haiii i wasnt sure whether this (original synth link with references im leaving out for brevity) should go in the amph section or the tryptamines section. i thought about just separating the synths but they reference each other (plus i already posted 3 mescaline synths in the tryptamines section...) so i decided to just dump it here ^^;
Introduction:
Η σύνθεση της MMDA στο Pihkal είναι μία από τις πιο μακροσκελείς και κουραστικές του βιβλίου. Αν κάποιος ακολουθήσει τη διαδρομή μέσω της μυριστικίνης, το έργο του Σίσυφου για την απομόνωση της ελάχιστης ποσότητας αιθέριου ελαίου που υπάρχει στο μοσχοκάρυδο, ακολουθούμενο από κλασματική απόσταξη για τον καθαρισμό του κλάσματος της μυριστικίνης προστίθεται επίσης στον κόπο του φτωχού χημικού. Ως εκ τούτου, προτείνω μια νέα διαδρομή προς αυτή την "αιθέρια αμφεταμίνη".
5-βρωμοβανιλλίνη
Σε αναδευόμενο, ψυχόμενο (0°C) διάλυμα 152,15g (1,0 mol) βανιλλίνης σε 1000ml μεθανόλης προστέθηκαν επί 20 λεπτά 176,0g (1,1 mol) βρωμίου με τέτοιο ρυθμό ώστε η θερμοκρασία να διατηρείται κάτω από τους 20°C. Το µείγµα αναδεύτηκε σε θερµοκρασία δωµατίου για 1 ώρα, ψύχθηκε στους 0°C και κατεργάστηκε επί 30 λεπτά µε 500 ml κρύου (5°C) νερού. Η ανάδευση συνεχίστηκε για 15 λεπτά και το προϊόν συλλέχθηκε με διήθηση. Πλύθηκε με νερό (4x500 ml), στη συνέχεια με 500 ml ψυχρής (0°C), 70% μεθανόλης και ξηράνθηκε στο κενό στους 50°C κατά τη διάρκεια της νύχτας για να δώσει 218,5 γραμμάρια (95%) 5-βρωμοβανιλλίνης ως ωχροκίτρινους κρυστάλλους, mp 163-164°C.
5-βρωμοβανιλλίνη (εναλλακτική λύση)
Στη βανιλλίνη (15,2g, 0,1 mol) σε παγωμένο οξικό οξύ (75 ml) προστίθεται βρώμιο (17,6g, 0,11 mol). Μετά από ανάδευση για 1 ώρα, το μείγμα της αντίδρασης αραιώνεται με πάγο/νερό (200 ml), το στερεό που καθιζάνει διηθείται, πλένεται με νερό και ξηραίνεται για να δώσει 5-βρωμοβανιλλίνη, απόδοση 22,0g (95%), mp160-162°C. Καθαρότητα 97%.
5-βρωμοβανιλλίνη (εναλλακτική λύση 2)
Σε φιάλη RB των 250 mL τοποθετούνται 5 g βανιλλίνης (32,9 mmol) και διαλύονται σε 50 mL παγωμένου HOAc. Το μείγμα αναδεύεται με μαγνητική ράβδο ανάδευσης. Όταν διαλύθηκε όλη η βανιλλίνη, προστέθηκαν 2 x 1 mL βρωμίου (39,0 mmol) με μεσοδιάστημα 5 λεπτών. Μετά από μία ώρα, προστέθηκαν 150 mL κρύου (4°C) dH2O. Το κίτρινο-πορτοκαλί ίζημα διηθήθηκε και η φιάλη RB ξεπλύθηκε με άλλα 50 mL κρύου dH2O, τα οποία χρησιμοποιήθηκαν και για την έκπλυση του ιζήματος. Στη συνέχεια, το ίζημα πλύθηκε με άλλα 25 mL κρύου dH2O και ξηράνθηκε για να παραχθούν 7,5 g 5-βρωμοβανιλλίνης (32,5 mmol) ως σκόνη. Συνολική απόδοση: 98,7% Καθαρότητα: 96% (μέσω GC).
3-μεθοξυ-4,5-διυδροξυβενζαλδεΰδη (5-υδροξυβανιλλίνη)
Υδροξείδιο του νατρίου, 61,2 γραμμάρια (1,53 mol), διαλύθηκε σε 750 ml νερού σε φιάλη 2000 ml με στρογγυλό πυθμένα. Στο ακόμη ζεστό διάλυμα προστέθηκαν 50,0 g (0,217 mol) 5-βρωμοβανιλλίνης και 0,5 g σκόνης Cu. Κατακρημνίστηκε ένα λευκό στερεό. Το μείγμα της αντίδρασης αναρροφήθηκε έντονα υπό N2 και με μαγνητική ανάδευση. Το χρώμα μεταβλήθηκε σταδιακά από κίτρινο σε πράσινο σε σκούρο πράσινο και, μετά από περίπου 6 ώρες, όλο το στερεό υλικό διαλύθηκε. Μετά από 27 ώρες επαναρροής, η αντίδραση τελείωσε και το διάλυμα οξύνθηκε με 113ml conc HCl σε pH ~2 και εκχυλίστηκε*) με αιθέρα (ή άλλο κατάλληλο οργανικό διαλύτη) και καταβυθίστηκε ως προσάρτημα δισουλφίτη μέσω ανατάραξης της οργανικής φάσης με περίσσεια κορεσμένου υδατικού δισουλφίτη νατρίου. Το προσάρτημα πλύθηκε φειδωλά με κρύο νερό και διαλύθηκε σε περίσσεια διαλύματος ανθρακικού νατρίου 10% για να απελευθερωθεί και πάλι η αλδεΰδη. Το διάλυμα εκχυλίστηκε με DCM και εξατμίστηκε για να παραχθεί η ένωση του τίτλου.
Στο αρχικό δίπλωμα ευρεσιτεχνίας χρησιμοποιήθηκε συνεχής εκχύλιση 27 ωρών με καυτό τολουόλιο. Αυτό είναι πολύ μη πρακτικό. Προτείνω τα εξής: μετά την εκχύλιση και την απομάκρυνση του διαλύτη εκχύλισης, διαλύστε το ακατέργαστο προϊόν σε 400 - 450 ml καυτού τολουολίου, βάλτε το διάλυμα αυτό σε ένα ποτήρι ζέσεως και ψύξτε το για τουλάχιστον 2 ώρες σε παγόλουτρο. Φιλτράρετε το κατακρημνισμένο προϊόν, πλύνετε με περίπου 100 ml παγωμένου τολουολίου και στεγνώστε στους 70°C ή σε ξηραντήρα μέχρι σταθερού βάρους. Mp. 132.5-134.0°C.
