Δεν είστε τόσο έξυπνος; Τα "έξυπνα" φάρμακα αυξάνουν το επίπεδο αλλά μειώνουν την ποιότητα της γνωστικής προσπάθειας
Περίληψη
Η αποτελεσματικότητα των φαρμακευτικών γνωστικών ενισχυτών σε καθημερινές σύνθετες εργασίες μένει να διαπιστωθεί. Χρησιμοποιώντας το πρόβλημα βελτιστοποίησης knapsack ως στυλιζαρισμένη αναπαράσταση της δυσκολίας σε εργασίες που συναντώνται στην καθημερινή ζωή, ανακαλύπτουμε ότι η μεθυλοφαινιδάτη, η δεξτροαμφεταμίνη και η modafinil προκαλούν σημαντική μείωση της τιμής knapsack που επιτυγχάνεται στην εργασία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, ακόμη και αν η πιθανότητα εύρεσης της βέλτιστης λύσης (~50%) δεν μειώνεται σημαντικά. Η προσπάθεια (χρόνος απόφασης και αριθμός βημάτων για την εύρεση λύσης) αυξάνεται σημαντικά, αλλά η παραγωγικότητα (ποιότητα της προσπάθειας) μειώνεται σημαντικά. Ταυτόχρονα, οι διαφορές παραγωγικότητας μεταξύ των συμμετεχόντων μειώνονται, ακόμη και αντιστρέφονται, σε βαθμό που οι επιδόσεις άνω του μέσου όρου καταλήγουν κάτω του μέσου όρου και αντίστροφα. Το τελευταίο μπορεί να αποδοθεί στην αυξημένη τυχαιότητα των στρατηγικών επίλυσης. Τα ευρήματά μας υποδηλώνουν ότι τα "έξυπνα φάρμακα" αυξάνουν τα κίνητρα, αλλά η μείωση της ποιότητας της προσπάθειας, που είναι ζωτικής σημασίας για την επίλυση πολύπλοκων προβλημάτων, ακυρώνει αυτό το αποτέλεσμα.ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Τα διεγερτικά συνταγογραφούμενα φάρμακα χρησιμοποιούνται ολοένα και περισσότερο από εργαζόμενους και φοιτητές ως "έξυπνα φάρμακα", για να ενισχύσουν την παραγωγικότητα στο χώρο εργασίας ή την ακαδημαϊκή παραγωγικότητα(1-4). Ωστόσο, ακόμη και αν υπάρχει η υποκειμενική πεποίθηση ότι τα φάρμακα αυτά είναι αποτελεσματικά ως ενισχυτικά της γνωστικής ικανότητας σε υγιή άτομα, τα στοιχεία που υποστηρίζουν αυτή την υπόθεση είναι, στην καλύτερη περίπτωση, διφορούμενα(5). Ενώ έχουν αποδειχθεί βελτιωμένες γνωστικές ικανότητες, όπως η μνήμη εργασίας, τα αποτελέσματα αυτά φαίνεται να είναι πιο εμφανή σε κλινικά δείγματα από ό,τι στον γενικό πληθυσμό(6-9), εύρημα που μπορεί να εξηγείται από φαινόμενα οροφής. Το πιο αινιγματικό είναι ότι, ακόμη και σε κλινικούς πληθυσμούς, ο μετριασμός των γνωστικών ελλειμμάτων έχει μόνο ήπια οφέλη για τη λειτουργικότητα, για παράδειγμα, στο σχολείο ή στον εργασιακό χώρο(4), γεγονός που θα μπορούσε να σχετίζεται με το εύρημα σε κλινικές δοκιμές ότι ο αντίκτυπος στην εκτελεστική λειτουργία είναι μικρότερος και/ή σχετίζεται με τη δόση(10, 11). Έτσι, δεν έχει ακόμη τεκμηριωθεί πειστικά μια ουσιαστική επίδραση αυτών των φαρμάκων στη λειτουργία στον πραγματικό κόσμο.Συχνά υποτιμάται το πόσο δύσκολα είναι τα καθήκοντα που αντιμετωπίζει ο άνθρωπος στη σύγχρονη ζωή. Σε αφηρημένο επίπεδο, πολλές καθημερινές εργασίες(Εικ. 1Α) ανήκουν σε μια μαθηματική κατηγορία προβλημάτων που θεωρούνται "δύσκολα", ένα επίπεδο δυσκολίας που δεν αποτυπώνεται στα γνωστικά καθήκοντα που χρησιμοποιήθηκαν σε προηγούμενες μελέτες διεγερτικών [τεχνικά, τα προβλήματα αυτά ανήκουν στην κατηγορία πολυπλοκότητας NP (nondeterministic polynomial) hard](12). Συνήθως, πρόκειται για συνδυαστικές εργασίες που απαιτούν συστηματικές προσεγγίσεις ("αλγόριθμους") για βέλτιστα αποτελέσματα. Στη χειρότερη περίπτωση, ο αριθμός των απαιτούμενων υπολογισμών αυξάνεται με το μέγεθος της περίπτωσης του προβλήματος (αριθμός τρόπων επισκευής ενός προϊόντος, αριθμός ειδών που είναι διαθέσιμα για αγορά, αριθμός στάσεων που πρέπει να γίνουν σε ένα ταξίδι παράδοσης κ.λπ.), έτσι ώστε να ξεπερνά γρήγορα τις γνωστικές ικανότητες. Η προσέγγιση των λύσεων δεν αποτελεί πανάκεια, καθώς αυτό μπορεί να είναι εξίσου δύσκολο με την ίδια την εύρεση της λύσης(13).
Σχήμα 1. Συνάφεια της εργασίας, σχεδιασμός του πειράματος και συνολική απόδοση των συμμετεχόντων.
(Α) Οι υπολογιστικά δύσκολες εργασίες είναι πανταχού παρούσες στην καθημερινή ζωή.(Β) Διεπαφή εργασίας με παράδειγμα περίπτωσης (έκδοση σε κλίμακα του γκρι- το πρωτότυπο είναι έγχρωμο). Τα στοιχεία επισημαίνονται καθώς επιλέγονται.(Γ) Χρονοδιάγραμμα του πειράματος και τυχαιοποίηση λατινικού τετραγώνου σε τέσσερις πειραματικές συνεδρίες.(D) Ποσοστό σωστών λύσεων που υποβλήθηκαν, διαστρωματωμένο ανάλογα με τη δυσκολία της εργασίας (δείκτης Sahni-k, από χαμηλό 0 έως υψηλό 4)- κύκλος: εκτίμηση του ποσοστού- ράβδοι, ±2 SE.
Αναφέρουμε τα αποτελέσματα ενός πειράματος που σχεδιάστηκε για να καθορίσουμε αν και πώς λειτουργούν τρία δημοφιλή έξυπνα φάρμακα χρησιμοποιώντας ένα έργο που συμπυκνώνει τη δυσκολία των καθημερινών εργασιών της πραγματικής ζωής: το πρόβλημα βελτιστοποίησης 0-1 σακιδίου ("έργο σακιδίου"). Ζητήθηκε από τους συμμετέχοντες να επιλέξουν, από ένα σύνολο Ν αντικειμένων διαφορετικού βάρους και αξίας, το υποσύνολο που ταιριάζει σε ένα σακίδιο συγκεκριμένης χωρητικότητας (περιορισμός βάρους), μεγιστοποιώντας παράλληλα τη συνολική αξία του σακιδίου. Παρουσιάσαμε περιπτώσεις του έργου του σακιδίου μέσω μιας διεπαφής χρήστη με λιγότερη φορολόγηση της εργαζόμενης μνήμης και της αριθμητικής σε σύγκριση με αμιγώς αριθμητικές διεπαφές ή διεπαφές που δεν παρακολουθούν τις τιμές και τα βάρη των τρεχουσών επιλογών(Εικ. 1Β). Εκτός από το εικονικό φάρμακο (PLC), τα τρία φάρμακα που χορηγήθηκαν ήταν η μεθυλφαινιδάτη (MPH), η μοδαφινίλη (MOD) και η δεξτροαμφεταμίνη (DEX).
