οξέος σε 360 g ξηρής πυριδίνης και θερμαίνονται στους 48-52øC επί σαράντα ώρες με 100 g n-εξαλδεΰδης (n-καπροναλδεΰδης) ή ομολόγου. Ψύξτε σε παγόλουτρο και με καλή ανάδευση προσθέστε σταγόνα-σταγόνα 150 ml παγωμένου πυκνού θειικού οξέος (διατηρήστε τη θερμοκρασία κάτω από 5øC). Μετά την προσθήκη προστίθεται νερό για να διαλυθεί το ίζημα και εκχυλίζεται με αιθέρα δύο φορές. Ξηραίνεται, εξατμίζεται στο κενό ο αιθέρας και γίνεται απόσταξη (70/0,7 ή 102/5) για να ληφθούν περίπου 98 g 2-οκτενοϊκού οξέος (Ι). 95 g (Ι) σε 300 ml αιθέρα- ψύξτε στους -5øC και προσθέστε αργά διάλυμα περίσσειας διαζομεθανίου σε αιθέρα, ξηραμένο σε KOH και αφήστε να αντιδράσει για περίπου μία ώρα. Αφήνεται να σταθεί δώδεκα ώρες, εξατμίζεται υπό κενό και αποστάζεται (91/17) για να ληφθούν περίπου 94 g διαυγούς μεθυλο-2-οκτενοϊκού οξέος (II). Σε 16,3 g Na σε 210 ml αιθανόλης προστίθενται 93 g αιθυλο-ακετοοξικού οξέος (αιθυλο-3-οξο-βουτανοϊκού οξέος), θερμαίνεται μέχρι βρασμού και προστίθενται σταγόνα-σταγόνα 92 g (II) σε 20 λεπτά. Ανακατεύεται και επαναρροή πέντε ώρες και ψύχεται μέχρι να κατακρημνιστεί.Φιλτράρεται, πλένεται με αιθανόλη και διαλύεται το ίζημα σε 800 ml νερό. Ψύξτε στους 0ø C και προσθέστε αργά 80 ml παγωμένου συμπυκνωμένου HCl στο ίζημα. Φιλτράρεται, πλένεται με νερό και λιγροποιείται για να ληφθούν περίπου 108 g 6-καρβεθοξυ-4,5-διυδρο-ολιβετόλης (III) (ανακρυσταλλώνεται από πετρελαϊκό αιθέρα). Σε 104 g (III) σε 260 ml παγωμένου οξικού οξέος σε θερμοκρασία δωματίου με καλή ανάδευση, προστίθενται σταγόνα-σταγόνα επί μία ώρα 69 ml βρωμίου. Θερμαίνεται τέσσερις έως πέντε ώρες στους 60ο C, ψύχεται και προστίθενται 300 ml νερό και αφήνεται σε αναμονή δώδεκα ώρες. Διαχωρίζεται έλαιο το οποίο θα κατακρημνιστεί με ανάδευση και τρίψιμο. Φιλτράρεται, πλένεται με νερό έως ότου γίνει άχρωμο (ανακρυσταλλώνεται από λιγροΐνη, ανακρυσταλλώνεται από παγωμένο οξικό οξύ και κατακρημνίζεται με νερό) για να ληφθούν περίπου 86 g 6-καρβεθοξυ-2,4-διβρωμο-ολιβετόλης (IV). 