3-μεθοξυ-4,5-διυδροξυβενζαλδεΰδη (5-υδροξυβανιλλίνη) (εναλλακτική λύση)
5-βρωμοβανιλλίνη (200 g, 0,91 mol), υδροξείδιο του νατρίου (245 g, 6,1 mol) και σκόνη χαλκού (1 g, 0,016 mol) αναμοχλεύονται σε 3 L νερού. Το μείγμα της αντίδρασης θερμάνθηκε σε επαναρροή για 24-27 ώρες. Το φωσφορικό υδρογόνο του δινατρίου (4,5 g, 0,032 mol) προστίθεται για την τελευταία μισή ώρα της επαναρροής. Στη συνέχεια, η αντίδραση ψύχεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 50 °C, διηθείται για την απομάκρυνση του ιζήματος φωσφορικού υδρογονανθρακικού χαλκού και οξινίζεται με υδροχλωρικό οξύ (460 g). Το μείγμα της αντίδρασης τοποθετείται σε συνεχή εκχυλιστή και εκχυλίζεται με οξικό αιθυλεστέρα (3 L). Το εκχύλισμα οξικού αιθυλεστέρα αναδεύτηκε με ενεργό άνθρακα και διηθήθηκε. Το διήθημα πλύθηκε με κορεσμένο υδατικό διάλυμα EDTA και ακολούθως με αλάτι. Το διάλυμα στη συνέχεια ξηράνθηκε πάνω σε θειικό μαγνήσιο και διηθήθηκε. Το διάλυμα οξικού αιθυλεστέρα συμπυκνώθηκε σε ακατέργαστο στερεό. Το ακατέργαστο προϊόν διαλύθηκε σε βρασμό τολουολίου (2 L), κατεργάστηκε με ενεργό άνθρακα, διηθήθηκε και ψύχθηκε για να κρυσταλλωθεί. Το προϊόν, 3-μεθοξυ-4,5-διυδροξυβενζαλδεΰδη απομονώθηκε σε απόδοση περίπου 60% (86 g) με mp 132-133°C (lit. Mp 132-134°C).
3-μεθοξυ-4,5-διυδροξυβενζαλδεΰδη (5-υδροξυβανιλλίνη) (εναλλακτική λύση 2)
2,8g 5-ιδοβοβανιλλίνης, 1,6g ένυδρου CuSO4 και 76mL 4N NaOH επαναρροφήθηκαν (105°) για 4,5h με συνεχή ανάδευση υπό N2. Μετά την ψύξη στους 60-70°, το μείγμα διηθήθηκε υπό αναρρόφηση και το υπόλειμμα πλύθηκε με 3x10mL ζεστό νερό. Το αλκαλικό διάλυμα ψύχθηκε στους 10° και οξύνθηκε σε pH 3-4, με σταγονική προσθήκη πυκνού HCl. Κατά τη διάρκεια αυτής της προσθήκης το μίγμα αναδεύονταν συνεχώς και η θερμοκρασία διατηρούνταν κάτω από τους 25° C. Το μίγμα που προέκυψε, το οποίο περιείχε μικρή ποσότητα ιζήματος, εκχυλίστηκε συνεχώς με αιθέρα για 16 ώρες. Αφού ξηράνθηκε πάνω σε άνυδρο MgSO4, ο αιθέρας απομακρύνθηκε (60-65°) και παρέμειναν 1,5 g σκούρου γκρι προϊόντος. Όλα εκτός από 0,10g διαλύθηκαν σε ζεστό βενζόλιο, από το οποίο, μετά από συγκέντρωση σε 75mL, κρυσταλλώθηκαν 1,15g 5-υδροξυβανιλλίνης, απόδοση 68%, mp 128-129°. Η ανακρυστάλλωση από βενζόλιο, με απανθράκωση, έδωσε ένα χρωματογραφικά καθαρό προϊόν, mp 133-134°- αναφέρεται 132-134° από τους Bradley et. al. Με εξαίρεση ίχνη 5-υδροξυβανιλλίνης, τα μητρικά υγρά περιείχαν μόνο βανιλλίνη, όπως προκύπτει από την GLC.
Χρωματογραφία σε χαρτί
Η 5-υδροξυβανιλλίνη, η βανιλλίνη και η 5-ιωδοβανιλλίνη διαχωρίστηκαν με φθίνουσα χρωματογραφία χρησιμοποιώντας χαρτί Whatman No.1 και το σύστημα διαλύτη n-βουτανόλη κορεσμένη με 2% αμμωνία. Κορεσμένο διάλυμα 2,4-δινιτροφαινυλοϋδραζίνης σε 1N HCl ήταν το αντιδραστήριο spay. Για τις ενώσεις αυτές οι τιμές Rf ήταν 0,38, 0,50 και 0,48 αντίστοιχα.
Μυριστικιναλδεΰδη
58g KF (0,5 mol) ανακινήθηκαν μαζί με διάλυμα 16,8g (0,1 mol) 5-υδροξυβανιλλίνης σε 300ml DMF και το διάλυμα θερμάνθηκε λίγο. Στο ψυχθέν διάλυμα προστέθηκαν 19,1g (0,11 mol) βρωμιούχου μεθυλενίου (ή 9,35g χλωριούχου μεθυλενίου) και το μείγμα θερμάνθηκε στους 110-120°C για 1,5 ώρα. Στη συνέχεια, το ψυχθέν μείγμα αντίδρασης διαχωρίστηκε με εκχύλιση με αιθέρα και ακολούθησε πλύση των αιθερικών εκχυλισμάτων με νερό για την απομάκρυνση του DMF και με κρύο 10% Na2CO3. Η ξήρανση και η εξάτμιση, ακολουθούμενη από ανακρυστάλλωση από εξάνιο, έδωσε μυριστιναλδεΰδη σε υψηλές αποδόσεις (mp 133-134°C).