Οπλισμένοι με τις υποτιθέμενες δράσεις αυτών των φαρμάκων, ελπίζαμε να ρίξουμε φως στο γιατί προέκυψαν τα αποτελέσματά μας. Τα φάρμακα MPH και DEX είναι κυρίως έμμεσοι κατεχολαμινεργικοί αγωνιστές: Ενισχύουν τη ντοπαμινεργική δραστηριότητα σε φλοιώδεις και υποφλοιώδεις περιοχές, ενώ παράλληλα προάγουν τη δραστηριότητα της νορεπινεφρίνης(14). Η MPH είναι αναστολέας του μεταφορέα ντοπαμίνης- αναστέλλει επίσης ασθενώς τον μεταφορέα νορεπινεφρίνης. Η DEX μοιράζεται αυτόν τον μηχανισμό, ενώ αυξάνει επίσης την απελευθέρωση ντοπαμίνης στη σύναψη μέσω αλληλεπιδράσεων με έναν κυστικό μεταφορέα μονοαμίνης(15). Οι επιδράσεις της MOD στις φλοιώδεις και υποφλοιώδεις κατεχολαμίνες αποδείχθηκαν πολύ πιο δύσκολο να αποκαλυφθούν: Έχει ανασταλτική επίδραση στη μεταφορά ντοπαμίνης(16, 17), ενώ επηρεάζει και τη μεταφορά νορεπινεφρίνης(18), αλλά αυξάνει επίσης το γλουταμινικό στον θάλαμο και τον ιππόκαμπο και μειώνει το γ-αμινοβουτυρικό οξύ στον φλοιό και τον υποθάλαμο(19, 20). Αναμέναμε ότι λόγω της αυξημένης ντοπαμίνης, τα φάρμακα που προκαλούνται θα αύξαναν τα κίνητρα και, σε συνδυασμό με την ταυτόχρονη αύξηση της νορεπινεφρίνης, θα προκαλούσαν αύξηση της προσπάθειας που καταβάλλεται στο έργο, η οποία με τη σειρά της θα οδηγούσε σε υψηλότερες επιδόσεις.
Σαράντα συμμετέχοντες, ηλικίας μεταξύ 18 και 35 ετών, συμμετείχαν σε μια τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με PLC δοκιμή μιας δόσης τυπικών δόσεων ενηλίκων των τριών φαρμάκων (30 mg MPH, 15 mg DEX και 200 mg MOD) και PLC, που χορηγήθηκαν πριν τους ζητηθεί να επιλύσουν οκτώ περιπτώσεις του έργου σακίδιο. Οι δόσεις βρίσκονται στο υψηλότερο άκρο εκείνων που χορηγούνται στην κλινική πρακτική, αντανακλώντας τις τυπικές δόσεις σε μη ιατρικά περιβάλλοντα, όπου η χρήση τείνει να είναι περιστασιακή και όχι χρόνια. Η έγκριση δεοντολογίας ελήφθη από το Πανεπιστήμιο της Μελβούρνης (HREC 1749142- καταχωρήθηκε ως κλινική δοκιμή PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Οι συμμετέχοντες επιχείρησαν κάθε περίπτωση δύο φορές. Επιβλήθηκε χρονικό όριο 4 λεπτών, το οποίο ήταν δεσμευτικό μόνο στο ~1% των έγκυρων απαντήσεων. Οι τέσσερις πειραματικές συνεδρίες απείχαν μεταξύ τους τουλάχιστον 1 εβδομάδα. Οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν τυχαία στις συνθήκες χρησιμοποιώντας ένα σχέδιο λατινικού τετραγώνου(Εικ. 1C). Για να εκτιμηθεί η συγκρισιμότητα των αποτελεσμάτων μας με εκείνα από προηγούμενα πειράματα, ζητήθηκε επίσης από τους συμμετέχοντες να ολοκληρώσουν τέσσερα καθήκοντα από τη γνωστική μπαταρία CANTAB (το καθήκον απλής και πέντε επιλογών για το χρόνο αντίδρασης, το καθήκον των καλτσών του Cambridge, το καθήκον της χωρικής μνήμης εργασίας και το καθήκον του σήματος στάσης)(21).
Δεδομένης της καλά τεκμηριωμένης ακανόνιστης φύσης των επιδράσεων των φαρμάκων στις βασικές γνωστικές λειτουργίες(10, 11) και της έλλειψης κατανόησης του τρόπου με τον οποίο οι βασικές γνωστικές λειτουργίες μεταφράζονται σε επιτυχία σε σύνθετες συνδυαστικές εργασίες όπως η εργασία του σακιδίου, αποφεύγουμε να διατυπώσουμε υποθέσεις σχετικά με τα αναμενόμενα αποτελέσματα. Αντ' αυτού, τηρήσαμε αυστηρά το αυστηρό πρωτόκολλο επιλογής στατιστικών μοντέλων, χρησιμοποιώντας τα κριτήρια πληροφόρησης Akaike και Bayesian, για να επιλέξουμε τα μοντέλα με την καλύτερη προσαρμογή. Στη συνέχεια πραγματοποιήσαμε στατιστικούς ελέγχους μόνο σε αυτά τα μοντέλα (βλ. Υλικά και μέθοδοι).
ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ
Η απόδοση μειώνεται με τις ειδικές για κάθε περίπτωση μετρικές δυσκολίας
Οι συμμετέχοντες έλυσαν σωστά το 50,3% των περιπτώσεων (SEM = 0,9%). Οι περιπτώσεις διέφεραν ως προς τη δυσκολία. Για να χαρακτηρίσουμε την τελευταία, χρησιμοποιήσαμε μια μετρική, την Sahni-k, η οποία έχει προβλέψει με επιτυχία την απόδοση των ανθρώπινων συμμετεχόντων στην εργασία σακιδίου σε προηγούμενα πειράματα(22-24). Σύμφωνα με αυτή τη μετρική, μια περίπτωση είναι "εύκολη" (Sahni-k = 0) εάν μπορεί να επιλυθεί με τη χρήση του άπληστου αλγορίθμου, δηλαδή να γεμίσει το σακίδιο με αντικείμενα κατά φθίνουσα σειρά του λόγου αξίας/βάρους μέχρι να επιτευχθεί το όριο χωρητικότητας. Εάν πρέπει να υπάρχουν n αντικείμενα στο σακίδιο πριν χρησιμοποιηθεί ο άπληστος αλγόριθμος για την παραγωγή της λύσης, τότε Sahni-k = n. Η δυσκολία αυξάνεται επομένως με το Sahni-k. Στο πείραμά μας, το Sahni-k κυμαινόταν σε όλες τις περιπτώσεις, από 0 έως 4 (βλ. Υλικά και μέθοδοι). Επιβεβαιώνοντας τα ευρήματα προηγούμενων πειραμάτων(22-24), παρατηρήσαμε μια σημαντική μείωση της απόδοσης (ποσοστό σωστών προσπαθειών) καθώς αυξανόταν το Sahni-k (κλίση = -0,56, P < 0,0001- Σχήμα 1D και πίνακας S1).Χρησιμοποιήσαμε δύο πρόσθετες μετρικές δυσκολίας: (i) την πολυπλοκότητα DP, μια μετρική δυσκολίας που προέρχεται από τον αλγόριθμο δυναμικού προγραμματισμού που χρησιμοποιείται για την επίλυση προβλημάτων knapsack(25), και (ii) τα στηρίγματα, τον αριθμό των πολλαπλασιασμών και, ως εκ τούτου, τον χρόνο που χρειάζεται ο MiniZinc, ένας ευρέως χρησιμοποιούμενος λύτης γενικής χρήσης για δύσκολα υπολογιστικά προβλήματα(26). Οι ανθρώπινες επιδόσεις συχνά παρουσιάζουν μικρή απλή συσχέτιση με αυτές τις μετρικές δυσκολίας (σχήματα S1 και S2), αλλά περιλαμβάνονται στην ανάλυση επειδή εξηγούν μέρος της διακύμανσης των επιδόσεων που αφήνει ανεξήγητη η Sahni-k. Οι μετρικές δυσκολίας συσχετίζονται θετικά αλλά ατελώς (βλ. Υλικά και μέθοδοι).
