Εισαγωγή
Υπάρχουν τρεις αρκετά άμεσες μέθοδοι για τη σύνθεση της P***** και των παραγώγων της: εκείνες που χρησιμοποιούν ένα νιτριλικό ενδιάμεσο προϊόν (Σχήμα Ι), εκείνες που χρησιμοποιούν ένα ενδιάμεσο προϊόν εναμίνης (Σχήμα ΙΙ). Η µέθοδος επιλογής εξαρτάται από το ποιο συγκεκριµένο ανάλογο είναι επιθυµητό, καθώς και από τα διαθέσιµα αντιδραστήρια. Υπάρχουν και άλλες πολλά υποσχόμενες οδοί για την παραγωγή αναλόγων της P***** που έχουν εμφανιστεί στη βιβλιογραφία αλλά δεν έχουν τύχει τόσο μεγάλης προσοχής από τους παράνομους χημικούς. Η διαδρομή III αποδίδει 1-φαινυλ-1-κυκλοεξυλαμίνη (PCA), η οποία είναι από μόνη της δραστικό φάρμακο και μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί ως ενδιάμεσο προϊόν στη σύνθεση της P***** και άλλων πιο ισχυρών αναλόγων. Το σχήµα ΙΙΙ περιλαµβάνει τη χρήση 1-φαινυλ-1-κυκλοεξανόλης (PCOH) ως ενδιάµεσου προϊόντος. Στο Σχήμα ΙΙΙ, η PCOH αντιδρά με NaCN και H2SO4 για να δώσει N-φορμυλο-PCA (αντίδραση Ritter), η οποία μπορεί στη συνέχεια να υδρολυθεί σε PCA με οξύ ή βάση. Το PCOH που χρησιμοποιείται για τις αντιδράσεις αυτές μπορεί να παρασκευαστεί από κυκλοεξανόνη και βρωμιούχο φαινυλομαγνήσιο ή φαινυλλίθιο ή να ληφθεί στο εμπόριο. Πιθανώς η πιο υποσχόµενη εναλλακτική µέθοδος σύνθεσης φαίνεται στο σχήµα IV. Στη μέθοδο αυτή, η Ν-βενζοϋλοπιπεριδίνη αντιδρά με το παράγωγο λιθίου ή μαγνησίου του 1,5-διβρωμοπεντανίου για να δώσει P***** σε ένα βήμα.
Σημείο βρασμού: 340 °C σε 760 mm Hg-
Σημείο τήξης: 233-235 °C (άλας υδροχλωριδίου)-
Μοριακό βάρος: 279,85 g/mole-
Πυκνότητα: 1,013 g/mL (20 °C)-
Αριθμός CAS: 956-90-1.
Σημείο βρασμού: 340 °C σε 760 mm Hg-
Σημείο τήξης: 233-235 °C (άλας υδροχλωριδίου)-
Μοριακό βάρος: 279,85 g/mole-
Πυκνότητα: 1,013 g/mL (20 °C)-
Αριθμός CAS: 956-90-1.
Σχήμα Ι. Σύνθεση της PCC
Η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη μέθοδος για την παραγωγή P***** σε παράνομα εργαστήρια βασίζεται στην αντίδραση Bruylants, δηλαδή στην εκτόπιση ενός α-αμινο-νιτριλίου από ένα οργανομεταλλικό αντιδραστήριο. Το γενικό περίγραµµα αυτής της αντίδρασης φαίνεται στο σχήµα Ι. Υπάρχουν δύο στάδια: παρασκευή ενός ενδιάµεσου νιτριλίου (PCC) και αντίδραση αυτού του ενδιάµεσου µε ένα αντιδραστήριο Grignard. Το ενδιάμεσο PCC μπορεί να συντεθεί μέσω διαφόρων διαδρομών, δύο από τις οποίες παρουσιάζονται εδώ. Μια τυπική παράνομη λειτουργία παρτίδας μπορεί να εκτελεστεί σε κλίμακα 3 έως 5 μορίων και συνήθως περιορίζεται από την ποσότητα της πιπεριδίνης που πρόκειται να χρησιμοποιηθεί (συνήθως 500 g κατ' ανώτατο όριο). Αυτή η διαδρομή έχει συνολική απόδοση ~60%, με βαθμό δυσκολίας 2 στα 10 και βαθμό επικινδυνότητας 4 στα 10.
Μέθοδος 1:
Η πρώτη μέθοδος περιλαμβάνει την αντίδραση της κυκλοεξανόνης με το υδροχλωρικό άλας της πιπεριδίνης και υδατικό NaCN ή KCN (αναφορά 11) . Αυτή είναι η πιο άμεση μέθοδος και είναι αυτή που χρησιμοποιείται συχνότερα σε παράνομα εργαστήρια. Αν και δεν έχει αναφερθεί, φαίνεται να υπάρχει κάποιος κίνδυνος ανάπτυξης θανατηφόρου αερίου HCN όταν ακολουθείται αυτή η διαδικασία. Για να μειωθεί αυτός ο κίνδυνος, η αντίδραση πρέπει να γίνεται με πολύ καλό εξαερισμό και η ποσότητα του οξέος να ρυθμίζεται προσεκτικά ώστε το διάλυμα να βρίσκεται στο σωστό εύρος pH. Εάν το διάλυμα γίνει πολύ όξινο, ο κίνδυνος ανάπτυξης HCN θα αυξηθεί. Αφού το διάλυμα παραμείνει για μια νύχτα, το PCC θα κρυσταλλωθεί γενικά σε όμορφες παγοειδείς μορφές. Εάν το PCC δεν έχει κρυσταλλωθεί μετά από ολονύκτια παραμονή, η συνήθης διαδικασία στα παράνομα εργαστήρια είναι να εκχυλίζεται το διάλυμα με λευκή βενζίνη (καύσιμο Coleman) ή βενζόλιο και να ξηραίνεται το διάλυμα με την προσθήκη ενός άνυδρου άλατος, όπως θειικό μαγνήσιο, χλωριούχο ασβέστιο ή ανθρακικό κάλιο. Αυτό το διάλυμα PCC σε διαλύτη μπορεί τώρα να χρησιμοποιηθεί απευθείας στο επόμενο βήμα για την προσθήκη στο βρωμιούχο φαινυλομαγνήσιο.