2-Νιτρο-ισομυριστικίνη
Διάλυμα 9,8 γραμμαρίων μυριστιναλδεΰδης σε 35 ml παγωμένου οξικού οξέος αντιμετωπίστηκε με 5,3 ml νιτροαιθανίου και 3,2 γραμμάρια άνυδρου οξικού αμμωνίου και θερμάνθηκε στο ατμόλουτρο για 1,5 ώρα. Απομακρύνθηκε, κατεργάστηκε με H2O με καλή ανάδευση, μέχρι λίγο πριν από τη θολερότητα, σπαρμένο με νιτροπροπένιο προϊόντος και αφέθηκε να έρθει αργά σε θερμοκρασία δωματίου. Τα φωτεινά κίτρινα στερεά που σχηματίστηκαν απομακρύνθηκαν με διήθηση, πλύθηκαν με μικρή ποσότητα υδατικού οξικού οξέος και αναρροφήθηκαν όσο το δυνατόν απαλλαγμένα από διαλύτη. Μετά από ανακρυστάλλωση από 60 ml EtOH που βράζει, δόθηκαν, μετά από διήθηση και ξήρανση στον αέρα, 5,1 γραμμάρια 2-νιτρο-ισομυριστικίνης ως ανοιχτοκίτρινα στερεά με mp 109-110°C.
MMDA
Εναιώρημα 7,5 γραμμαρίων LAH σε 500ml άνυδρου Et2O αναδεύτηκε μαγνητικά και θερμάνθηκε σε αδρανή ατμόσφαιρα σε ήπια παλινδρόμηση. Το συμπυκνούμενο Et2O απέπλυνε συνολικά 9,8 g 2-νιτρο-ισομυριστικίνης από ένα δακτύλιο Soxhlet σε έναν παρακαμπτό ψυκτήρα παλινδρόμησης. Με τον τρόπο αυτό, στην πραγματικότητα, προστέθηκε το νιτροπροπένιο στο μέσο της αντίδρασης ως θερμό κορεσμένο διάλυμα Et2O. Όταν ολοκληρώθηκε η προσθήκη, το διάλυμα επαναρροήθηκε για επιπλέον 5 ώρες, στη συνέχεια το διάλυμα ψύχθηκε και η περίσσεια υδριδίου καταστράφηκε με την προσθήκη 400 ml 0,75M H2SO4. Οι φάσεις διαχωρίστηκαν και στην υδατική φάση προστέθηκε αρκετό κορεσμένο υδατικό Na2CO3 για να φθάσει το pH σε περίπου 6,0. Η φάση αυτή θερμάνθηκε στους 80°C και διηθήθηκε μέσω χονδροειδούς συμπυκνωμένου γυάλινου χωνιού για την απομάκρυνση ορισμένων αδιάλυτων λεπτών σωματιδίων. Το διαυγές διήθημα έφθασε σχεδόν σε βρασμό και κατεργάστηκε με διάλυμα 10,2 γραμμαρίων 90% πικρικού οξέος σε 110 ml EtOH που έβραζε. Στις άκρες σχηματίστηκαν αμέσως κρύσταλλοι του πικρικού οξέος και καθώς η φιάλη αντίδρασης ψύχθηκε σε παγοκύστη, ολόκληρη η αντίδραση μετατράπηκε σε κίτρινη μάζα κρυστάλλων. Αυτοί απομακρύνθηκαν με διήθηση, ξεπλύθηκαν φειδωλά με 80% EtOH και ξηράνθηκαν στον αέρα για να δώσουν 14,0 γραμμάρια του πικρικού άλατος του MMDA, με mp 182-184°C. Το άλας αυτό κατεργάστηκε με 30 ml 5% NaOH και το κόκκινο διάλυμα αποκεντρίστηκε από μερικά αδιάλυτα. Πρόσθετο H2O και NaOH διέλυσε αποτελεσματικά τα πάντα και η προκύπτουσα βασική υδατική φάση εκχυλίστηκε με 3x50ml CH2Cl2. Τα συγκεντρωτικά εκχυλίσματα απογυμνώθηκαν από το διαλύτη υπό κενό και το υπόλειμμα διαλύθηκε σε 200ml Et2O κορεσμένο με αέριο HCl. Υπήρξε έντονη καταβύθιση λευκών κρυστάλλων, οι οποίοι απομακρύνθηκαν με διήθηση, πλύθηκαν με Et2O και ξηράνθηκαν στον αέρα για να δώσουν 6,37 γραμμάρια MMDA HCl, με mp 190-191°C.
5-βρωμοβανιλλίνη: (άλλη εναλλακτική λύση)
A 2-l. 3-λαιμη φιάλη, εξοπλισμένη με μηχανικό αναδευτήρα, θερμόμετρο και χωνί πτώσης 500 ml, φορτώθηκε με 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) Br2. Εν τω μεταξύ, παρασκευάστηκε στο χωνί πτώσης ένα διάλυμα 100 g (0,658 mol) βανιλλίνης σε 705 g (470 ml) 48% HBr. Ενώ η φιάλη αντίδρασης βυθιζόταν σε παγόλουτρο, το διαλυμένο διάλυμα βανιλλίνης έπεφτε στο βρώμιο με ανάδευση επί 1 ώρα, διατηρώντας τη θερμοκρασία στους 5°C περίπου. Η βρωμοβανιλλίνη κατακρημνίστηκε ως ανοιχτοί κίτρινοι κρύσταλλοι. Το αιώρημα αναδεύτηκε για μια επιπλέον ώρα στο παγόλουτρο, αραιώθηκε με 940 ml νερού και διατηρήθηκε για 1 ώρα. 0-5°C με ανάδευση. Οι κρύσταλλοι συλλέχθηκαν σε συμπυκνωμένο γυάλινο χωνί και ξεπλύθηκαν καλά με συνολικά 1000 ml νερού. Το υλικό ξηράνθηκε σε θερμοκρασία δωματίου μέχρι σταθερού βάρους. Απόδοση: 150,9 g (99,4%), m.p. 163-164°C, καθαρότητα VPC 98%.
Συριγγαλδεΰδη: (3,5-διμεθοξυ-4-υδροξυβενζαλδεΰδη)
Η 5-βρωμοβανιλλίνη (5mmol) επαναρροφάται με EtOAc (3mmol) και CuBr (1mmol) σε 5 M NaOMe/MeOH (10 ml) επί 14 ώρες. Η κλασική επεξεργασία (προσθήκη νερού και οξίνιση ακολουθούμενη από εκχύλιση της φαινόλης) οδηγεί σε καθαρή συριγγοναλδεΰδη (95%). Όταν η αντίδραση ξεκινά από την πιο διαλυτή διμεθυλακετάλη 5-βρωμοβανιλλίνης, επιτυγχάνεται εντός 2 ωρών (απόδοση 98%). Η παρασκευή αυτής της ακετάλης δεν αξίζει πιθανώς την επιπλέον εργασία.