Τα φάρμακα δεν επηρέασαν την πιθανότητα εύρεσης της σωστής λύσης
Πρώτα εξετάσαμε την επίδραση των φαρμάκων στην ικανότητα ενός συμμετέχοντα να επιλύσει μια περίπτωση. Για το σκοπό αυτό, εκτιμήσαμε ένα λογιστικό μοντέλο που συνδέει την απόδοση με τη δυσκολία της περίπτωσης και την κατάσταση των φαρμάκων, λαμβάνοντας υπόψη πιθανές αλληλεπιδράσεις και τυχαίες επιδράσεις που αφορούν συγκεκριμένους συμμετέχοντες. Εξετάσαμε πάντα διάφορες προδιαγραφές μοντέλου και αναφέρουμε αυτή με την καλύτερη προσαρμογή (βλ. Υλικά και Μέθοδοι για λεπτομέρειες). Το μοντέλο με την καλύτερη προσαρμογή ήταν εκείνο που συνδύαζε τις ενεργές συνθήκες φαρμάκου και στο οποίο λαμβάνονταν υπόψη οι τυχαίες επιδράσεις στον όρο διακοπής σε ατομικό επίπεδο, και δύο μετρικές δυσκολίας συμπεριλήφθηκαν ως επεξηγηματικές μεταβλητές για την απόδοση, η Sahni-k και η πολυπλοκότητα DP. Δεν υπήρξε σημαντική επίδραση του φαρμάκου στην απόδοση (κλίση = -0,16, P = 0,11, βλέπε πίνακα S1).Τα ναρκωτικά μείωσαν την τιμή που επιτεύχθηκε
Στη συνέχεια, διερευνήσαμε την επίδραση των φαρμάκων στην τιμή που επιτεύχθηκε σε μια προσπάθεια. Διαπιστώσαμε ότι τα φάρμακα είχαν αρνητική επίδραση στην τιμή (κλίση = -0,003, P = 0,02, πίνακας S2), δηλαδή οι συμμετέχοντες έτειναν να επιτυγχάνουν χαμηλότερη τιμή στις περιπτώσεις στις συνθήκες φαρμάκων. Μια γραφική παράσταση της κατανομής των επιτευχθέντων τιμών στις συνθήκες φαρμάκων έναντι αυτής υπό PLC δείχνει ότι η αρνητική επίδραση επεκτείνεται σε ολόκληρη την κατανομή: Η πιθανότητα η επιτυχία να είναι κάτω από οποιοδήποτε δεδομένο επίπεδο είναι μεγαλύτερη υπό τα φάρμακα από ό,τι υπό το PLC (τα σημειακά διαστήματα εμπιστοσύνης 95% ως επί το πλείστον δεν τέμνονται- Σχήμα 2Α).
Σχ. 2. Απόδοση, προσπάθεια και ταχύτητα.
(A έως C) Εμπειρική αθροιστική συνάρτηση κατανομής υπό PLC (μπλε) και φάρμακα (κόκκινο) και σημειακά 95% όρια εμπιστοσύνης (CB- με βάση τον τύπο του Greenwood). (Α) Τιμή Knapsack που επιτυγχάνεται ως κλάσμα της μέγιστης τιμής. Το PLC πρώτης τάξης στοχαστικά κυριαρχεί των ναρκωτικών, γεγονός που σημαίνει ότι η πιθανότητα οι συμμετέχοντες να φτάσουν σε οποιαδήποτε τιμή είναι ομοιόμορφα χαμηλότερη υπό τα ναρκωτικά από ό,τι υπό το PLC. (Β) Η προσπάθεια ισούται με το χρόνο που δαπανάται μέχρι την υποβολή της λύσης. Τα ναρκωτικά πρώτης τάξης στοχαστικά κυριαρχούν έναντι του PLC, γεγονός που σημαίνει ότι η πιθανότητα να δαπανηθεί οποιοδήποτε ποσό χρόνου είναι ομοιόμορφα υψηλότερη υπό τα ναρκωτικά από ό,τι υπό το PLC. (Γ) Η προσπάθεια είναι ίση με τον αριθμό των κινήσεων των αντικειμένων μέσα/έξω από το σακίδιο μέχρι την υποβολή της λύσης. τα φάρμακα πρώτης τάξης στοχαστικά κυριαρχούν στο PLC, υπονοώντας ότι η πιθανότητα εκτέλεσης οποιουδήποτε αριθμού κινήσεων είναι ομοιόμορφα υψηλότερη κάτω από τα φάρμακα από ό,τι κάτω από το PLC.(Δ) Εκτιμήσεις πυκνότητας πιθανότητας της ταχύτητας υπό PLC (μπλε) και drugs (κόκκινο), όπου η ταχύτητα ισούται με τον αριθμό των δευτερολέπτων ανά κίνηση. Επειδή η πυκνότητα κάτω από τα ναρκωτικά είναι μετατοπισμένη προς τα αριστερά από εκείνη κάτω από το PLC, η ταχύτητα τείνει να είναι υψηλότερη κάτω από τα ναρκωτικά από ό,τι κάτω από το PLC.