Διαδικασία
Πιπεριδίνη, 85 g (99 mL, 1 mol) αναμιγνύεται προσεκτικά με 84 ml conc. HCl και 200 g παγωμένου νερού και το pH ρυθμίζεται σε 3-4. Στο διάλυμα αυτό προστίθενται 98 g (104 mL, 1 mole) κυκλοεξανόνης και στη συνέχεια 68 g (1,0 mole) KCN σε 150 mL H2O (ή 116 mL 40% υδατικού NaCN) χωρίς εξωτερική ψύξη αλλά με αποτελεσματική ανάδευση. Μετά από 2 ώρες το διάλυμα αφήνεται να παραμείνει όλη τη νύχτα, το κρυσταλλικό ίζημα συλλέγεται, πλένεται με κρύο νερό και ξηραίνεται. Η απόδοση του PCC επαρκώς καθαρού για το επόμενο βήμα είναι 169-182 g. (88-95%) mp 63-68 °C.
Μέθοδος 1:
Η πρώτη μέθοδος περιλαμβάνει την αντίδραση της κυκλοεξανόνης με το υδροχλωρικό άλας της πιπεριδίνης και υδατικό NaCN ή KCN (αναφορά 11) . Αυτή είναι η πιο άμεση μέθοδος και είναι αυτή που χρησιμοποιείται συχνότερα σε παράνομα εργαστήρια. Αν και δεν έχει αναφερθεί, φαίνεται να υπάρχει κάποιος κίνδυνος ανάπτυξης θανατηφόρου αερίου HCN όταν ακολουθείται αυτή η διαδικασία. Για να μειωθεί αυτός ο κίνδυνος, η αντίδραση πρέπει να γίνεται με πολύ καλό εξαερισμό και η ποσότητα του οξέος να ρυθμίζεται προσεκτικά ώστε το διάλυμα να βρίσκεται στο σωστό εύρος pH. Εάν το διάλυμα γίνει πολύ όξινο, ο κίνδυνος ανάπτυξης HCN θα αυξηθεί. Αφού το διάλυμα παραμείνει για μια νύχτα, το PCC θα κρυσταλλωθεί γενικά σε όμορφες παγοειδείς μορφές. Εάν το PCC δεν έχει κρυσταλλωθεί μετά από ολονύκτια παραμονή, η συνήθης διαδικασία στα παράνομα εργαστήρια είναι να εκχυλίζεται το διάλυμα με λευκή βενζίνη (καύσιμο Coleman) ή βενζόλιο και να ξηραίνεται το διάλυμα με την προσθήκη ενός άνυδρου άλατος, όπως θειικό μαγνήσιο, χλωριούχο ασβέστιο ή ανθρακικό κάλιο. Αυτό το διάλυμα PCC σε διαλύτη μπορεί τώρα να χρησιμοποιηθεί απευθείας στο επόμενο βήμα για την προσθήκη στο βρωμιούχο φαινυλομαγνήσιο.
Διαδικασία
Πιπεριδίνη, 85 g (99 mL, 1 mol) αναμιγνύεται προσεκτικά με 84 ml conc. HCl και 200 g παγωμένου νερού και το pH ρυθμίζεται σε 3-4. Στο διάλυμα αυτό προστίθενται 98 g (104 mL, 1 mole) κυκλοεξανόνης και στη συνέχεια 68 g (1,0 mole) KCN σε 150 mL H2O (ή 116 mL 40% υδατικού NaCN) χωρίς εξωτερική ψύξη αλλά με αποτελεσματική ανάδευση. Μετά από 2 ώρες το διάλυμα αφήνεται να παραμείνει όλη τη νύχτα, το κρυσταλλικό ίζημα συλλέγεται, πλένεται με κρύο νερό και ξηραίνεται. Η απόδοση του PCC επαρκώς καθαρού για το επόμενο βήμα είναι 169-182 g. (88-95%) mp 63-68 °C.
Η δεύτερη µέθοδος σύνθεσης PCC περιλαµβάνει την προσθήκη κυκλοεξανόνης σε υδατικό διάλυµα δισουλφικού νατρίου (NaHSO3), µε αποτέλεσµα την παραγωγή του προσδέµατος δισουλφίτη. Η προσθήκη KCN ή NaCN οδηγεί στο σχηματισμό PCC. Η μέθοδος αυτή είναι πολύ εύκολη και αποφεύγεται η πιθανότητα εξέλιξης HCN.
Διαδικασία
12,6 g δισουλφικού νατρίου διαλύονται σε 42 mL H2O. Προστίθενται 10,6 g κυκλοεξανόνης υπό έντονη ανάδευση. Το προσάρτημα δισουλφίτη σχηματίζεται αμέσως ως παχύ λευκό αιώρημα. Στη συνέχεια, ο πολτός ψύχεται με παγόλουτρο και προστίθεται διάλυμα 7,86 g KCN και 9,48 g πιπεριδίνης. Μετά από ολονύκτια ανάδευση σε θερμοκρασία δωματίου και στη συνέχεια ψύξη σε παγόλουτρο, το PCC θα κρυσταλλωθεί. Στη συνέχεια, το προϊόν διηθείται, πλένεται με νερό και ξηραίνεται (στο κενό στους 30 °C, αν είναι δυνατόν) για να δώσει 10,9 g (86,6%) υλικού, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Η απόσταξη δεν συνιστάται ούτε είναι απαραίτητη. Εάν το PCC δεν κρυσταλλωθεί, μπορεί να εκχυλιστεί με διαλύτη και να ξηρανθεί, όπως παραπάνω.
Διαδικασία
12,6 g δισουλφικού νατρίου διαλύονται σε 42 mL H2O. Προστίθενται 10,6 g κυκλοεξανόνης υπό έντονη ανάδευση. Το προσάρτημα δισουλφίτη σχηματίζεται αμέσως ως παχύ λευκό αιώρημα. Στη συνέχεια, ο πολτός ψύχεται με παγόλουτρο και προστίθεται διάλυμα 7,86 g KCN και 9,48 g πιπεριδίνης. Μετά από ολονύκτια ανάδευση σε θερμοκρασία δωματίου και στη συνέχεια ψύξη σε παγόλουτρο, το PCC θα κρυσταλλωθεί. Στη συνέχεια, το προϊόν διηθείται, πλένεται με νερό και ξηραίνεται (στο κενό στους 30 °C, αν είναι δυνατόν) για να δώσει 10,9 g (86,6%) υλικού, mp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Η απόσταξη δεν συνιστάται ούτε είναι απαραίτητη. Εάν το PCC δεν κρυσταλλωθεί, μπορεί να εκχυλιστεί με διαλύτη και να ξηρανθεί, όπως παραπάνω.