Η αντικατάσταση του MeONa με EtONa φαίνεται να λειτουργεί επίσης, παράγοντας 2-αιθοξυ-3-OH-4-μεθοξυβενζαλδεΰδη, χρήσιμη για τα αιθοξυ-παράγωγα της μεσκαλίνης.
Η ανωτέρω σύνθεση, αν και πραγµατοποιείται σε µικρή κλίµακα, µπορεί εύκολα να επεκταθεί σε βιοµηχανικό µέγεθος (γαλλική πατέντα 2,669,922, CA 118, P6734u). Πρόκειται για µια γενική διαδικασία αντικατάστασης του aryl-Br µε -OMe ή -OEt, που µας δίνει τη δυνατότητα να παραγάγουµε άλλες ενώσεις από ήδη γνωστές ουσίες, π.χ. η βρωµίωση της MDA δίνει 6-Br-MDA. Αυτό μετατρέπεται με την ανωτέρω διαδικασία σε MMDA-2, #133, δραστικό σε 25-50mg, 8-12 ώρες.
Η ασαροναλδεΰδη (2,4,5-τριμεθοξυ-βενζαλδεΰδη) μπορεί να παραχθεί με τον ακόλουθο τρόπο: Μεθυλιωμένη ρεσορκινόλη. Το προϊόν είναι 1,3-δι-ΜΕΟ-βενζόλιο. Σύνθεση αλδεΰδης Vilsmeyer με POCl3/N-μεθυλοφορμανυλίδιο για να ληφθεί 2,4-di-MeO-βενζαλδεΰδη. Βρωµίωση και επεξεργασία όπως περιγράφεται ανωτέρω για να ληφθεί η ασαροναλδεΰδη.
Η συριναλδεΰδη μεθυλιώνεται ή αιθυλιώνεται εύκολα με τις γνωστές διαδικασίες σε υψηλές αποδόσεις σχηματίζοντας την ιδιαίτερα επιθυμητή 3,4,5-τριμεθοξυβενζαλδεΰδη ή την 3,5-δι-ΜΕΟ-4-ΕΤΟ-βενζαλδεΰδη (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 ώρες).
3,4,5-τριμεθοξυβενζαλδεΰδη από 5-υδροξυβανιλλίνη
Σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα 1 l. εξοπλισμένη με μαγνητικό αναδευτήρα και ψυκτήρα επαναρροής τοποθετήθηκαν: 50 g (0,298 mol) 5-υδροξυβανιλλίνης, 500 ml ακετόνης, 91,0 g (0,716 mol) διμεθυλοσουλφικού οξέος, 100 g (0,806 mol) λεπτοαλεσμένου Na2CO3.H2O, 10 ml 10% KOH σε μεθανόλη. Φυσικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν ισομοριακές ποσότητες άνυδρου Na2CO3 ή K2CO3.
Το ετερογενές μίγμα αναδεύτηκε υπό έντονη επαναρροή επί 24 ώρες, μετά την οποία ο ψυκτήρας επαναρροής αντικαταστάθηκε με καταθλιπτικό ψυκτήρα. Ο διαλύτης αποστάζεται σε θερμοκρασία λουτρού περίπου 100° μέχρι να σταματήσει η απόσταξη. Στο στερεό υπόλειμμα προστέθηκαν 400 ml νερού και το ετερογενές μείγμα αναδεύτηκε ΖΩΗΡΑ επί 2 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου και στη συνέχεια επί μία ώρα στους 0-5° (ψύξη με πάγο). Οι ανοιχτόχρωμοι καφέ κρύσταλλοι διηθήθηκαν με αναρρόφηση, πλύθηκαν με 3*150 ml παγωμένου νερού και ξηράνθηκαν στον αέρα μέχρι σταθερού βάρους. Απόδοση 55,1g (94%), m.p. 72,5-74°. Μετά από απόσταξη σε 0,5mm/130°, λήφθηκε 90% απόδοση 3,4,5-τριµεθοξυβενζαλδεΰδης, m.p. 73,5-75, καθαρότητα VPC 99,3%. (Η απόσταξη αυτή είναι μάλλον περιττή, διότι η αλδεΰδη είναι ήδη αρκετά καθαρή).
3,5-διμεθοξυ-4-αιθοξυβενζαλδεΰδη από συριγγοαλδεΰδη
Ένα καλά αναδευόμενο εναιώρημα 21,9 g συριγγοαλδεΰδης σε 45 mL H2O θερμάνθηκε σε θερμαντικό μανδύα σε επαναρροή. Στη συνέχεια προστέθηκε διάλυμα 15 g NaOH σε 60 mL H2O. Η θέρμανση και η ανάδευση συνεχίστηκαν μέχρι να επαναδιαλυθούν τα παραγόμενα στερεά. Σε διάστημα 10 λεπτών, προστέθηκαν 23 g θειικού διαιθυλεστέρα, και στη συνέχεια συνεχίστηκε η επαναρροή για 1 ώρα. Τέσσερις πρόσθετες δόσεις από 5 g θειικού διαιθυλεστέρα και 6 mL 20% NaOH προστέθηκαν εναλλάξ στο διάλυμα που έβραζε κατά τη διάρκεια 2 ωρών. Το ψυχθέν μίγμα της αντίδρασης εκχυλίστηκε με Et2O, τα εκχυλίσματα συγκεντρώθηκαν και ξηράνθηκαν πάνω σε άνυδρο MgSO4, αποχρωματίστηκαν με Norite και απογυμνώθηκαν από το διαλύτη. Η ακατέργαστη 3,5-διμεθοξυ-4-αιθοξυ-βενζαλδεΰδη ζύγιζε 21,8 g και έλιωνε στους 51-52°C.
Δείτε την ίδια αναφορά στο Pihkal (κάντε κλικ στον σύνδεσμο στην αρχή του νήματος) για λεπτομέρειες σχετικά με τη χρήση ιωδιούχου αιθυλεστέρα αντί για θειικό διαιθυλεστέρα.