ΑΝΟΙΓΜΑ ΣΤΗΝ ΠΡΟΒΟΛΗ
Τα ναρκωτικά αύξησαν το χρόνο που δαπανήθηκε
Στη συνέχεια στραφήκαμε στην προσπάθεια που δαπανήθηκε. Για το σκοπό αυτό, εξετάσαμε τον χρόνο που αφιέρωσαν οι συμμετέχοντες σε μια περίπτωση πριν υποβάλουν την προτεινόμενη λύση τους. Οι συμμετέχοντες αφιέρωσαν σημαντικά περισσότερο χρόνο σε μια περίπτωση στις συνθήκες φαρμάκων [slope(DEX) = 18,8, slope(MPH) = 29,1, και οι δύο P < 0,0001, slope(MOD) = 9,1, P = 0,10, πίνακας S3]. Η επιθεώρηση της συνάρτησης κατανομής του χρόνου που δαπανάται αποκαλύπτει μια σημαντική και σημαντική μετακίνηση της κατανομής υπό συνθήκες φαρμάκου προς τα αριστερά σε σχέση με εκείνη υπό PLC (τα σημειακά διαστήματα εμπιστοσύνης 95% δεν τέμνονται εκτός από τις ουρές, Σχ. 2B). Η αύξηση του χρόνου που δαπανάται υπό MPH ισοδυναμεί με αύξηση της δυσκολίας (Sahni-k) κατά περισσότερες από 4 μονάδες. Δηλαδή, οι συμμετέχοντες ξόδεψαν σχεδόν τον ίδιο χρόνο στις ευκολότερες περιπτώσεις υπό MPH με τις δυσκολότερες περιπτώσεις υπό PLC, χωρίς αντίστοιχη βελτίωση της απόδοσης.Τα φάρμακα αύξησαν τον αριθμό των κινήσεων
Ένας άλλος δείκτης προσπάθειας είναι ο αριθμός των μετακινήσεων αντικειμένων εντός και εκτός της προτεινόμενης λύσης που πραγματοποιήθηκαν κατά την προσπάθεια επίλυσης μιας περίπτωσης (υποδεικνύεται με κλικ στο εικονίδιο αντικειμένου στη διεπαφή χρήστη- βλ. Σχήμα 1Β). Τα φάρμακα αυξάνουν τον αριθμό των μετακινήσεων αντικειμένων:(P < 0,0001)- MPH, 6,1 κινήσεις(P < 0,0001)- και MOD, 1,9 κινήσεις(P > 0,1, πίνακας S3). Η κατανομή των κινήσεων μετατοπίζεται προς τα αριστερά κάτω από τα φάρμακα(Σχ. 2C), κατ' αναλογία με τη μετατόπιση που παρατηρείται σε σχέση με τον χρόνο που δαπανάται(Σχ. 2B). Το μέγεθος της επίδρασης στις κινήσεις των DEX και MPH είναι το ίδιο με την αύξηση της δυσκολίας (Sahni-k) κατά περισσότερο από 2 μονάδες. Επειδή τόσο ο χρόνος που δαπανάται όσο και οι κινήσεις που πραγματοποιούνται αυξάνονται στις συνθήκες φαρμάκου, η επίδραση στην ταχύτητα δεν είναι σαφής. Το Σχήμα 2D δείχνει ότι η κατανομή του αριθμού των δευτερολέπτων ανά κίνηση μετατοπίζεται προς τα αριστερά, αλλά η ανάλυση παλινδρόμησης (πίνακας S5) δεν παράγει σημαντικές σχέσεις(P > 0,05). Έτσι, αν μετρήσει κανείς το κίνητρο με βάση τον χρόνο που δαπανάται ή τον αριθμό των αντικειμένων που μετακινούνται, τα φάρμακα σαφώς αύξησαν το κίνητρο. Εάν, ωστόσο, το κίνητρο πρέπει να αποτυπωθεί με την ταχύτητα, τα στοιχεία είναι ανάμεικτα.Τα ναρκωτικά μειώνουν σημαντικά την ποιότητα της προσπάθειας
Προχωρήσαμε λοιπόν στη μελέτη της ποιότητας των κινήσεων που έκαναν οι συμμετέχοντες. Ορίσαμε την παραγωγικότητα ως το μέσο κέρδος σε αξία ανά κίνηση των επιχειρούμενων σακιδίων (ως κλάσμα της βέλτιστης αξίας). Στο Σχήμα 3Α παρουσιάζονται βιογραφικά διαγράμματα της παραγωγικότητας για το PLC και τα τρία φάρμακα ξεχωριστά. Η παραγωγικότητα είναι ομοιόμορφα μικρότερη σε όλα τα φάρμακα (σε σχέση με το PLC). Η ανάλυση παλινδρόμησης επιβεβαίωσε μια σημαντική και σημαντική πτώση της παραγωγικότητας με τα φάρμακα (όλα P < 0,001, βλ. πίνακα S6) με μια μέση μείωση της παραγωγικότητας που ισοδυναμεί με αύξηση της δυσκολίας της εργασίας κατά 1,5 (Sahni-k) μονάδες.
Σχήμα 3. Ποιότητα της προσπάθειας.
(Α) Διαγράμματα βιολιού της παραγωγικότητας, μετρούμενα ως μέση αύξηση της αξίας του σακιδίου ανά μετακίνηση αντικειμένων μέσα/έξω από το σακίδιο. Τα αστέρια υποδεικνύουν τη σημαντικότητα των διαφορών στους μέσους όρους με βάση ένα γενικευμένο γραμμικό μοντέλο που λαμβάνει υπόψη τους συγχυτικούς παράγοντες και τις τυχαίες επιδράσεις που αφορούν τους συμμετέχοντες για τη μέση παραγωγικότητα και τον αντίκτυπο των φαρμάκων (πίνακας S6)- *P < 0,05 και ***P < 0,001.(B και C) Εκτιμώμενες ειδικές για κάθε συμμετέχοντα (τυχαίες) αποκλίσεις της παραγωγικότητας από τη μέση παραγωγικότητα. Η παραγωγικότητα μετράται ως μέση αύξηση της αξίας του σακιδίου ανά μετακίνηση αντικειμένων- οι τυχαίες επιδράσεις εκτιμήθηκαν με ένα γενικευμένο γραμμικό μοντέλο που λαμβάνει υπόψη τους συγχυτικούς παράγοντες και τις ειδικές για κάθε συμμετέχοντα τυχαίες επιδράσεις για τη μέση παραγωγικότητα και τον αντίκτυπο των φαρμάκων (πίνακας S6). (B) MOD έναντι DEX. Η κόκκινη γραμμή δείχνει την προσαρμογή OLS, με σημαντική θετική κλίση(P < 0,001). (Γ) MPH έναντι PLC. Η κόκκινη γραμμή δείχνει την προσαρμογή OLS, με σημαντική αρνητική κλίση(P < 0,001). Τα βέλη υποδεικνύουν το εύρος των αποκλίσεων της παραγωγικότητας υπό PLC (οριζόντια) και MPH (κάθετα). Το εύρος είναι μικρότερο υπό MPH από ό,τι υπό PLC, υποδηλώνοντας επιστροφή στον μέσο όρο.(Δ) Μείωση της ποιότητας του πρώτου πλήρους σακιδίου που επιλέγεται υπό φάρμακα (δεξιά) σε σχέση με το PLC (αριστερά). Η ποιότητα μετράται ως επικάλυψη μεταξύ του αριθμού των στοιχείων στο επιλεγμένο σακίδιο και του βέλτιστου σακιδίου. Η μείωση της μέσης ποιότητας είναι σημαντική σε **P < 0,01, με βάση ένα γενικευμένο γραμμικό μοντέλο που λαμβάνει υπόψη την επίδραση της δυσκολίας της περίπτωσης και της επικάλυψης με τα αντικείμενα στην άπληστη λύση, καθώς και τις τυχαίες επιδράσεις για τον κάθε συμμετέχοντα για τη μέση ποιότητα (πίνακας S7)- η επικάλυψη τείνει να είναι χαμηλότερη κάτω από τα ναρκωτικά από ό,τι κάτω από το PLC, υποδηλώνοντας χαμηλότερη ποιότητα της αναζήτησης λύσης.