1-φαινυλοκυκλοεξυλοπιπεριδίνη (P*****) με τη μέθοδο του νιτριλίου
ΔιαδικασίαΠαρασκευάζεται διάλυμα 39 g (0,203 mole) PCC σε αιθέρα:βενζόλιο 50:50 ή σε καλύτερους διαλύτες όπως THF, εξάνιο/αιθέρα ή τολουόλιο/αιθέρα. Αυτό προστίθεται αργά στο βρωμιούχο φαινυλομαγνήσιο που παρασκευάζεται από 79 g (57 mL, 0,53 mole) βρωμοβενζόλιο και 12,3 g (0,505 mole) στροφές Mg σε 200 mL ξηρού αιθέρα. Το μείγμα θερμαίνεται και αναδεύεται για 3 ώρες και ψύχεται. Μετά την ψύξη, προστίθενται αργά 175 mL (0,7 ισοδύναμα) 4 N υδατικού HBr και ακολουθεί ολονύκτια ψύξη σε ψυγείο. Το υδροβρωμιούχο P***** που καθιζάνει διηθείται, ξηραίνεται στον αέρα και διαλύεται σε ελάχιστη ποσότητα θερμής αιθανόλης. Το θερμό διάλυμα βασικοποιείται με αιθανολικό NaOH, το οποίο εναποθέτει ένα βαρύ κίτρινο έλαιο που κρυσταλλώνεται γρήγορα. Μετά την ψύξη, οι κρύσταλλοι της βάσης P***** με μικρές ποσότητες ανόργανων ουσιών διηθούνται, ξηραίνονται και διαλύονται σε βενζόλιο (ή τολουόλιο). Το ένα τρίτο του βενζολίου αποστάζεται για την απομάκρυνση του νερού από το διάλυμα μέσω αζεοτροπικής ξήρανσης. Αφού ψυχθεί το διάλυμα, αραιώνεται με 2 όγκους ξηρού αιθέρα. Ο κορεσμός με ξηρό HCl εναποθέτει υδροχλωρικό P*****, το οποίο διηθείται για να παραχθούν περίπου 40 g (70 %), mp 243-244 °C.
Οι φυσικές ιδιότητες του αναλόγου πυρρολιδίνης (P*****y) που παρασκευάζεται με τη μέθοδο αυτή είναι bp 114-123 °C σε 0,14 mm Hg και mp. 44-45 °C μετά από ανακρυστάλλωση από ισοοκτάνιο. Τα mp του υδροχλωρικού άλατος είναι 235-237 °C.
Οι φυσικές ιδιότητες του αναλόγου πυρρολιδίνης (P*****y) που παρασκευάζεται με τη μέθοδο αυτή είναι bp 114-123 °C σε 0,14 mm Hg και mp. 44-45 °C μετά από ανακρυστάλλωση από ισοοκτάνιο. Τα mp του υδροχλωρικού άλατος είναι 235-237 °C.
Σημειώσεις για την αντίδραση.
Σχηματισμός του αντιδραστηρίου Grignard: Η αντίδραση διεξάγεται βολικότερα σε φιάλη με δύο λαιμούς, αλλά και σε φιάλη με ένα λαιμό. Σε μια προηγουμένως αποξηραμένη φιάλη στρογγυλού πυθμένα εισάγονται ρινίσματα μαγνησίου και μια μαγνητική ράβδος ανάδευσης. Η φιάλη κρατείται στη συνέχεια πάνω από φλόγα αερίου και περιστρέφεται μέχρι το μαγνήσιο να είναι αρκετά καυτό. Αυτό θα απομακρύνει τυχόν νερό από την επιφάνειά του. Ένας συμπυκνωτής και ένας σωλήνας ξήρανσης προσαρτώνται στη φιάλη και αφήνεται να κρυώσει. Σε μια δεύτερη φιάλη, το βρωμοβενζόλιο (ή ισομοριακή ποσότητα χλωροβενζολίου) αναμιγνύεται με THF ή αιθέρα και χύνεται σε χωνί προσθήκης. Στη φιάλη προστίθεται αρκετός διαλύτης για να καλύψει τα θραύσματα Mg. Στη φιάλη προστίθεται περίπου το ένα τέταρτο του διαλύματος βρωμοβενζολίου με ανάδευση και το νερό ψύξης στον συμπυκνωτή ενεργοποιείται. Εάν η αντίδραση δεν αρχίσει εντός 10 λεπτών, λαμβάνονται μέτρα για την έναρξή της (σημείωση 1). Η έναρξη της αντίδρασης είναι εμφανής από την παρουσία φυσαλίδων, το σχηματισμό γκριζωπού ιζήματος και την έναρξη της επαναρροής του διαλύτη.
Μόλις η αντίδραση προχωρήσει ομαλά, προστίθεται αργά ο αιθέρας/βρωμοβενζόλιο με ρυθμό επαρκή για τη διατήρηση της επαναρροής χωρίς εξωτερική θέρμανση. Αφού προστεθεί το σύνολο, η φιάλη θερμαίνεται απαλά σε παλινδρόμηση έως ότου εξαφανιστεί σχεδόν όλο το μαγνήσιο.
Σημείωση 1. Έναρξη της αντίδρασης Grignard: Εάν η αντίδραση δεν αρχίσει εντός 10 λεπτών, υπάρχουν διάφοροι τρόποι για την έναρξή της. Είναι σημαντικό να μην προστεθεί περισσότερο βρωμοβενζόλιο έως ότου αρχίσει η αντίδραση. Διαφορετικά, η αντίδραση μπορεί να ξεκινήσει ξαφνικά και να τεθεί βίαια εκτός ελέγχου. Μια λεκάνη πιάτων γεμάτη με παγωμένο νερό θα πρέπει να είναι διαθέσιμη για να ψύχει τη φιάλη σε περίπτωση που συμβεί αυτό. Πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι το αντιδραστήριο μπορεί να αντιδράσει βίαια με το νερό μόλις σχηματιστεί και ενδεχομένως να αναφλεγεί. Εάν η φιάλη σπάσει μέσα στο υδατόλουτρο, τα αποτελέσματα θα μπορούσαν να είναι καταστροφικά.