Introduction:
Η σύνθεση της MMDA στο Pihkal είναι μία από τις πιο μακροσκελείς και κουραστικές του βιβλίου. Αν κάποιος ακολουθήσει τη διαδρομή μέσω της μυριστικίνης, το έργο του Σίσυφου για την απομόνωση της ελάχιστης ποσότητας αιθέριου ελαίου που υπάρχει στο μοσχοκάρυδο, ακολουθούμενο από κλασματική απόσταξη για τον καθαρισμό του κλάσματος της μυριστικίνης προστίθεται επίσης στον κόπο του φτωχού χημικού. Ως εκ τούτου, προτείνω μια νέα διαδρομή προς αυτή την "αιθέρια αμφεταμίνη".
5-βρωμοβανιλλίνη
Σε αναδευόμενο, ψυχόμενο (0°C) διάλυμα 152,15g (1,0 mol) βανιλλίνης σε 1000ml μεθανόλης προστέθηκαν επί 20 λεπτά 176,0g (1,1 mol) βρωμίου με τέτοιο ρυθμό ώστε η θερμοκρασία να διατηρείται κάτω από τους 20°C. Το µείγµα αναδεύτηκε σε θερµοκρασία δωµατίου για 1 ώρα, ψύχθηκε στους 0°C και κατεργάστηκε επί 30 λεπτά µε 500 ml κρύου (5°C) νερού. Η ανάδευση συνεχίστηκε για 15 λεπτά και το προϊόν συλλέχθηκε με διήθηση. Πλύθηκε με νερό (4x500 ml), στη συνέχεια με 500 ml ψυχρής (0°C), 70% μεθανόλης και ξηράνθηκε στο κενό στους 50°C κατά τη διάρκεια της νύχτας για να δώσει 218,5 γραμμάρια (95%) 5-βρωμοβανιλλίνης ως ωχροκίτρινους κρυστάλλους, mp 163-164°C.
5-βρωμοβανιλλίνη (εναλλακτική λύση)
Στη βανιλλίνη (15,2g, 0,1 mol) σε παγωμένο οξικό οξύ (75 ml) προστίθεται βρώμιο (17,6g, 0,11 mol). Μετά από ανάδευση για 1 ώρα, το μείγμα της αντίδρασης αραιώνεται με πάγο/νερό (200 ml), το στερεό που καθιζάνει διηθείται, πλένεται με νερό και ξηραίνεται για να δώσει 5-βρωμοβανιλλίνη, απόδοση 22,0g (95%), mp160-162°C. Καθαρότητα 97%.
5-βρωμοβανιλλίνη (εναλλακτική λύση 2)
Σε φιάλη RB των 250 mL τοποθετούνται 5 g βανιλλίνης (32,9 mmol) και διαλύονται σε 50 mL παγωμένου HOAc. Το μείγμα αναδεύεται με μαγνητική ράβδο ανάδευσης. Όταν διαλύθηκε όλη η βανιλλίνη, προστέθηκαν 2 x 1 mL βρωμίου (39,0 mmol) με μεσοδιάστημα 5 λεπτών. Μετά από μία ώρα, προστέθηκαν 150 mL κρύου (4°C) dH2O. Το κίτρινο-πορτοκαλί ίζημα διηθήθηκε και η φιάλη RB ξεπλύθηκε με άλλα 50 mL κρύου dH2O, τα οποία χρησιμοποιήθηκαν και για την έκπλυση του ιζήματος. Στη συνέχεια, το ίζημα πλύθηκε με άλλα 25 mL κρύου dH2O και ξηράνθηκε για να παραχθούν 7,5 g 5-βρωμοβανιλλίνης (32,5 mmol) ως σκόνη. Συνολική απόδοση: 98,7% Καθαρότητα: 96% (μέσω GC).
3-μεθοξυ-4,5-διυδροξυβενζαλδεΰδη (5-υδροξυβανιλλίνη)
Υδροξείδιο του νατρίου, 61,2 γραμμάρια (1,53 mol), διαλύθηκε σε 750 ml νερού σε φιάλη 2000 ml με στρογγυλό πυθμένα. Στο ακόμη ζεστό διάλυμα προστέθηκαν 50,0 g (0,217 mol) 5-βρωμοβανιλλίνης και 0,5 g σκόνης Cu. Κατακρημνίστηκε ένα λευκό στερεό. Το μείγμα της αντίδρασης αναρροφήθηκε έντονα υπό N2 και με μαγνητική ανάδευση. Το χρώμα μεταβλήθηκε σταδιακά από κίτρινο σε πράσινο σε σκούρο πράσινο και, μετά από περίπου 6 ώρες, όλο το στερεό υλικό διαλύθηκε. Μετά από 27 ώρες επαναρροής, η αντίδραση τελείωσε και το διάλυμα οξύνθηκε με 113ml conc HCl σε pH ~2 και εκχυλίστηκε*) με αιθέρα (ή άλλο κατάλληλο οργανικό διαλύτη) και καταβυθίστηκε ως προσάρτημα δισουλφίτη μέσω ανατάραξης της οργανικής φάσης με περίσσεια κορεσμένου υδατικού δισουλφίτη νατρίου. Το προσάρτημα πλύθηκε φειδωλά με κρύο νερό και διαλύθηκε σε περίσσεια διαλύματος ανθρακικού νατρίου 10% για να απελευθερωθεί και πάλι η αλδεΰδη. Το διάλυμα εκχυλίστηκε με DCM και εξατμίστηκε για να παραχθεί η ένωση του τίτλου.
Στο αρχικό δίπλωμα ευρεσιτεχνίας χρησιμοποιήθηκε συνεχής εκχύλιση 27 ωρών με καυτό τολουόλιο. Αυτό είναι πολύ μη πρακτικό. Προτείνω τα εξής: μετά την εκχύλιση και την απομάκρυνση του διαλύτη εκχύλισης, διαλύστε το ακατέργαστο προϊόν σε 400 - 450 ml καυτού τολουολίου, βάλτε το διάλυμα αυτό σε ένα ποτήρι ζέσεως και ψύξτε το για τουλάχιστον 2 ώρες σε παγόλουτρο. Φιλτράρετε το κατακρημνισμένο προϊόν, πλύνετε με περίπου 100 ml παγωμένου τολουολίου και στεγνώστε στους 70°C ή σε ξηραντήρα μέχρι σταθερού βάρους. Mp. 132.5-134.0°C.