Αναπτύξτε για περισσότερα
ΑΝΟΙΞΤΕ ΣΤΟΝ ΟΘΟΝΗΤΗ
Τα ναρκωτικά προκαλούν αντιστροφή της ποιότητας της προσπάθειας
Η μέση επίδραση των φαρμάκων στην παραγωγικότητα κρύβει σημαντική ετερογένεια μεταξύ των συμμετεχόντων. Η διερεύνηση των αποκλίσεων της ατομικής παραγωγικότητας από τον μέσο όρο υπό PLC σε σχέση με τα φάρμακα αποκάλυψε σημαντική σύσφιξη: Το εύρος των εκτιμώμενων αποκλίσεων μειώθηκε κατά περισσότερο από το ήμισυ. Για την MPH, το εύρος μειώθηκε από [-0,038, 0,0046] σε [-0,02, 0,0092] (βλ. Σχήμα 3Β). Μια δοκιμή Wilcoxon signed rank test επιβεβαίωσε ότι οι ατομικές αποκλίσεις της παραγωγικότητας ήταν στοχαστικά μικρότερες υπό MPH από ό,τι υπό PLC(P < 0,0001). Αυτό το αποτέλεσμα δεν πρέπει να ερμηνευθεί ως παλινδρόμηση προς το μέσο όρο(27), καθώς η προσωρινή ανάθεση των συμμετεχόντων σε MPH και PLC ήταν τυχαία. Μια ανάλογη στατιστικά σημαντική στοχαστική μείωση μετρήθηκε για το MOD σε σχέση με το PLC(P = 0,02, εικ. S4) και για το DEX σε σχέση με το PLC(P = 0,002, εικ. S5).Προέκυψε σημαντική αρνητική συσχέτιση μεταξύ της παραγωγικότητας υπό MPH και υπό PLC [κλίση της προσαρμογής των συνήθων ελαχίστων τετραγώνων (OLS)] = -0,13, P < 0,001 με βάση το z-statistic που υπολογίζεται από τις εκτιμήσεις της εκτίμησης μέγιστης πιθανοφάνειας (MLE) της συσχέτισης των εκτιμώμενων τυχαίων επιδράσεων, όπως αναφέρεται στον πίνακα S6, η συσχέτιση είναι ίση με -0,43- εικ. 3B). Παρατηρήσαμε έτσι μια ανησυχητική αντιστροφή των επιδόσεων. Οι συμμετέχοντες που βρίσκονταν πάνω από το μέσο όρο υπό PLC έτειναν να πέσουν κάτω από το μέσο όρο υπό MPH. Παρομοίως, προέκυψαν σημαντικές αντιστροφές υπό MOD (συσχέτιση -0,55, P < 0,001, εικ. S4 και πίνακας S6) και υπό DEX (συσχέτιση -0,21, P = 0,01, εικ. S5 και πίνακας S6).
Σε όλα τα φάρμακα, προέκυψε ισχυρή συσχέτιση στις αποκλίσεις των μεμονωμένων συμμετεχόντων στην ατομική παραγωγικότητα από τις μέσες επιδράσεις σε όλες τις συνθήκες φαρμάκων (πίνακας S6). Η συσχέτιση ήταν τόσο υψηλή όσο 0,70 για το MOD και το DEX (η κλίση της γραμμής OLS, κοντά στις 45°, είναι εξαιρετικά σημαντική: P < 0,001, Σχήμα 3C). Παρόλο που το DEX και το MPH πιστεύεται ότι επηρεάζουν τη νευροδιαβίβαση με ανάλογους τρόπους, διαπιστώσαμε μια ισχυρή αρνητική συσχέτιση μεταξύ των επιμέρους επιδράσεων υπό τα δύο φάρμακα [βλ. σχ. S6 (κλίση OLS = -0,29- P < 0,0001)].
Η ποιότητα της προσπάθειας μειώνεται επειδή οι κινήσεις γίνονται πιο τυχαίες
Τέλος, εξετάσαμε τις προσπάθειες σε ένα λεπτότερο επίπεδο λεπτομέρειας. Προηγούμενες εργασίες έχουν αποκαλύψει ότι η απόδοση μιας προσπάθειας επίλυσης μιας περίπτωσης στην εργασία του σακιδίου εξαρτάται από την ποιότητα του πρώτου πλήρους σακιδίου που συνθέτει ένας συμμετέχων(23). Εδώ, ορίζουμε την ποιότητα ως τον αριθμό των στοιχείων που είναι κοινά στο πρώτο πλήρες σακίδιο και στο βέλτιστο σακίδιο. Η ποιότητα του πρώτου σακιδίου ήταν χαμηλότερη στις συνθήκες φαρμάκου σε σύγκριση με το PLC (κλίση = -0,176, P = 0,003, πίνακας S8). Η μέση επικάλυψη είναι σημαντικά χαμηλότερη στα φάρμακα από ό,τι στο PLC(Σχ. 3D).Το πρώτο πλήρες knapsack επικαλύπτεται περισσότερο με το βέλτιστο αν υπάρχει μεγαλύτερη ομοιότητα μεταξύ της λύσης από τον άπληστο αλγόριθμο και της βέλτιστης λύσης, και αυτή η συσχέτιση αυξάνεται με τη δυσκολία της περίπτωσης (Sahni-k, πίνακας S7). Αυτό συνάδει με προηγούμενα ευρήματα ότι το πρώτο πλήρες σακίδιο τείνει να λαμβάνεται με τη χρήση του άπληστου αλγορίθμου(23). Προφανώς, τα φάρμακα τείνουν να κάνουν το πρώτο πλήρες σακίδιο πιο τυχαίο. Αυτό, σε συνδυασμό με το εύρημα ότι η εξερεύνηση (αριθμός κινήσεων) αυξάνεται, υποδηλώνει ότι η προσέγγιση των συμμετεχόντων στην επίλυση ενός δύσκολου προβλήματος όπως το έργο του σακιδίου γίνεται λιγότερο συστηματική υπό την επίδραση των ναρκωτικών- με άλλα λόγια, ενώ τα ναρκωτικά αυξάνουν την επιμονή, φαίνεται να μειώνουν την ποιότητα της προσπάθειας.
Οι βαθμολογίες στα καθήκοντα CANTAB δεν προβλέπουν τις επιδράσεις των φαρμάκων
Βρήκαμε σημαντική συσχέτιση μεταξύ των βαθμολογιών σε δύο μόνο εργασίες CANTAB (εργασία μνήμης εργασίας: P < 0,001- εργασία απλού χρόνου αντίδρασης: P < 0,01) και της επίδοσης στην εργασία σακιδίου (η επίδοση αξιολογήθηκε με βάση το κατά πόσον η υποβληθείσα λύση ήταν σωστή- βλ. εικ. S7 και S8). Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική αλληλεπίδραση με τα φάρμακα, δεδομένου ότι οι βαθμολογίες στις εργασίες CANTAB δεν προέβλεπαν τις επιδράσεις των φαρμάκων στην εργασία σακιδίου(P > 0,10- παραδείγματα: εικ. S9 έως S12). Ομοίως, δεν ήμασταν σε θέση να προβλέψουμε μεμονωμένες επιδράσεις φαρμάκων στην εργασία σακιδίου από τις επιδράσεις φαρμάκων στις μεμονωμένες βαθμολογίες στις εργασίες CANTAB(P > 0,10, παραδείγματα: εικ. S13 έως S16).ΣΥΖΗΤΗΣΗ
Ενώ οι φαρμακευτικές θεραπείες δεν προκάλεσαν σημαντική πτώση της μέσης πιθανότητας εύρεσης της λύσης στις περιπτώσεις του προβλήματος knapsack, οδήγησαν σε σημαντική συνολική πτώση της επιτευχθείσας τιμής. Είτε ορίστηκε ως χρόνος που δαπανήθηκε είτε ως αριθμός κινήσεων (των αντικειμένων μέσα/έξω από το σακίδιο), η προσπάθεια αυξήθηκε σημαντικά κατά μέσο όρο. Επειδή αυξήθηκαν και οι δύο πτυχές της προσπάθειας, η επίδραση στην ταχύτητα (αριθμός δευτερολέπτων ανά κίνηση) έγινε διφορούμενη.Ωστόσο, η πιο αξιοσημείωτη πτυχή των ευρημάτων μας αφορά την ετερογένεια στην ποιότητα της προσπάθειας. Η ποιότητα της προσπάθειας ορίστηκε ως η μέση αύξηση της αξίας του σακιδίου ανά κίνηση. Διαπιστώσαμε μια σημαντική στοχαστική μείωση των μεγεθών των ατομικών αποκλίσεων από τη μέση ποιότητα της προσπάθειας κάτω από κάθε φάρμακο, σε σύγκριση με το PLC. Δηλαδή, η ανομοιογένεια στην ποιότητα της προσπάθειας κάτω από τα ναρκωτικά κυριαρχούσε στοχαστικά σε σχέση με την ποιότητα της προσπάθειας κάτω από το PLC.