Διαφορετικές τεχνικές που χρησιμοποιούνται για την έναρξη της αντίδρασης.
Μόλις η αντίδραση προχωρήσει ομαλά, προστίθεται αργά ο αιθέρας/βρωμοβενζόλιο με ρυθμό επαρκή για τη διατήρηση της επαναρροής χωρίς εξωτερική θέρμανση. Αφού προστεθεί το σύνολο, η φιάλη θερμαίνεται απαλά σε παλινδρόμηση έως ότου εξαφανιστεί σχεδόν όλο το μαγνήσιο.
Σημείωση 1. Έναρξη της αντίδρασης Grignard: Εάν η αντίδραση δεν αρχίσει εντός 10 λεπτών, υπάρχουν διάφοροι τρόποι για την έναρξή της. Είναι σημαντικό να μην προστεθεί περισσότερο βρωμοβενζόλιο έως ότου αρχίσει η αντίδραση. Διαφορετικά, η αντίδραση μπορεί να ξεκινήσει ξαφνικά και να τεθεί βίαια εκτός ελέγχου. Μια λεκάνη πιάτων γεμάτη με παγωμένο νερό θα πρέπει να είναι διαθέσιμη για να ψύχει τη φιάλη σε περίπτωση που συμβεί αυτό. Πρέπει επίσης να σημειωθεί ότι το αντιδραστήριο μπορεί να αντιδράσει βίαια με το νερό μόλις σχηματιστεί και ενδεχομένως να αναφλεγεί. Εάν η φιάλη σπάσει μέσα στο υδατόλουτρο, τα αποτελέσματα θα μπορούσαν να είναι καταστροφικά.
Διαφορετικές τεχνικές που χρησιμοποιούνται για την έναρξη της αντίδρασης.
- Μια ξηρή γυάλινη ράβδος εισάγεται στο λαιμό της φιάλης και χρησιμοποιείται για να συνθλίψει μερικά κομμάτια Mg στον πυθμένα.
- Αρκετά γραμμάρια θραυσμάτων Mg προστίθενται σε δοκιμαστικό σωλήνα που έχει αποξηρανθεί με φλόγα, ακολουθούμενα από μερικά mL αιθέρα και βρωμοβενζόλιο. Στη συνέχεια, μια ξηρή γυάλινη ράβδος εισάγεται στο σωλήνα και μερικά από τα θραύσματα Mg συνθλίβονται στον πυθμένα της. Αυτή η αντίδραση μικρής κλίμακας πρέπει να αρχίσει σχεδόν αμέσως. Μόλις ξεκινήσει, το περιεχόμενο χύνεται στο δοχείο αντίδρασης.
- Η ανάδευση διακόπτεται, προστίθεται στη φιάλη ένας ΜΙΚΡΟΣ κρύσταλλος ιωδίου και η αντίδραση αφήνεται να σταθεί μέχρι να ξεκινήσει.
- Η φιάλη θερμαίνεται απαλά μέχρις ότου ο διαλύτης αρχίσει την παλινδρόμηση. Στη συνέχεια, η θερμότητα απομακρύνεται και η φιάλη παρακολουθείται για σημάδια αντίδρασης.
Σημειώσεις σχετικά με την αντίδραση του PCC και του αντιδραστηρίου Grignard:
Εάν χρησιμοποιείται THF ως διαλύτης, το PCC διαλύεται σε αυτό σε μικρή φιάλη. Εάν χρησιμοποιείται αιθέρας, θα χρειαστεί ένας συνδιαλύτης για τη διάλυση της PCC. Κατάλληλοι διαλύτες είναι το ξηρό εξάνιο, το τολουόλιο, το βενζόλιο, η νάφθα ή η λευκή βενζίνη (αποσταγμένη). Η λευκή βενζίνη είναι ένας διαλύτης που χρησιμοποιείται συνήθως σε παράνομα εργαστήρια. Η αναλογία 1,25 mol αντιδραστηρίου Grignard προς 1 mol PCC είναι η ελάχιστη που πρέπει να χρησιμοποιείται. Εάν το Grignard μπορεί να αυξηθεί σε αναλογία 2 προς 1, τότε η απόδοση του τελικού προϊόντος μπορεί να φθάσει το 65% με βάση την ποσότητα της χρησιμοποιούμενης πιπεριδίνης.
Σε μια φιάλη προστίθεται αρκετός διαλύτης για τη διάλυση του PCC και περίπου η μισή ποσότητα αιθέρα. Το διάλυμα PCC προστίθεται στη συνέχεια μέσω του χωνιού προσθήκης στην αντίδραση αργά και με ανάδευση. Όταν προστεθεί όλο, εφαρμόζεται θερμότητα στη φιάλη, η οποία διατηρείται σε επαναρροή για τουλάχιστον 3 ώρες. Σημειώνεται ότι η χρήση του φαινυλολιθίου αντί του βρωμιούχου φαινυλομαγνησίου οδηγεί σε αποτυχία μέσω προσθήκης στο νιτρίλιο και όχι μέσω εκτόπισης. Ωστόσο, παρουσία ενός οξέος Lewis, το φαινυλλίθιο θα εκτοπίσει την ομάδα νιτριλίου και θα δώσει το επιθυμητό προϊόν. Τα πρωτογενή αμινοανάλογα του PCC, όπως το Ν-αιθυλαμινοκυκλοεξανθρακονιτρίλιο, θα παράγουν τα επιθυμητά ανάλογα του P***** με αντίδραση με 3 mol φαινυλλιθίου.
Σημειώσεις για την απόσβεση της αντίδρασης και την απομόνωση της τελικής ένωσης.
Εάν χρησιμοποιείται THF ως διαλύτης, το PCC διαλύεται σε αυτό σε μικρή φιάλη. Εάν χρησιμοποιείται αιθέρας, θα χρειαστεί ένας συνδιαλύτης για τη διάλυση της PCC. Κατάλληλοι διαλύτες είναι το ξηρό εξάνιο, το τολουόλιο, το βενζόλιο, η νάφθα ή η λευκή βενζίνη (αποσταγμένη). Η λευκή βενζίνη είναι ένας διαλύτης που χρησιμοποιείται συνήθως σε παράνομα εργαστήρια. Η αναλογία 1,25 mol αντιδραστηρίου Grignard προς 1 mol PCC είναι η ελάχιστη που πρέπει να χρησιμοποιείται. Εάν το Grignard μπορεί να αυξηθεί σε αναλογία 2 προς 1, τότε η απόδοση του τελικού προϊόντος μπορεί να φθάσει το 65% με βάση την ποσότητα της χρησιμοποιούμενης πιπεριδίνης.