3-μεθοξυ-4,5-διυδροξυβενζαλδεΰδη (5-υδροξυβανιλλίνη) (εναλλακτική λύση)
5-βρωμοβανιλλίνη (200 g, 0,91 mol), υδροξείδιο του νατρίου (245 g, 6,1 mol) και σκόνη χαλκού (1 g, 0,016 mol) αναμοχλεύονται σε 3 L νερού. Το μείγμα της αντίδρασης θερμάνθηκε σε επαναρροή για 24-27 ώρες. Το φωσφορικό υδρογόνο του δινατρίου (4,5 g, 0,032 mol) προστίθεται για την τελευταία μισή ώρα της επαναρροής. Στη συνέχεια, η αντίδραση ψύχεται σε θερμοκρασία μικρότερη των 50 °C, διηθείται για την απομάκρυνση του ιζήματος φωσφορικού υδρογονανθρακικού χαλκού και οξινίζεται με υδροχλωρικό οξύ (460 g). Το μείγμα της αντίδρασης τοποθετείται σε συνεχή εκχυλιστή και εκχυλίζεται με οξικό αιθυλεστέρα (3 L). Το εκχύλισμα οξικού αιθυλεστέρα αναδεύτηκε με ενεργό άνθρακα και διηθήθηκε. Το διήθημα πλύθηκε με κορεσμένο υδατικό διάλυμα EDTA και ακολούθως με αλάτι. Το διάλυμα στη συνέχεια ξηράνθηκε πάνω σε θειικό μαγνήσιο και διηθήθηκε. Το διάλυμα οξικού αιθυλεστέρα συμπυκνώθηκε σε ακατέργαστο στερεό. Το ακατέργαστο προϊόν διαλύθηκε σε βρασμό τολουολίου (2 L), κατεργάστηκε με ενεργό άνθρακα, διηθήθηκε και ψύχθηκε για να κρυσταλλωθεί. Το προϊόν, 3-μεθοξυ-4,5-διυδροξυβενζαλδεΰδη απομονώθηκε σε απόδοση περίπου 60% (86 g) με mp 132-133°C (lit. Mp 132-134°C).
3-μεθοξυ-4,5-διυδροξυβενζαλδεΰδη (5-υδροξυβανιλλίνη) (εναλλακτική λύση 2)
2,8g 5-ιδοβοβανιλλίνης, 1,6g ένυδρου CuSO4 και 76mL 4N NaOH επαναρροφήθηκαν (105°) για 4,5h με συνεχή ανάδευση υπό N2. Μετά την ψύξη στους 60-70°, το μείγμα διηθήθηκε υπό αναρρόφηση και το υπόλειμμα πλύθηκε με 3x10mL ζεστό νερό. Το αλκαλικό διάλυμα ψύχθηκε στους 10° και οξύνθηκε σε pH 3-4, με σταγονική προσθήκη πυκνού HCl. Κατά τη διάρκεια αυτής της προσθήκης το μίγμα αναδεύονταν συνεχώς και η θερμοκρασία διατηρούνταν κάτω από τους 25° C. Το μίγμα που προέκυψε, το οποίο περιείχε μικρή ποσότητα ιζήματος, εκχυλίστηκε συνεχώς με αιθέρα για 16 ώρες. Αφού ξηράνθηκε πάνω σε άνυδρο MgSO4, ο αιθέρας απομακρύνθηκε (60-65°) και παρέμειναν 1,5 g σκούρου γκρι προϊόντος. Όλα εκτός από 0,10g διαλύθηκαν σε ζεστό βενζόλιο, από το οποίο, μετά από συγκέντρωση σε 75mL, κρυσταλλώθηκαν 1,15g 5-υδροξυβανιλλίνης, απόδοση 68%, mp 128-129°. Η ανακρυστάλλωση από βενζόλιο, με απανθράκωση, έδωσε ένα χρωματογραφικά καθαρό προϊόν, mp 133-134°- αναφέρεται 132-134° από τους Bradley et. al. Με εξαίρεση ίχνη 5-υδροξυβανιλλίνης, τα μητρικά υγρά περιείχαν μόνο βανιλλίνη, όπως προκύπτει από την GLC.
Χρωματογραφία σε χαρτί
Η 5-υδροξυβανιλλίνη, η βανιλλίνη και η 5-ιωδοβανιλλίνη διαχωρίστηκαν με φθίνουσα χρωματογραφία χρησιμοποιώντας χαρτί Whatman No.1 και το σύστημα διαλύτη n-βουτανόλη κορεσμένη με 2% αμμωνία. Κορεσμένο διάλυμα 2,4-δινιτροφαινυλοϋδραζίνης σε 1N HCl ήταν το αντιδραστήριο spay. Για τις ενώσεις αυτές οι τιμές Rf ήταν 0,38, 0,50 και 0,48 αντίστοιχα.
Μυριστικιναλδεΰδη
58g KF (0,5 mol) ανακινήθηκαν μαζί με διάλυμα 16,8g (0,1 mol) 5-υδροξυβανιλλίνης σε 300ml DMF και το διάλυμα θερμάνθηκε λίγο. Στο ψυχθέν διάλυμα προστέθηκαν 19,1g (0,11 mol) βρωμιούχου μεθυλενίου (ή 9,35g χλωριούχου μεθυλενίου) και το μείγμα θερμάνθηκε στους 110-120°C για 1,5 ώρα. Στη συνέχεια, το ψυχθέν μείγμα αντίδρασης διαχωρίστηκε με εκχύλιση με αιθέρα και ακολούθησε πλύση των αιθερικών εκχυλισμάτων με νερό για την απομάκρυνση του DMF και με κρύο 10% Na2CO3. Η ξήρανση και η εξάτμιση, ακολουθούμενη από ανακρυστάλλωση από εξάνιο, έδωσε μυριστιναλδεΰδη σε υψηλές αποδόσεις (mp 133-134°C).