0,035 g καταλύτη παλλάδιο-άνθρακα σε φιάλη υδρογόνωσης 25 ml. Κορεσμός με H2 (πίεση - 2,8 Kg/cm2) και προσθήκη 0,33 g (IV) σε 5 ml παγωμένου οξικού οξέος, το οποίο απορροφά 39,5 cm3 H2 σε ατμοσφαιρική πίεση σε 1 1/2 ώρα στους 60-70øC. Φιλτράρεται και οξινίζεται στους 0øC με παγωμένο HCl 6N. Εκχυλίζεται με αιθέρα και ξηραίνεται, εξατμίζεται σε κενό. Ανακρυσταλλώνεται το έλαιο από λιγροΐνη και στη συνέχεια από παγωμένο οξικό οξύ με προσθήκη νερού για να ληφθούν περίπου 0,2 g 6-καρβεθοξυολιβετόλης (V). Το (IV) μπορεί επίσης να υδρογονωθεί σε θερμοκρασία δωματίου και ατμοσφαιρική πίεση πάνω σε 1/2g καταλύτη παλλάδιο-άνθρακα διαλύοντας 70 g σε 500 ml 1 N NaOH. Θερμαίνονται 35 g (V) με 45 g NaOH σε 170 ml νερού για δύο ώρες ή μέχρι να μην αναπτύσσεται πλέον CO2. Ψύξτε, οξινίστε με 6N HCl και βράστε 3 λεπτά. Εκχυλίστε το έλαιο με αιθέρα και στεγνώστε, εξατμίστε στο κενό τον αιθέρα (μπορείτε να αποστάξετε σε στήλη Vigreux 123/0.01, ελαιόλουτρο 160o C) και αφήστε το έλαιο να παραμείνει στο ψυγείο μέχρι να γίνει κρυσταλλικό για να λάβετε περίπου 21 g ελαιόλης.
Ολιβετόλη
Παρασκευάζεται το 3,5-διμεθοξυβενζοϊκό οξύ όπως περιγράφεται αλλού εδώ, και σε διάλυμα 18,2 g σε 250 ml ξηρού τετραϋδροφουρανίου υπό N2, προστίθεται 1 g 85% LiH, αναδεύεται επί δεκατέσσερις ώρες και στη συνέχεια επαναρροή επί μισή ώρα. Προστίθεται διάλυμα περίπου 1,3 Μ βουτυλιθίου σε αιθέρα με ανάδευση και ψύξη στον πάγο μέχρις ότου το μίγμα της αντίδρασης δώσει θετικό τεστ Gilman. Στη συνέχεια προστίθενται 500 ml παγωμένου νερού, εκχυλίζεται με αιθέρα και ξηραίνεται, εξατμίζεται στο κενό η οργανική φάση για να ληφθεί κίτρινο έλαιο το οποίο διαλύεται σε ίση ποσότητα απόλυτης αιθανόλης- αφήνεται στο ψυγείο δώδεκα ώρες για να κατακρημνιστεί. Φιλτράρεται και εξατμίζεται στο κενό η αιθανόλη στο μισό όγκο για να δοθεί περισσότερο ίζημα για συνολικά 18 g 1-(3,5-διμεθοξυφαινυλ)-1-πεντανόνης (Ι). 5,64 g (Ι) σε 200 ml μεθανόλης- 0,66 g 20% Pd(OH)2 σε άνθρακα και υδρογονώνουμε σε θερμοκρασία δωματίου και ατμοσφαιρική πίεση επί δύο έως τρεις ώρες (ή χρησιμοποιούμε άλλη αναγωγική μέθοδο όπως περιγράφεται εδώ). φιλτράρουμε και εξατμίζουμε στο κενό για να πάρουμε διμεθυλαιθέρα ολιβετόλης (ΙΙ). 4,88 g (II), 40 ml HI (πυκνότητα 1,7, αποχρωματισμένο με κόκκινο φώσφορο) και ανάδευση τρεις ώρες στους 115-125øC υπό N. Στεγνώνετε, εξατμίζετε στο κενό ή ρίχνετε σε 100 ml παγωμένο νερό και εκχυλίζετε με χλωριούχο μεθυλένιο- ξεπλένετε το χλωριούχο μεθυλένιο με νερό και στεγνώνετε, εξατμίζετε στο κενό (μπορεί να αποστάξει 160-170/3-4) για να λάβετε 3,5 g ολιβετόλης.