Σε μια φιάλη προστίθεται αρκετός διαλύτης για τη διάλυση του PCC και περίπου η μισή ποσότητα αιθέρα. Το διάλυμα PCC προστίθεται στη συνέχεια μέσω του χωνιού προσθήκης στην αντίδραση αργά και με ανάδευση. Όταν προστεθεί όλο, εφαρμόζεται θερμότητα στη φιάλη, η οποία διατηρείται σε επαναρροή για τουλάχιστον 3 ώρες. Σημειώνεται ότι η χρήση του φαινυλολιθίου αντί του βρωμιούχου φαινυλομαγνησίου οδηγεί σε αποτυχία μέσω προσθήκης στο νιτρίλιο και όχι μέσω εκτόπισης. Ωστόσο, παρουσία ενός οξέος Lewis, το φαινυλλίθιο θα εκτοπίσει την ομάδα νιτριλίου και θα δώσει το επιθυμητό προϊόν. Τα πρωτογενή αμινοανάλογα του PCC, όπως το Ν-αιθυλαμινοκυκλοεξανθρακονιτρίλιο, θα παράγουν τα επιθυμητά ανάλογα του P***** με αντίδραση με 3 mol φαινυλλιθίου.
Σημειώσεις για την απόσβεση της αντίδρασης και την απομόνωση της τελικής ένωσης.
Μέθοδος 1: Αυτή είναι η απλούστερη μέθοδος και είναι η πιο συνηθισμένη που χρησιμοποιείται σε παράνομα εργαστήρια. Ένα μειονέκτημα είναι η πιθανότητα σχηματισμού ενοχλητικών γαλακτωμάτων από τα άλατα Mg που καθιζάνουν σε βασικό pH κατά την εκχύλιση. Αυτό μπορεί να αποτελέσει ιδιαίτερα πρόβλημα εάν χρησιμοποιήθηκε αιθέρας/βενζόλιο για τη διάλυση του PCC στην αντίδραση.
Αρκετές εκατοντάδες cm3 θρυμματισμένου πάγου τοποθετούνται σε ένα ποτήρι ζέσεως, μαζί με ~15 g χλωριούχου αμμωνίου και 10 mL υδροξειδίου του αμμωνίου. Το υδροξείδιο του αμμωνίου μπορεί να παραλειφθεί, αλλά είναι ωφέλιμο. Το περιεχόμενο της φιάλης αντίδρασης χύνεται αργά πάνω στον πάγο/NH4Cl με ανάδευση. Αφού σταματήσουν οι φυσαλίδες και λιώσει ο πάγος, το ποτήρι χύνεται σε διαχωριστικό χωνί μαζί με 30 mL διαλύτη, όπως εξάνιο, τολουόλιο, χλωροφόρμιο, διχλωρομεθάνιο κ.λπ. Για την πρώτη εκχύλιση, το χωνί ανακινείται απαλά, γεγονός που βοηθά στην αποφυγή σχηματισμού γαλακτώματος. Το υδατικό στρώμα εκχυλίζεται άλλες δύο φορές με διαλύτη και τα στρώματα των διαλυτών συγκεντρώνονται. Τα συνδυασμένα οργανικά στρώματα εκχυλίζονται στη συνέχεια 3 φορές με αραιό HCl. Τα όξινα στρώματα υποβάλλονται σε βάσεις με NaOH και το προϊόν εκχυλίζεται με οργανικό διαλύτη. Από την εξάτμιση του διαλύτη προκύπτει η ελαιώδης ελεύθερη βάση P*****, η οποία μπορεί να κρυσταλλωθεί αργά, με πιθανή διάρκεια αρκετών ημερών έως εβδομάδων.
Εάν η επιθυμητή μέθοδος χορήγησης είναι το κάπνισμα, η ένωση παραμένει ως ελεύθερη βάση. Εάν η ένωση πρόκειται να χορηγηθεί ρινικά, με ένεση ή από το στόμα, η βάση κρυσταλλώνεται ως άλας HCl. Για να επιτευχθεί αυτό, η βάση διαλύεται σε αιθέρα και εισάγεται αέριο HCl με φυσαλίδες. Το άλας HCl καθιζάνει, πλένεται με αιθέρα και αφήνεται να στεγνώσει. Μια εναλλακτική, χαμηλής τεχνολογίας και βρώμικη μέθοδος που χρησιμοποιείται συνήθως σε παράνομα εργαστήρια είναι να προστεθεί η υπολογισμένη ποσότητα πυκνού HCl και να ακολουθήσει εξάτμιση για να προκύψει το άλας.
Μέθοδος 2: Το υδατικό HBr μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί για την υδρόλυση του μίγματος αντίδρασης. Αυτή η μέθοδος απεικονίζεται παραπάνω. Έχει το σαφές πλεονέκτημα ότι επιτρέπει το διαχωρισμό τυχόν μη αντιδρώντος PCC. Αποφεύγεται επίσης η πιθανότητα προβληματικών γαλακτωμάτων από κατακρημνισμένα άλατα μαγνησίου κατά την επεξεργασία. Ωστόσο, μπορεί να είναι λιγότερο κατάλληλη εάν έχει χρησιμοποιηθεί THF ως διαλύτης για την αντίδραση Grignard. Στην περίπτωση αυτή, το THF μπορεί να διαλύσει κάποιο υδροβρωμιούχο P***** και να μειώσει τις αποδόσεις. Επίσης, το άλας HBr της P***** μπορεί να εξαχθεί από το αποσβεσμένο μίγμα αντίδρασης με χλωροφόρμιο.
Μέθοδος 3: Το προϊόν μπορεί επίσης να απομονωθεί απλά με την απομάκρυνση του διαλύτη από το μείγμα αντίδρασης, ακολουθούμενη από προσθήκη πυκνού HCl για το σχηματισμό του άλατος HCl, ακολουθούμενη από καθαρισμό μέσω εκχύλισης με οξύ/βάση. Η μέθοδος αυτή έχει χρησιμοποιηθεί σε μεγάλα παράνομα εργαστήρια P***** χαμηλής τεχνολογίας.