2-Νιτρο-ισομυριστικίνη
Διάλυμα 9,8 γραμμαρίων μυριστιναλδεΰδης σε 35 ml παγωμένου οξικού οξέος αντιμετωπίστηκε με 5,3 ml νιτροαιθανίου και 3,2 γραμμάρια άνυδρου οξικού αμμωνίου και θερμάνθηκε στο ατμόλουτρο για 1,5 ώρα. Απομακρύνθηκε, κατεργάστηκε με H2O με καλή ανάδευση, μέχρι λίγο πριν από τη θολερότητα, σπαρμένο με νιτροπροπένιο προϊόντος και αφέθηκε να έρθει αργά σε θερμοκρασία δωματίου. Τα φωτεινά κίτρινα στερεά που σχηματίστηκαν απομακρύνθηκαν με διήθηση, πλύθηκαν με μικρή ποσότητα υδατικού οξικού οξέος και αναρροφήθηκαν όσο το δυνατόν απαλλαγμένα από διαλύτη. Μετά από ανακρυστάλλωση από 60 ml EtOH που βράζει, δόθηκαν, μετά από διήθηση και ξήρανση στον αέρα, 5,1 γραμμάρια 2-νιτρο-ισομυριστικίνης ως ανοιχτοκίτρινα στερεά με mp 109-110°C.
MMDA
Εναιώρημα 7,5 γραμμαρίων LAH σε 500ml άνυδρου Et2O αναδεύτηκε μαγνητικά και θερμάνθηκε σε αδρανή ατμόσφαιρα σε ήπια παλινδρόμηση. Το συμπυκνούμενο Et2O απέπλυνε συνολικά 9,8 g 2-νιτρο-ισομυριστικίνης από ένα δακτύλιο Soxhlet σε έναν παρακαμπτό ψυκτήρα παλινδρόμησης. Με τον τρόπο αυτό, στην πραγματικότητα, προστέθηκε το νιτροπροπένιο στο μέσο της αντίδρασης ως θερμό κορεσμένο διάλυμα Et2O. Όταν ολοκληρώθηκε η προσθήκη, το διάλυμα επαναρροήθηκε για επιπλέον 5 ώρες, στη συνέχεια το διάλυμα ψύχθηκε και η περίσσεια υδριδίου καταστράφηκε με την προσθήκη 400 ml 0,75M H2SO4. Οι φάσεις διαχωρίστηκαν και στην υδατική φάση προστέθηκε αρκετό κορεσμένο υδατικό Na2CO3 για να φθάσει το pH σε περίπου 6,0. Η φάση αυτή θερμάνθηκε στους 80°C και διηθήθηκε μέσω χονδροειδούς συμπυκνωμένου γυάλινου χωνιού για την απομάκρυνση ορισμένων αδιάλυτων λεπτών σωματιδίων. Το διαυγές διήθημα έφθασε σχεδόν σε βρασμό και κατεργάστηκε με διάλυμα 10,2 γραμμαρίων 90% πικρικού οξέος σε 110 ml EtOH που έβραζε. Στις άκρες σχηματίστηκαν αμέσως κρύσταλλοι του πικρικού οξέος και καθώς η φιάλη αντίδρασης ψύχθηκε σε παγοκύστη, ολόκληρη η αντίδραση μετατράπηκε σε κίτρινη μάζα κρυστάλλων. Αυτοί απομακρύνθηκαν με διήθηση, ξεπλύθηκαν φειδωλά με 80% EtOH και ξηράνθηκαν στον αέρα για να δώσουν 14,0 γραμμάρια του πικρικού άλατος του MMDA, με mp 182-184°C. Το άλας αυτό κατεργάστηκε με 30 ml 5% NaOH και το κόκκινο διάλυμα αποκεντρίστηκε από μερικά αδιάλυτα. Πρόσθετο H2O και NaOH διέλυσε αποτελεσματικά τα πάντα και η προκύπτουσα βασική υδατική φάση εκχυλίστηκε με 3x50ml CH2Cl2. Τα συγκεντρωτικά εκχυλίσματα απογυμνώθηκαν από το διαλύτη υπό κενό και το υπόλειμμα διαλύθηκε σε 200ml Et2O κορεσμένο με αέριο HCl. Υπήρξε έντονη καταβύθιση λευκών κρυστάλλων, οι οποίοι απομακρύνθηκαν με διήθηση, πλύθηκαν με Et2O και ξηράνθηκαν στον αέρα για να δώσουν 6,37 γραμμάρια MMDA HCl, με mp 190-191°C.
5-βρωμοβανιλλίνη: (άλλη εναλλακτική λύση)
A 2-l. 3-λαιμη φιάλη, εξοπλισμένη με μηχανικό αναδευτήρα, θερμόμετρο και χωνί πτώσης 500 ml, φορτώθηκε με 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) Br2. Εν τω μεταξύ, παρασκευάστηκε στο χωνί πτώσης ένα διάλυμα 100 g (0,658 mol) βανιλλίνης σε 705 g (470 ml) 48% HBr. Ενώ η φιάλη αντίδρασης βυθιζόταν σε παγόλουτρο, το διαλυμένο διάλυμα βανιλλίνης έπεφτε στο βρώμιο με ανάδευση επί 1 ώρα, διατηρώντας τη θερμοκρασία στους 5°C περίπου. Η βρωμοβανιλλίνη κατακρημνίστηκε ως ανοιχτοί κίτρινοι κρύσταλλοι. Το αιώρημα αναδεύτηκε για μια επιπλέον ώρα στο παγόλουτρο, αραιώθηκε με 940 ml νερού και διατηρήθηκε για 1 ώρα. 0-5°C με ανάδευση. Οι κρύσταλλοι συλλέχθηκαν σε συμπυκνωμένο γυάλινο χωνί και ξεπλύθηκαν καλά με συνολικά 1000 ml νερού. Το υλικό ξηράνθηκε σε θερμοκρασία δωματίου μέχρι σταθερού βάρους. Απόδοση: 150,9 g (99,4%), m.p. 163-164°C, καθαρότητα VPC 98%.
Συριγγαλδεΰδη: (3,5-διμεθοξυ-4-υδροξυβενζαλδεΰδη)
Η 5-βρωμοβανιλλίνη (5mmol) επαναρροφάται με EtOAc (3mmol) και CuBr (1mmol) σε 5 M NaOMe/MeOH (10 ml) επί 14 ώρες. Η κλασική επεξεργασία (προσθήκη νερού και οξίνιση ακολουθούμενη από εκχύλιση της φαινόλης) οδηγεί σε καθαρή συριγγοναλδεΰδη (95%). Όταν η αντίδραση ξεκινά από την πιο διαλυτή διμεθυλακετάλη 5-βρωμοβανιλλίνης, επιτυγχάνεται εντός 2 ωρών (απόδοση 98%). Η παρασκευή αυτής της ακετάλης δεν αξίζει πιθανώς την επιπλέον εργασία.