Επιπλέον, προέκυψε σημαντική αρνητική συσχέτιση μεταξύ των ατομικών αποκλίσεων από τη μέση ποιότητα προσπάθειας μεταξύ κάθε φαρμάκου και του PLC. Αυτό σημαίνει ότι, αν ένα άτομο παρουσίαζε πάνω από το μέσο όρο αύξηση της αξίας του σακιδίου ανά κίνηση κάτω από το PLC, έτεινε να είναι κάτω από το μέσο όρο κάτω από το MPH, το DEX και το MOD. Αντίθετα, αν ένα άτομο είχε επιδόσεις κάτω του μέσου όρου υπό το PLC, η ποιότητα της προσπάθειας ήταν πάνω από το μέσο όρο υπό το MPH, το DEX και το MOD.
Διαπιστώσαμε ότι αυτή η αντιστροφή στην ποιότητα της προσπάθειας προέκυψε επειδή οι συμμετέχοντες γίνονταν πιο ασταθείς στις επιλογές τους όταν βρίσκονταν υπό ναρκωτικά: Το πρώτο πλήρες σακίδιο που εξέταζαν ήταν πιο τυχαίο από ό,τι υπό PLC. Αυτό επηρέασε δυσανάλογα τους συμμετέχοντες που ήταν πάνω από το μέσο όρο- όσοι είχαν επιδόσεις κάτω από το μέσο όρο κάτω από το PLC αύξησαν την ποιότητα της προσπάθειάς τους μόνο και μόνο επειδή ξόδεψαν περισσότερη προσπάθεια (ξόδεψαν περισσότερο χρόνο).
Η εργασία μας ήταν υπολογιστικά δύσκολη και, ως εκ τούτου, οι βέλτιστες επιλογές απαιτούν συστηματική σκέψη. Η τυχαία εξερεύνηση δεν είναι αποτελεσματική σε αυτή την εργασία, σε αντίθεση με τις πιθανοτικές εργασίες, όπου στρατηγικές όπως η epsilon-greedy ή η softmax μπορεί να είναι βέλτιστες(28). Επειδή η ποιότητα της επιλογής είναι δευτερεύουσα στα πιθανοτικά καθήκοντα, αναμένεται ότι για αυτά, φάρμακα όπως το MPH ή το MOD έχει παρατηρηθεί ότι βελτιώνουν την απόδοση, αν και ήπια(29-34).
Η καλή κατανομή της προσπάθειας είναι πρωταρχικής σημασίας για το έργο knapsack. Έχει υποστηριχθεί ότι η ντοπαμίνη και η νορεπινεφρίνη, δύο νευροδιαμορφωτές που στοχεύουν τα φάρμακα που χορηγήθηκαν στην παρούσα μελέτη, ρυθμίζουν τον συμβιβασμό μεταξύ ανταμοιβής και κόστους προσπάθειας(35) και ότι ο συμβιβασμός αυτός διέπεται από τον γενικότερο στόχο της μεγιστοποίησης της αναμενόμενης αξίας του ελέγχου- ο τελευταίος κατευθύνει όχι μόνο την ποσότητα της προσπάθειας αλλά και το είδος της προσπάθειας που επιλέγεται (αναφέρεται ως αποτελεσματικότητα). Προφανώς, αυτή η θεωρία διευκρινίζει τη λειτουργία των φαρμάκων που χορηγήσαμε: Αυξάνουν την υποκειμενική ανταμοιβή μειώνοντας την αντιλαμβανόμενη προσπάθεια, αλλά έχουν επιζήμια επίδραση στην αποτελεσματικότητα.
Τα φάρμακα που χορηγήσαμε είναι γνωστό ότι μειώνουν την απόδοση των υγιών συμμετεχόντων σε ορισμένες από τις εργασίες CANTAB που συμπεριλάβαμε στο πείραμά μας(6-9). Επιβεβαιώσαμε αυτές τις επιδράσεις και τις επεκτείναμε στο έργο σακίδιο. Ωστόσο, αποτύχαμε να προβλέψουμε τις επιμέρους επιδράσεις των φαρμάκων στο έργο σακίδιο από τις βαθμολογίες στα έργα CANTAB ή από τις επιδράσεις των φαρμάκων στα έργα CANTAB.
Σε σύγκριση με τις καταγεγραμμένες επιδράσεις στη βασική γνωστική ικανότητα (καθήκοντα CANTAB) σε ασθενείς με διαταραχή ελλειμματικής προσοχής και υπερκινητικότητας (ADHD)(8, 10, 11), φαίνεται να υπάρχει επικάλυψη: Οι ενδείξεις για επιδράσεις είναι διάσπαρτες, και αν εμφανιστούν, τότε οι επιδράσεις χαρακτηρίζονται από σημαντική ετερογένεια. Ως εκ τούτου, τα στοιχεία από τους υγιείς συμμετέχοντες φαίνεται να αποτελούν προέκταση των στοιχείων του κλινικού πληθυσμού, έτσι ώστε η ΔΕΠΥ να μην είναι μια κατηγορηματική διαταραχή, αλλά αντίθετα να περιγράφεται καλύτερα ως μια διαστατική διαταραχή(36, 37).
Επειδή το έργο σακίδιο περικλείει τη δυσκολία που συναντάται στην καθημερινή επίλυση προβλημάτων, το παράδειγμά μας θα μπορούσε να βοηθήσει να φωτιστεί ο τρόπος με τον οποίο φάρμακα όπως η MPH βελτιώνουν την καθημερινή λειτουργία των ασθενών που πάσχουν από, π.χ., ΔΕΠΥ. Επιπλέον, η εργασία σακιδίου διευκολύνει την τόσο αναγκαία σύγκριση μεταξύ κλινικών και υποκλινικών πληθυσμών(36). Τέλος, για τους υποκλινικούς πληθυσμούς, το παράδειγμά μας παρέχει ένα βολικό πλαίσιο με το οποίο θα ανακαλύψουμε τελικά τα πραγματικά έξυπνα φάρμακα, δηλαδή τα φάρμακα που όχι μόνο αυξάνουν την προσπάθεια αλλά και βελτιώνουν την ποιότητα της προσπάθειας.
ΥΛΙΚΆ ΚΑΙ ΜΈΘΟΔΟΙ
Πειραματικό πρωτόκολλο
Σαράντα υγιείς άνδρες(n = 17) και γυναίκες(n = 23) εθελοντές ηλικίας μεταξύ 18 και 35 ετών (μέσος όρος 24,5 έτη) προσελήφθησαν από διαφημίσεις πανεπιστημίων. Όλοι οι εθελοντές ελέγχθηκαν από κλινικό ιατρό μέσω ημιδομημένης συνέντευξης και εξέτασης πριν από την εγγραφή στη μελέτη. Τα κριτήρια αποκλεισμού από τη μελέτη περιλάμβαναν ιστορικό ψυχιατρικής ή νευρολογικής νόσου, συμπεριλαμβανομένης της επιληψίας ή της κρανιοεγκεφαλικής κάκωσης, προηγούμενη χρήση ψυχοτρόπων φαρμάκων, ιστορικό σημαντικής χρήσης ναρκωτικών, καρδιακές παθήσεις (συμπεριλαμβανομένης της υψηλής αρτηριακής πίεσης, η οποία ορίζεται ως συστολική πίεση άνω των 140 mm/Hg ή/και διαστολική πίεση 90 mm/Hg, όπως μετρήθηκε κατά την αρχική συνεδρία αξιολόγησης), εγκυμοσύνη ή γλαύκωμα. Πραγματοποιήθηκε σύντομη καρδιολογική εξέταση, ενώ οποιοδήποτε οικογενειακό ιστορικό αιφνίδιου θανάτου συγγενή πρώτου βαθμού από καρδιακά ή άγνωστα αίτια πριν από την ηλικία των 50 ετών απέκλειε επίσης τον συμμετέχοντα. Ζητήθηκε από τους συμμετέχοντες να απέχουν από κάθε αλκοόλ και καφεΐνη από τα μεσάνυχτα της νύχτας πριν από κάθε συνεδρία εξέτασης.Οι συμμετέχοντες υποχρεώθηκαν να παρακολουθήσουν τέσσερις συνεδρίες δοκιμών, κάθε συνεδρία σε διάστημα τουλάχιστον 7 ημερών από την προηγούμενη συνεδρία. Σε κάθε συνεδρία, οι συμμετέχοντες έλαβαν ένα από τα εξής: 200 mg MOD, 30 mg MPH, 15 mg DEX ή μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (Avicel) PLC. Όλα τα φάρμακα διανεμήθηκαν ως πανομοιότυπες λευκές κάψουλες σε διπλά τυφλή συσκευασία. Οι συμμετέχοντες κατανεμήθηκαν τυχαία σε τέσσερις ομάδες, με κάθε ομάδα να λαμβάνει διαφορετική ακολουθία φαρμάκων και PLC σε όλες τις συνεδρίες σύμφωνα με ένα εξισορροπημένο σχέδιο λατινικού τετραγώνου (βλ. Εικ. 1Β). Οι αλληλουχίες τυχαιοποίησης δημιουργήθηκαν από το Κέντρο Κλινικών Δοκιμών της Μελβούρνης (Melbourne *****ren's Campus).
Οι συμμετέχοντες έφθασαν στον τόπο διεξαγωγής των δοκιμών το πρωί και μετρήθηκε η αρτηριακή τους πίεση μετά από τουλάχιστον 5 λεπτά ήρεμης καθιστικής στάσης. Η κάψουλα για τη συνεδρία δόθηκε μαζί με ένα ποτήρι νερό και άρχισε μια περίοδος αναμονής 90 λεπτών. Οι συμμετέχοντες ενθαρρύνονταν να φέρουν μαζί τους μελέτη ή ήσυχο διάβασμα για να κάνουν κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου. Μετά από 90 λεπτά, μετρήθηκε η αρτηριακή πίεση των συμμετεχόντων και στη συνέχεια ολοκλήρωσαν τις σύνθετες εργασίες βελτιστοποίησης και τις γνωστικές εργασίες. Μετά την ολοκλήρωση όλων των εργασιών, η αρτηριακή πίεση των συμμετεχόντων μετρήθηκε για τελευταία φορά και οι συμμετέχοντες ήταν στη συνέχεια ελεύθεροι να φύγουν. Το πείραμα καταχωρήθηκε ως κλινική δοκιμή (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Η έγκριση δεοντολογίας ελήφθη από το Πανεπιστήμιο της Μελβούρνης (HREC1749142).
Το έργο σακίδιο
Το πρόβλημα βελτιστοποίησης σακιδίου ("έργο σακιδίου") είναι ένα συνδυαστικό έργο βελτιστοποίησης, όπου στον συμμετέχοντα παρουσιάζεται ένας αριθμός αντικειμένων, όπου κάθε αντικείμενο έχει ένα σχετικό βάρος και μια αξία. Ο στόχος είναι να βρεθεί ο συνδυασμός αντικειμένων που μεγιστοποιεί τη συνδυασμένη αξία των επιλεγμένων αντικειμένων, ενώ το συνδυασμένο βάρος των αντικειμένων παραμένει κάτω από ένα δεδομένο όριο βάρους. Το έργο του σακιδίου ανήκει στην κατηγορία των δύσκολων προβλημάτων NP-χρόνου.Στους συμμετέχοντες παρουσιάστηκαν οκτώ μοναδικές περιπτώσεις του έργου σακίδιο, με κάθε περίπτωση να περιέχει 10 ή 12 διαφορετικά αντικείμενα και διαφορετικό όριο βάρους. Το έργο παρουσιάστηκε μέσω φορητού υπολογιστή και οι συμμετέχοντες έκαναν κλικ σε αντικείμενα για να τα επιλέξουν ή να τα αποεπιλέξουν από τη λύση τους. Το όριο βάρους του προβλήματος και το αθροιστικό βάρος και η αξία των επιλεγμένων αντικειμένων εμφανίζονταν στο πάνω μέρος της οθόνης. Οι συμμετέχοντες εμποδίζονταν να επιλέξουν αντικείμενα που θα υπερέβαιναν το όριο βάρους. Σε κάθε παρουσίαση του προβλήματος επιβαλλόταν όριο 4 λεπτών και οι συμμετέχοντες μπορούσαν να υποβάλουν τη λύση τους ανά πάσα στιγμή κατά τη διάρκεια αυτών των 4 λεπτών πατώντας το πλήκτρο διαστήματος. Οι συμμετέχοντες δεν ενημερώνονταν αν η λύση τους ήταν βέλτιστη ή όχι και κάθε περίπτωση παρουσιάστηκε δύο φορές. Κάθε επιλογή ή αποεπιλογή ενός στοιχείου πριν από την υποβολή, καθώς και ο χρόνος κάθε επιλογής, καταγράφηκαν για μεταγενέστερη ανάλυση.
Χρησιμοποιήθηκαν οι ίδιες οκτώ περιπτώσεις με αυτές που αναφέρθηκαν στην(23). Λεπτομέρειες για τα παραδείγματα, συμπεριλαμβανομένων των λύσεων, μπορούν να βρεθούν εκεί. Ο πίνακας 1 παραθέτει τα παραδείγματα μαζί με τις μετρικές δυσκολίας που χρησιμοποιήθηκαν εδώ. Οι περιπτώσεις αριθμούνται όπως στο άρθρο.