Πρόδρομες ουσίες
Το κύριο εμπόδιο για την παράνομη σύνθεση P***** στις ΗΠΑ είναι η απόκτηση πιπεριδίνης. Η πιπεριδίνη είναι ένα χημικό προϊόν που παρακολουθείται στενά και γενικά αποκτάται με εκτροπή από χονδρεμπόρους. Έχει ελάχιστη νόμιμη χρήση εκτός της φαρμακευτικής παραγωγής. Μια καθαρή φιάλη (δηλαδή μια φιάλη που δεν παρακολουθείται ή δεν είναι ανιχνεύσιμη) μπορεί να πωληθεί στη μαύρη αγορά μέχρι και 1000 δολάρια το κιλό. Μπορεί να συντεθεί με την αναγωγή της πυριδίνης, αλλά πρέπει να σημειωθεί ότι η ίδια η πυριδίνη παρακολουθείται κάπως λόγω της χρήσης της στη σύνθεση μεθαμφεταμίνης. Μπορεί επίσης να ληφθεί από την υδρόλυση της πιπερίνης, ενός κύριου συστατικού του ελαίου του μαύρου πιπεριού, με υδρόλυση με υδατικό ΚΟΗ ή με κυκλοποίηση του 1,5-διαμινοπεντανίου. Φυσικά, η ανάγκη της πιπεριδίνης μπορεί να εξαλειφθεί με τη σύνθεση ενός αναλόγου P***** που δεν περιέχει τον δακτύλιο της πιπεριδίνης, όπως το P*****y. Ο δακτύλιος πιπεριδίνης μπορεί επίσης να κατασκευαστεί με αλκυλίωση της PCA με 1,5-διβρωμοπεντάνιο, όπως αναφέρεται στο σχήμα V.
Κυκλοεξανόνη. Αν και η κυκλοεξανόνη δεν παρακολουθείται τόσο στενά όσο η πιπεριδίνη, είναι γνωστό ότι αποτελεί ζωτικό συστατικό για την παρασκευή P*****. Διατίθεται συνήθως χύμα στη βιομηχανία ρητινών, όπου χρησιμοποιείται ως διαλύτης, και χρησιμοποιείται επίσης σε τεράστιες ποσότητες για την παρασκευή διαφόρων πολυμερών. Μπορεί επίσης να συντεθεί σε εργαστηριακή κλίμακα με την οξείδωση της κυκλοεξανόλης.
Κυκλοεξανόνη. Αν και η κυκλοεξανόνη δεν παρακολουθείται τόσο στενά όσο η πιπεριδίνη, είναι γνωστό ότι αποτελεί ζωτικό συστατικό για την παρασκευή P*****. Διατίθεται συνήθως χύμα στη βιομηχανία ρητινών, όπου χρησιμοποιείται ως διαλύτης, και χρησιμοποιείται επίσης σε τεράστιες ποσότητες για την παρασκευή διαφόρων πολυμερών. Μπορεί επίσης να συντεθεί σε εργαστηριακή κλίμακα με την οξείδωση της κυκλοεξανόλης.
Διαδικασία: Προσθέστε προσεκτικά 20 mL conc. θειικού οξέος σε 60 g θρυμματισμένου πάγου και αναμείξτε καλά. Προσθέστε 20 g κυκλοεξανόλης και τοποθετήστε ένα θερμόμετρο στο μείγμα (η θερμοκρασία πρέπει να είναι <30 °C). Ετοιμάστε διάλυμα 21 g διχρωμικού διυδρικού νατρίου σε 10 mL νερού. Προσθέστε περίπου 1 mL αυτού του διαλύματος στη φιάλη αντίδρασης με έντονη ανατάραξη. Προσθέστε το υπόλοιπο διάλυμα διχρωμικού άλατος με συνεχή αναδεύοντας με ρυθμό που να διατηρεί τη θερμοκρασία μεταξύ 25 και 35 °C. Αφού ολοκληρωθεί η προσθήκη, συνεχίστε την ανάδευση έως ότου η θερμοκρασία μειωθεί κατά 1 ή 2 βαθμούς. Προστίθεται περίπου 1 g στερεού οξαλικού οξέος για να καταστραφεί τυχόν περίσσεια διχρωμικού. Ξεπλύνετε το μείγμα της αντίδρασης σε φιάλη απόσταξης 500 ml με 100 ml νερού, προσθέστε μια πέτρα βρασμού και αποστάξτε γρήγορα το προϊόν. Η κυκλοεξανόνη θα αποσταχθεί ως μίγμα με νερό (αζεότροπο) στους 95 C περίπου. Συνεχίστε την απόσταξη μέχρι να ληφθούν 60-100 mL αποστάγματος. Προσθέστε περίπου 15 g χλωριούχου νατρίου στο απόσταγμα και αναδεύστε μέχρι να διαλυθεί το μεγαλύτερο μέρος του. Μεταφέρετε το μείγμα σε διαχωριστικό χωνί και απορρίψτε το κατώτερο υδατικό στρώμα. Στεγνώστε το ανώτερο στρώμα με 1-2 g ανθρακικού καλίου και μεταγγίστε. Η κυκλοεξανόνη θα είναι τώρα επαρκούς καθαρότητας για να χρησιμοποιηθεί στη σύνθεση P*****, αλλά εάν είναι επιθυμητός περαιτέρω καθαρισμός, μπορεί να αποσταχθεί εκ νέου.
Σχήμα 2. Σύνθεση της P*****
Αυτή η μέθοδος χρησιμοποιείται λιγότερο συχνά στην υπόγεια σύνθεση, αλλά έχει το πλεονέκτημα ότι δεν περιλαμβάνει τοξικές κυανιούχες ενώσεις. Το πρώτο στάδιο της αντίδρασης είναι η αφυδάτωση της πιπεριδίνης και της κυκλοεξανόνης προς σχηματισμό μιας εναμίνης. Η προσθήκη άνυδρου p-τολουλενοσουλφονικού οξέος ή ξηρού HBr παράγει ένα ενδιάμεσο άλας ιμμινίου. Η αντίδραση αυτού του άλατος με βρωμιούχο φαινυλομαγνήσιο δίνει P*****. Η μέθοδος αυτή είναι περισσότερο εφαρμόσιμη σε κυκλικά ανάλογα δευτεροταγούς αμίνης όπως η πιπεριδίνη, η πυρρολιδίνη ή η μορφολίνη, παρά σε έναν άκυκλο υποκαταστάτη Ν όπως το αιθύλιο ή το διμεθύλιο. Αυτή η διαδρομή έχει συνολική απόδοση ~70%, με βαθμό δυσκολίας 3 στα 10 και βαθμό επικινδυνότητας 2 στα 10.