Η αντικατάσταση του MeONa με EtONa φαίνεται να λειτουργεί επίσης, παράγοντας 2-αιθοξυ-3-OH-4-μεθοξυβενζαλδεΰδη, χρήσιμη για τα αιθοξυ-παράγωγα της μεσκαλίνης.
Η ανωτέρω σύνθεση, αν και πραγµατοποιείται σε µικρή κλίµακα, µπορεί εύκολα να επεκταθεί σε βιοµηχανικό µέγεθος (γαλλική πατέντα 2,669,922, CA 118, P6734u). Πρόκειται για µια γενική διαδικασία αντικατάστασης του aryl-Br µε -OMe ή -OEt, που µας δίνει τη δυνατότητα να παραγάγουµε άλλες ενώσεις από ήδη γνωστές ουσίες, π.χ. η βρωµίωση της MDA δίνει 6-Br-MDA. Αυτό μετατρέπεται με την ανωτέρω διαδικασία σε MMDA-2, #133, δραστικό σε 25-50mg, 8-12 ώρες.
Η ασαροναλδεΰδη (2,4,5-τριμεθοξυ-βενζαλδεΰδη) μπορεί να παραχθεί με τον ακόλουθο τρόπο: Μεθυλιωμένη ρεσορκινόλη. Το προϊόν είναι 1,3-δι-ΜΕΟ-βενζόλιο. Σύνθεση αλδεΰδης Vilsmeyer με POCl3/N-μεθυλοφορμανυλίδιο για να ληφθεί 2,4-di-MeO-βενζαλδεΰδη. Βρωµίωση και επεξεργασία όπως περιγράφεται ανωτέρω για να ληφθεί η ασαροναλδεΰδη.
Η συριναλδεΰδη μεθυλιώνεται ή αιθυλιώνεται εύκολα με τις γνωστές διαδικασίες σε υψηλές αποδόσεις σχηματίζοντας την ιδιαίτερα επιθυμητή 3,4,5-τριμεθοξυβενζαλδεΰδη ή την 3,5-δι-ΜΕΟ-4-ΕΤΟ-βενζαλδεΰδη (Escaline, #72, 40-60 mg, 8-12 ώρες).
3,4,5-τριμεθοξυβενζαλδεΰδη από 5-υδροξυβανιλλίνη
Σε φιάλη στρογγυλού πυθμένα 1 l. εξοπλισμένη με μαγνητικό αναδευτήρα και ψυκτήρα επαναρροής τοποθετήθηκαν: 50 g (0,298 mol) 5-υδροξυβανιλλίνης, 500 ml ακετόνης, 91,0 g (0,716 mol) διμεθυλοσουλφικού οξέος, 100 g (0,806 mol) λεπτοαλεσμένου Na2CO3.H2O, 10 ml 10% KOH σε μεθανόλη. Φυσικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν ισομοριακές ποσότητες άνυδρου Na2CO3 ή K2CO3.
Το ετερογενές μίγμα αναδεύτηκε υπό έντονη επαναρροή επί 24 ώρες, μετά την οποία ο ψυκτήρας επαναρροής αντικαταστάθηκε με καταθλιπτικό ψυκτήρα. Ο διαλύτης αποστάζεται σε θερμοκρασία λουτρού περίπου 100° μέχρι να σταματήσει η απόσταξη. Στο στερεό υπόλειμμα προστέθηκαν 400 ml νερού και το ετερογενές μείγμα αναδεύτηκε ΖΩΗΡΑ επί 2 ώρες σε θερμοκρασία δωματίου και στη συνέχεια επί μία ώρα στους 0-5° (ψύξη με πάγο). Οι ανοιχτόχρωμοι καφέ κρύσταλλοι διηθήθηκαν με αναρρόφηση, πλύθηκαν με 3*150 ml παγωμένου νερού και ξηράνθηκαν στον αέρα μέχρι σταθερού βάρους. Απόδοση 55,1g (94%), m.p. 72,5-74°. Μετά από απόσταξη σε 0,5mm/130°, λήφθηκε 90% απόδοση 3,4,5-τριµεθοξυβενζαλδεΰδης, m.p. 73,5-75, καθαρότητα VPC 99,3%. (Η απόσταξη αυτή είναι μάλλον περιττή, διότι η αλδεΰδη είναι ήδη αρκετά καθαρή).
3,5-διμεθοξυ-4-αιθοξυβενζαλδεΰδη από συριγγοαλδεΰδη
Ένα καλά αναδευόμενο εναιώρημα 21,9 g συριγγοαλδεΰδης σε 45 mL H2O θερμάνθηκε σε θερμαντικό μανδύα σε επαναρροή. Στη συνέχεια προστέθηκε διάλυμα 15 g NaOH σε 60 mL H2O. Η θέρμανση και η ανάδευση συνεχίστηκαν μέχρι να επαναδιαλυθούν τα παραγόμενα στερεά. Σε διάστημα 10 λεπτών, προστέθηκαν 23 g θειικού διαιθυλεστέρα, και στη συνέχεια συνεχίστηκε η επαναρροή για 1 ώρα. Τέσσερις πρόσθετες δόσεις από 5 g θειικού διαιθυλεστέρα και 6 mL 20% NaOH προστέθηκαν εναλλάξ στο διάλυμα που έβραζε κατά τη διάρκεια 2 ωρών. Το ψυχθέν μίγμα της αντίδρασης εκχυλίστηκε με Et2O, τα εκχυλίσματα συγκεντρώθηκαν και ξηράνθηκαν πάνω σε άνυδρο MgSO4, αποχρωματίστηκαν με Norite και απογυμνώθηκαν από το διαλύτη. Η ακατέργαστη 3,5-διμεθοξυ-4-αιθοξυ-βενζαλδεΰδη ζύγιζε 21,8 g και έλιωνε στους 51-52°C.
Δείτε την ίδια αναφορά στο Pihkal (κάντε κλικ στον σύνδεσμο στην αρχή του νήματος) για λεπτομέρειες σχετικά με τη χρήση ιωδιούχου αιθυλεστέρα αντί για θειικό διαιθυλεστέρα.