Εργασίες CANTAB
Απλή εργασία και εργασία χρόνου αντίδρασης πέντε επιλογών
Οι δοκιμασίες χρόνου αντίδρασης αξιολογούν την ταχύτητα απόκρισης των συμμετεχόντων σε ένα οπτικό σύνθημα είτε σε μια προβλέψιμη θέση (η απλή παραλλαγή) είτε σε μία από τις πέντε θέσεις (η παραλλαγή πέντε επιλογών). Η μέση διάρκεια μεταξύ της απελευθέρωσης του κουμπιού απόκρισης και του αγγίγματος του κουμπιού στόχου, που υπολογίζεται σε όλες τις σωστές δοκιμές, είναι το κύριο αποτέλεσμα ενδιαφέροντος.Κάλτσες του Cambridge
Το έργο stockings of Cambridge εξετάζει το χωρικό σχεδιασμό και, σε μικρότερο βαθμό, τη χωρική μνήμη εργασίας. Ο συμμετέχων καλείται να ταιριάξει με ένα διαδοχικό μοτίβο από μπάλες, ακολουθώντας παράλληλα κανόνες σχετικά με την επιτρεπόμενη κίνηση των μπάλων στο χώρο. Η δυσκολία του έργου ποικίλλει ανάλογα με τον ελάχιστο αριθμό κινήσεων που απαιτούνται για την αντιστοίχιση του συγκεκριμένου μοτίβου και κυμαίνεται από δύο έως πέντε κινήσεις. Το κύριο αποτέλεσμα που ενδιαφέρει είναι ο αριθμός των μοτίβων που αντιστοιχίζονται με τις ελάχιστες κινήσεις, υπολογιζόμενος σε όλες τις σωστές δοκιμές. Μπορεί επίσης να εξεταστεί η μεταβολή του αριθμού των σωστών δοκιμών με την αύξηση της δυσκολίας. Σημειώστε ότι σε μία περίπτωση, η εργασία που βασίζεται στην εφαρμογή δεν κατάφερε να εκτελεστεί, με αποτέλεσμα να μην υπάρχουν δεδομένα για τη συγκεκριμένη εργασία για τη συγκεκριμένη συνεδρία.Χωρική μνήμη εργασίας
Το έργο της χωρικής μνήμης εργασίας είναι μια δοκιμασία της ικανότητας του συμμετέχοντα να διατηρεί χωρικές πληροφορίες στη μνήμη εργασίας. Ο συμμετέχων καλείται να συλλέξει μάρκες που είναι κρυμμένες σε μια τυχαία τοποθετημένη σειρά κουτιών, όπου μια μάρκα που βρέθηκε δεν θα εμφανιστεί ποτέ ξανά μέσα στο ίδιο κουτί. Η δυσκολία της δοκιμασίας αυξάνεται με την αύξηση του αριθμού των μαρκών και των κουτιών, ξεκινώντας με 4 και προχωρώντας σε συστοιχίες 6, 8 και 12 κουτιών. Η απόδοση υπολογίζεται τις περισσότερες φορές ως "σκορ στρατηγικής", δηλαδή ως ο αριθμός των φορών που η αναζήτησή τους για το διακριτικό ξεκίνησε από το ίδιο κουτί, υποδηλώνοντας ότι χρησιμοποιείται μια συγκεκριμένη χωρική στρατηγική. Συχνά εξετάζονται επίσης οι μετρήσεις μεταξύ λαθών και εντός λαθών, δηλαδή ο αριθμός των φορών που επισκέπτεται εκ νέου ένα κουτί στο οποίο έχει βρεθεί προηγουμένως ένα σύμβολο, ο αριθμός των φορών που ένας συμμετέχων επισκέπτεται εκ νέου ένα κουτί που έχει ήδη αποδειχθεί άδειο.Εργασία σήματος διακοπής
Η δοκιμασία σήματος στάσης είναι μια δοκιμασία αναστολής της απόκρισης, η οποία παράγει μια εκτίμηση του χρόνου αντίδρασης σήματος στάσης με τη χρήση κλιμακωτών συναρτήσεων. Ο συμμετέχων πατάει ένα αριστερό κουμπί όταν ένα βέλος υποδείξει αριστερά και ένα δεξί κουμπί όταν το βέλος υποδείξει δεξιά, εκτός από την περίπτωση που ακούγεται ένας τόνος. Εάν ακουστεί τόνος, ο συμμετέχων πρέπει να αποφύγει να πατήσει το κουμπί. Ο χρονισμός του τόνου σε σχέση με το σύνθημα προσαρμόζεται καθ' όλη τη διάρκεια της δοκιμής, ανάλογα με την επίδοση, έως ότου ο συμμετέχων είναι σε θέση να σταματήσει μόνο στο 50% περίπου των δοκιμών. Αυτή η διάρκεια μεταξύ του συνθήματος και του τόνου είναι το κύριο μέτρο ενδιαφέροντος.Στατιστική ανάλυση
Οι επίσημοι στατιστικοί έλεγχοι των επιδράσεων του φαρμάκου, τόσο σε επίπεδο πληθυσμού όσο και, εφόσον κρίνεται σκόπιμο, σε ατομικό επίπεδο, βασίζονται σε γενικευμένη γραμμική μοντελοποίηση τυχαίων επιδράσεων με τη χρήση της συνάρτησης glmfit του MATLAB στην έκδοση 2022b (The MathWorks Inc., MA, USA). Ελλείψει συγκεκριμένων υποθέσεων, ο προσδιορισμός του μοντέλου, συμπεριλαμβανομένου του κατά πόσον έπρεπε να συμπεριληφθούν (μεμονωμένες) τυχαίες επιδράσεις και σε ποιο επίπεδο (ανά φάρμακο) ή για όλες τις φαρμακευτικές θεραπείες μαζί, βασίστηκε στην αυστηρή τήρηση της επιλογής μοντέλου χρησιμοποιώντας τα κριτήρια πληροφοριών Akaike και Bayesian.Ο κώδικας MATLAB που παράγει τα στατιστικά στοιχεία και τα σχήματα, μαζί με τα υποκείμενα δεδομένα, βρίσκεται στο σημειωματάριο "figures.mlx" και "SOM.mlx" του αποθετηρίου GitHub bmmlab/PECO(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835). Ο κώδικας MATLAB επιτρέπει στον αναγνώστη να κατανοήσει ακριβώς τη φύση του μοντέλου που εκτιμάται. Ο κώδικας διευκολύνει επίσης την αναπαραγωγή. Ο συνδυασμός του κώδικα και των δεδομένων επιτρέπει στον αναγνώστη να αναπαράγει όλα τα στατιστικά αποτελέσματα που αναφέρονται στο άρθρο και στο Συμπληρωματικό Υλικό του, καθώς και να δημιουργήσει όλους τους πίνακες και τα σχήματα. Οι έλεγχοι της στοχαστικής κυριαρχίας των επιμέρους τυχαίων επιδράσεων υπό φάρμακα έναντι της PLC βασίστηκαν στο Wilcoxon signed rank test της μηδενικής υπόθεσης ότι τα μεγέθη (τετράγωνα) των επιμέρους τυχαίων επιδράσεων είναι ανταλλάξιμα υπό τις θεραπείες.
Ευχαριστίες
Χρηματοδότηση: Η εργασία αυτή υποστηρίχθηκε από την έδρα R@MAP του Πανεπιστημίου της Μελβούρνης (στον P.B.).Συνεισφορές συγγραφέων: Π.Π: Π.Β: E.B., D.C., C.M. και P.B: E.B., D.C., C.M. και P.B: E.B: P.B., C.M. και EB. Συγγραφή (αρχικό σχέδιο): Ε.Μ: Συγγραφή (αναθεώρηση και επιμέλεια): P.B: P.B., E.B., C.M. και D.C.
Ανταγωνιστικά συμφέροντα: Ο D.C. υπήρξε, τα τελευταία 3 χρόνια, σύμβουλος/μέλος της συμβουλευτικής επιτροπής ή/και ομιλητής για τις εταιρείες Takeda/Shire, Medice, Novartis και Servier και έχει λάβει δικαιώματα από τις Oxford University Press και Cambridge University Press. Όλοι οι υπόλοιποι συγγραφείς δηλώνουν ότι δεν έχουν ανταγωνιστικά συμφέροντα.
Διαθεσιμότητα δεδομένων και υλικών: Όλα τα δεδομένα που απαιτούνται για την αξιολόγηση των συμπερασμάτων της δημοσίευσης υπάρχουν στην εργασία ή/και στα Συμπληρωματικά Υλικά. Τα δεδομένα και τα προγράμματα για την αναπαραγωγή όλων των αποτελεσμάτων βρίσκονται στη διεύθυνση https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