Διαδικασία
Βήμα 1. Παρασκευή της κυκλοεξενυλοπιπεριδίνης: Διάλυμα 98 g (1,0 mole) κυκλοεξανόνης, 100 g (1,17 mole) πιπεριδίνης και 2 g (0,0105 mole) p-τολουλενοσουλφονικού οξέος σε 300 mL τολουολίου επαναρροφάται υπό συνθήκες αζεοτροπικής απόσταξης έως ότου σταματήσει η ανάπτυξη νερού (περίπου 13 ώρες). Η καλύτερη μέθοδος για το σκοπό αυτό είναι η χρήση υδατοπαγίδας Dean Stark ή Barrett, αλλά αν δεν υπάρχει διαθέσιμη, μπορεί να αυτοσχεδιαστεί με μια κεφαλή απόσταξης όπως περιγράφεται στο βιβλίο Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry.
Στο επόμενο στάδιο μπορεί να χρησιμοποιηθεί είτε p-τολουλενοσουλφονικό οξύ είτε ξηρό αέριο HBr. Το ενδιάμεσο προϊόν κυκλοεξενυλο-πιπεριδίνη (ενάμινο) από το προηγούμενο βήμα είναι καλύτερο να χρησιμοποιείται ακατέργαστο, αλλά μπορεί να αποσταχθεί με επαρκές κενό.
Βήμα 2, μέθοδος Α. Χρήση p-τολουλενοσουλφονικού οξέος: 190 g μονοϋδρικού p-τολουλενοσουλφονικού οξέος σε 250 mL τολουολίου θερμαίνονται κάτω από παγίδα Dean Stark μέχρι να απομακρυνθεί όλο το νερό. Στη συνέχεια προστίθεται σε 165 g κυκλοεξενυλο-πιπεριδίνης σε 500 mL αιθέρα με ψύξη με πάγο για να διατηρηθεί η θερμοκρασία στους 0 βαθμούς C. Ένα διάλυμα 1 mole βρωμιούχου φαινυλομαγνησίου παρασκευάζεται όπως στο Σχήμα Ι από 157 g βρωμοβενζολίου και 24 g στροφών Mg σε 750 mL αιθέρα. Αυτό προστίθεται στην κυκλοεξενυλοπιπεριδίνη διατηρώντας τη θερμοκρασία στους 0 έως 5 °C. Το μείγμα αναδεύεται για επιπλέον 30 λεπτά μετά την ολοκλήρωση της σταγονικής προσθήκης.
Βήμα 2, μέθοδος Α. Χρήση p-τολουλενοσουλφονικού οξέος: 190 g μονοϋδρικού p-τολουλενοσουλφονικού οξέος σε 250 mL τολουολίου θερμαίνονται κάτω από παγίδα Dean Stark μέχρι να απομακρυνθεί όλο το νερό. Στη συνέχεια προστίθεται σε 165 g κυκλοεξενυλο-πιπεριδίνης σε 500 mL αιθέρα με ψύξη με πάγο για να διατηρηθεί η θερμοκρασία στους 0 βαθμούς C. Ένα διάλυμα 1 mole βρωμιούχου φαινυλομαγνησίου παρασκευάζεται όπως στο Σχήμα Ι από 157 g βρωμοβενζολίου και 24 g στροφών Mg σε 750 mL αιθέρα. Αυτό προστίθεται στην κυκλοεξενυλοπιπεριδίνη διατηρώντας τη θερμοκρασία στους 0 έως 5 °C. Το μείγμα αναδεύεται για επιπλέον 30 λεπτά μετά την ολοκλήρωση της σταγονικής προσθήκης.
Προστίθεται μείγμα κορεσμένου υδατικού χλωριούχου αμμωνίου και υδροξειδίου του αμμωνίου για την εξουδετέρωση της περίσσειας του βρωμιούχου φαινυλομαγνησίου (περίπου 100 g NH4Cl και 20 mL ισχυρού NH4OH σε αρκετό νερό ώστε να δημιουργηθεί ένα κορεσμένο διάλυμα). Το στρώμα αιθέρα απομακρύνεται στη συνέχεια σε διαχωριστικό χωνί, ξηραίνεται με προσθήκη ανθρακικού καλίου, διηθείται και εξατμίζεται για να προκύψει P*****. Αυτό μπορεί να μετατραπεί στο υδροχλωρικό άλας με διάλυση σε περίσσεια ισοπροπανόλης κορεσμένης με αέριο HCl και καταβύθιση με αιθέρα, ακολουθούμενη από κρυστάλλωση από μείγμα αιθέρα και ισοπροπανόλης.
Βήμα 2, μέθοδος Β. Χρήση αερίου HBr: Το μείγμα αντίδρασης από το πρώτο βήμα αραιώνεται σε 2 L με ξηρό τολουόλιο και διοχετεύεται με φυσαλίδες ξηρό αέριο HBr μέχρι το διάλυμα να γίνει όξινο. Το προκύπτον αιώρημα προστίθεται αμέσως σε ψυχρό (5 °C) αναδευόμενο διάλυμα βρωμιούχου φαινυλομαγνησίου που παρασκευάζεται από 236 g (1,51 mol) βρωμοβενζολίου και 38 g Mg (1,56 mol) σε 1 L ξηρού αιθέρα. Η θερμοκρασία θα ανέλθει στους 45 °C και το μείγμα θα πρέπει να αναδεύεται για 30 λεπτά επιπλέον. Στη συνέχεια προστίθενται 300 mL 48% υδατικού HBr, παράγοντας το άλας HBr του P*****, το οποίο διηθείται από το μείγμα αντίδρασης. Το ακατέργαστο άλας HBr στη συνέχεια βασικοποιείται με NaOH, εκχυλίζεται με εξάνιο, τολουόλιο κ.λπ. και είτε εξατμίζεται για να προκύψει η ελεύθερη βάση της P***** είτε επεξεργάζεται με ισοπροπανόλη κορεσμένη με HCL, ακολουθούμενη από αραίωση με αιθέρα για να προκύψει υδροχλωρίδιο της P*****.
Σχήμα 3. Σύνθεση της P*****
Η μέθοδος αυτή είναι γενικά εύκολη και ξεκινά από το φθηνό και διαθέσιμο στο εμπόριο 1-φαινυλοκυκλοεξένιο ή εναλλακτικά από την 1-φαινυλοκυκλοεξανόλη (PCOH). Το PCOH ή το φαινυλοκυκλοεξένιο αντιδρά µε κυανιούχο νάτριο και H2SO4 για να δώσει Ν-φορµύλο PCA σε απόδοση περίπου 50-60%. Το Ν-φορµύλιο PCA υδρολύεται εύκολα είτε σε όξινες είτε σε βασικές συνθήκες για να δώσει PCA, το οποίο µπορεί στη συνέχεια να αλκυλιωθεί για να δώσει P***** και άλλα ανάλογα, όπως φαίνεται στο σχήµα IV. Αυτή η διαδρομή έχει συνολική απόδοση ~30% με βαθμό δυσκολίας 1-2 από 10 και βαθμό επικινδυνότητας 3 από10.
Διαδικασία
Παρασκευή του PCAΣε μείγμα 15,8 g 1-φαινυλοκυκλοεξενίου (0,1 mole) και 12,2 g NaCN (0,25 mole) σε 50 mL διβουτυλαιθέρα, προστέθηκαν 30 mL H2SO4 σε 1 ώρα. Μετά από ανάδευση για επιπλέον 1 ώρα, το μείγμα της αντίδρασης χύθηκε σε νερό και εκχυλίστηκε με αιθέρα.
Οι διαλύτες απομακρύνθηκαν στο κενό, 30 mL HCl προστέθηκαν στο υπόλειμμα και το μείγμα επαναρροφήθηκε για 3 ώρες. Μετά την ψύξη, το υδατικό στρώμα διαχωρίστηκε, βασικοποιήθηκε με NaOH και εκχυλίστηκε με αιθέρα. Το άλας HCl παρασκευάστηκε με την προσθήκη ξηρού HCl σε ισοπροπανόλη, ακολουθούμενη από εξάτμιση. Στο υπόλειμμα προστέθηκαν στη συνέχεια 20 ml ακετόνης και ακολούθησε ανακρυστάλλωση δύο φορές από μεθανόλη/αιθέρα για να προκύψουν βελόνες (mp 247-248 °С).
Παρασκευή P***** από PCA
Μίγμα 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-διβρωμοπεντανίου και 8,0 g άνυδρου K2CO3 σε 50 mL ξηρού DMF αναδεύεται και θερμαίνεται. Στους 50-55 °С πραγματοποιήθηκε εξώθερμη αντίδραση και η θερμοκρασία αυξήθηκε στους 95-100 °С. Η φιάλη θερμάνθηκε για 1 ώρα σε ατμόλουτρο, χύθηκε σε παγωμένο νερό και εκχυλίστηκε με αιθέρα, ακολουθούμενη από απόσταξη και ανακρυστάλλωση για να προκύψει η τελική ένωση.
Μίγμα 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-διβρωμοπεντανίου και 8,0 g άνυδρου K2CO3 σε 50 mL ξηρού DMF αναδεύεται και θερμαίνεται. Στους 50-55 °С πραγματοποιήθηκε εξώθερμη αντίδραση και η θερμοκρασία αυξήθηκε στους 95-100 °С. Η φιάλη θερμάνθηκε για 1 ώρα σε ατμόλουτρο, χύθηκε σε παγωμένο νερό και εκχυλίστηκε με αιθέρα, ακολουθούμενη από απόσταξη και ανακρυστάλλωση για να προκύψει η τελική ένωση.
Σχήμα 4. Σύνθεση της P*****
Πρόκειται για μια πολλά υποσχόμενη, ανεκμετάλλευτη μέθοδο που πραγματοποιείται σε ένα στάδιο. Το αρχικό υλικό είναι η Ν-βενζοϋλοπιπεριδίνη, η οποία μπορεί εύκολα να παρασκευαστεί σε απόδοση ~90% από χλωριούχο βενζοϋλο και πιπεριδίνη ή να αγοραστεί στο εμπόριο. Η αντίδραση της Ν-βενζοϋλοπιπεριδίνης με το οργανομεταλλικό παράγωγο λιθίου ή μαγνησίου του 1,5-διβρωμοπεντανίου δίνει P*****. Η µόνη δυσκολία αυτής της οδού είναι η παρασκευή του αντιδραστηρίου Grignard του διβρωµοπεντανίου, µε την αυστηρή απαίτηση για άνυδρες συνθήκες. Η διαδρομή αυτή έχει συνολική απόδοση ~75% με βαθμό δυσκολίας 2 στα 10 και βαθμό επικινδυνότητας 2 στα 10. Με τη μέθοδο αυτή θα μπορούσαν επίσης να παρασκευαστούν και άλλα ανάλογα με την αντικατάσταση της πιπεριδίνης με άλλη δευτεροταγή αμίνη (π.χ. διμεθυλαμίνη ή διαιθυλαμίνη) στην αντίδραση με χλωριούχο βενζοϋλο.
Διαδικασία
Παρασκευάζεται αντιδραστήριο Grignard από 56 g γυρίσματα μαγνησίου και 230 g 1,5-διβρωμοπεντάνιο σε 2 λίτρα αιθέρα και το μείγμα αναδεύεται και επαναρροφάται για 3 ώρες. Προστίθενται 151 g Ν-βενζοϋλοπιπεριδίνης και ο αιθέρας απομακρύνεται με απόσταξη έως ότου η θερμοκρασία στο δοχείο αντίδρασης φθάσει περίπου τους 83 °С. Στη συνέχεια, το μείγμα της αντίδρασης αναδεύεται σε αυτή τη θερμοκρασία επί δεκαέξι ώρες, ψύχεται και υποβάλλεται σε επεξεργασία με επαρκή ποσότητα υδροξειδίου του αμμωνίου και κορεσμένου διαλύματος NH4Cl έως ότου διαλυθεί το ίζημα. Το διάλυμα αραιώνεται με 2 L αιθέρα και το στρώμα του αιθέρα απομακρύνεται με μετάγγιση. Στη συνέχεια, η αιθερική στιβάδα πλένεται, ξηραίνεται πάνω σε υδροξείδιο του νατρίου και ο αιθέρας αποστάζεται. Το υπόλειμμα αποστάζεται στο κενό για να ληφθεί P***** (bp 128-134 °С/0,8 mm Hg).
Last edited:
