Νευροβιολογία του μακροχρόνιου εθισμού.
Ο εθισμός στα ναρκωτικά είναι μια πραγματικά πολύπλοκη και μακροχρόνια παθολογική διαδικασία που συμβαίνει και συνεχίζεται στον εγκέφαλο και ρυθμίζεται από διάφορους γενετικούς, επιγενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η σημαντικότερη αναπαραγώγιμη ανακάλυψη στη μελέτη του εθισμού στα ναρκωτικά ήταν το γεγονός ότι η κατάχρηση ψυχοδραστικών ουσιών ενεργοποιεί το μεσολομυϊκό ντοπαμινεργικό σύστημα, το οποίο ενισχύει τόσο τις φαρμακολογικές όσο και τις φυσικές πηγές του συστήματος ανταμοιβής. Το μεσολομυϊκό σύστημα αποτελείται από τις ακόλουθες δομές: ντοπαμινεργικούς νευρώνες (κοιλιακή τμηματική περιοχή), τους άξονές τους (τελικές περιοχές των παρακείμενων πυρήνων και του προμετωπιαίου φλοιού).
Τα ψυχοδιεγερτικά, το αλκοόλ, η νικοτίνη, τα οπιούχα, η THC επηρεάζουν αυτό το σύστημα, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση των συναπτικών συγκεντρώσεων ντοπαμίνης. Οι ουσίες αυτές έχουν συγκεκριμένους υποδοχείς σε ορισμένα μέρη του εγκεφάλου, το τελικό αποτέλεσμα της δράσης τους είναι η αύξηση του επιπέδου της ντοπαμίνης στο μεσολομυϊκό σύστημα. Είναι γνωστό ότι ο κύριος μηχανισμός του συστήματος των μεσολαβητών είναι η δραστηριότητα που διαμεσολαβείται από τους υποδοχείς. Οι χημικοί μεσολαβητές, στην περίπτωση αυτή, είναι συνηθισμένα μακρομόρια (συχνά πρωτεΐνες) που επιτελούν δύο κύριες λειτουργίες: αναγνώριση και μετατροπή (μεταγωγή). Αντίστοιχα, κάθε υποδοχέας θα έχει δύο περιοχές: πρόσδεση του προσδέτη και του προσδέτη, στον τελευταίο υπάρχουν υδρο - και λιπόφιλες θέσεις και η πρόσδεση του προσδέτη συμβάλλει σε αλλαγή της δομής του υποδοχέα.
Οι πιο συνηθισμένοι τύποι μηχανισμών επίδρασης των υποδοχέων:
1. Συνδεδεμένοι με G-πρωτεΐνες υποδοχείς (Gs, Gi, Gq, G13),
2. Υποδοχείς διαύλων ιόντων,
3. Καταλυτικοί υποδοχείς,
4. Υποδοχείς που ρυθμίζουν τη γονιδιακή έκφραση.
Ένα από τα σημαντικότερα και γενικότερα σημαντικά επιτεύγματα όσον αφορά τη μελέτη της κατάχρησης ψυχοδραστικών ουσιών ήταν η ταυτοποίηση των στόχων για τους κύριους τύπους φαρμάκων, η οποία είναι αποτέλεσμα πολυάριθμων εργασιών για την ανάπτυξη μεθόδων δέσμευσης ραδιοδεσμευτικών ουσιών, τη μελέτη των βιοχημικών χαρακτηριστικών των θέσεων δέσμευσης των φαρμάκων, τη μοριακή βιολογία της κλωνοποίησης και την ταυτοποίηση των δομών αυτών. Στον πίνακα 1 παρουσιάζονται οι κύριοι τύποι ψυχοδραστικών ουσιών και οι υποδοχείς-στόχοι τους.
Οι ψυχοδραστικές ουσίες έχουν την ικανότητα τόσο να αυξάνουν όσο και να μειώνουν τις ρυθμιστικές ιδιότητες των υποδοχέων (Πίνακας 2). Οι αλλαγές αυτές, οι οποίες πραγματοποιούνται μέσω γενετικών μηχανισμών, συνδέονται με την ανάπτυξη ανοχής στις ουσίες ή/και στερητικού συνδρόμου. Τα αποτελέσματα παλαιότερων ερευνών υποστήριζαν την ιδέα ότι ο εντοπισμός της άμεσης κυτταρικής επίδρασης των ψυχοδραστικών ουσιών είναι αποκλειστικά ομοιογενής. Ωστόσο, επί του παρόντος, είναι γνωστοί πολλοί τύποι αλληλεπιδράσεων μεταξύ ψυχοδραστικών ουσιών και του υποδοχέα. Για παράδειγμα, θεωρήθηκε ότι η νικοτίνη έχει μία μόνο κατηγορία κέντρων πρόσδεσης. Τώρα, είναι ήδη γνωστή η ύπαρξη πολλών ολιγομερών υποδοχέων που δεσμεύονται και ενεργοποιούνται από τη νικοτίνη.
Τόσο η ποικιλία των τύπων υποδοχέων όσο και οι διατροπικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ψυχοδραστικής ουσίας και του υποδοχέα γίνονται όλο και πιο σημαντικές. Προηγουμένως, πίστευαν ότι η χρήση του φαρμάκου προκαλεί αλλαγές σε συγκεκριμένα κέντρα πρόσδεσης, στους μηχανισμούς απενεργοποίησης ή στα επίπεδα των ενδογενών συνδέσμων. Προς το παρόν, η ποικιλία των υποδοχέων των ναρκωτικών μας ωθεί να καταλάβουμε αν υπάρχουν αλλαγές στη δομή του μορίου του υποδοχέα ή στον αριθμό αυτών των υποδοχέων στην επιφάνεια του νευρώνα. Η κατάχρηση ναρκωτικών έχει επίσης μακροπρόθεσμες συνέπειες λόγω της ενεργοποίησης της γονιδιακής έκφρασης ως αποτέλεσμα της δράσης του φαρμάκου.
Εθισμός στα οπιοειδή.
Έχουν προταθεί διάφοροι μηχανισμοί για την εξήγηση του εθισμού στα οπιοειδή.
Η υπόθεση του cAMP. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων των οπιοειδών προκαλεί μείωση της δραστηριότητας της αδενυλικής κυκλάσης, η οποία οδηγεί σε μείωση του επιπέδου της ενδοκυτταρικής cAMP. Αυτό ανακαλύφθηκε από τον Shrama (μαζί με άλλους ερευνητές) όταν κατέδειξαν μείωση των επιπέδων ενδοκυτταρικής cAMP μετά την προσθήκη μορφίνης σε καλλιέργεια κυττάρων νευροβλαστώματος. Ωστόσο, με τη συνεχή έκθεση, το επίπεδο cAMP επανέρχεται στο φυσιολογικό, ενώ με τη δέσμευση ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων οπιοειδών, η συγκέντρωση cAMP υπερβαίνει τις τιμές ελέγχου. Αυτό έδειξε ότι η αντίσταση και η εξάρτηση διαμορφώνονται σε κυτταρικό επίπεδο.
Πιθανώς, οι διαδικασίες προσαρμογής στο σηματοδοτικό μονοπάτι cAMP συμβάλλουν στην εμφάνιση αντίστασης στα οπιοειδή και εξάρτησης από αυτά. Αυτό έχει ονομαστεί η υπόθεση της cAMP για τον εθισμό στα οπιοειδή. Η χρόνια έκθεση σε οπιοειδή προκάλεσε την επαγωγή της αδενυλικής κυκλάσης και της πρωτεϊνικής κινάσης Α, αλλά μετά την απόσυρση των οπιοειδών παρατηρήθηκε δραματική μείωση της συγκέντρωσης αυτών των ενζύμων. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι και οι τρεις τύποι υποδοχέων οπιοειδών είχαν υποστεί την ανάπτυξη αντίστασης. Διαπιστώθηκε επίσης ότι ο μηχανισμός ανάπτυξης αντίστασης στους αγωνιστές του υποδοχέα κάππα συνίσταται στην αποσύνδεση του υποδοχέα από την G-πρωτεΐνη, με τη μεσολάβηση της κινάσης του β-αδρενεργικού υποδοχέα.
Μεταβολές στην αγωγιμότητα των ιόντων. Η ενεργοποίηση των οπιοειδών υποδοχέων μπορεί να αλλάξει τη διαπερατότητα των μεμβρανών στα ιόντα καλίου. Η ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης C μπορεί να αποδυναμώσει τη δραστηριότητα των οπιοειδών υποδοχέων και να επηρεάσει την αγωγιμότητα των ιόντων.
Μεταβολές στους ενδογενείς συνδέτες. Η χρόνια χρήση μορφίνης προκαλεί απόκριση αναστολής της σύνθεσης των ενδογενών οπιοειδών, η οποία οδηγεί περαιτέρω στον εθισμό στα οπιοειδή και στο σύνδρομο στέρησης. Έχει αποδειχθεί ότι οι αγωνιστές των οπιοειδών μειώνουν την έκφραση του mRNA της προεννεφαλίνης.
Εθισμός στο αλκοόλ.
GABAεργικό σύστημα. Κατά τη μελέτη των επιδράσεων του οινοπνεύματος στη διαμεσολαβούμενη από το GABA- σύλληψη ιόντων χλωρίου (CL-) στους "μικρο-σακούλους" του εγκεφάλου (απομονωμένες συγχωνευμένες μεμβράνες εγκεφαλικών κυττάρων), διαπιστώθηκε ότι η σύλληψη του CL - αυξήθηκε. Έτσι, το οινόπνευμα θα μπορούσε να ενισχύσει την αναστολή των νευρώνων με τη μεσολάβηση του GABA-. Κάθε υποδοχέας GABA αποτελείται από πέντε υπομονάδες που σχηματίζουν ένα κανάλι στο κέντρο του συμπλόκου. Η χρόνια κατανάλωση αλκοόλ μείωσε τη λειτουργία του υποδοχέα GABA και, επομένως, για να προκληθούν επιληπτικές κρίσεις χρειάζονταν μικρότερες δόσεις ανταγωνιστών GABA. Μια εφάπαξ λήψη αλκοόλ αύξησε το ρεύμα CL-που προκαλείται από GABA στα μικροκυκλώματα του εγκεφάλου σε ποντίκια, αλλά παρόμοια επίδραση δεν εμφανίστηκε μετά από τακτική λήψη αλκοόλ. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων έδειξαν ότι η τακτική πρόσληψη αλκοόλ από τους αρουραίους οδήγησε σε μείωση του επιπέδου mRNA μιας από τις υπομονάδες άλφα του υποδοχέα (δηλαδή της υπομονάδας άλφα 1), καθώς και σε μείωση του επιπέδου της πρωτεΐνης άλφα 1. Τα δεδομένα αυτά επιβεβαιώνουν την υπόθεση ότι η ανάπτυξη της ανθεκτικότητας συνδέεται με τη μείωση του αριθμού των υποδοχέων GABA.
Το γλουταματεργικό σύστημα. Το αλκοόλ μειώνει τη μετάδοση του γλουταμινικού στους υποδοχείς NMDA. Έχει παρατηρηθεί ότι η έκφραση ορισμένων υπομονάδων των υποδοχέων NMDA στο φλοιό είναι αυξημένη σε άτομα με εθισμό στο αλκοόλ. Οι αποκλίσεις στη λειτουργία των υποδοχέων NMDA (που αξιολογούνται από την απόκριση στην κεταμίνη) μπορεί να συμβάλλουν στην υποκειμενική απόκριση στην πρόσληψη αιθανόλης και να αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης αλκοολισμού.
Το σεροτονινεργικό σύστημα. Τα χαμηλά επίπεδα 5-υδροξυ-ινδολοξεικού οξέος (CSF HIAA) στο λικέρ συνδέονται με ταχεία ανάπτυξη αλκοολισμού, επιθετική συμπεριφορά και υψηλή παρορμητικότητα. Υπάρχουν ενδείξεις ότι οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI) - η σιταλοπράμη και η φλουκοστεΐνη - μειώνουν την κατανάλωση αλκοόλ. Η πυκνότητα των μεταφορέων σεροτονίνης ήταν χαμηλότερη στον φλοιό των αλκοολικών (στον περικοιλιακό και στον πρόσθιο φλοιό του φλοιού των προσεκβολών).
Το ντοπαμινεργικό σύστημα. Η χρόνια κατανάλωση οινοπνεύματος συσχετίστηκε με μείωση της δραστηριότητας του μεσοστρωματικού ντοπαμινεργικού συστήματος σε τρωκτικά και της συγκέντρωσης της ντοπαμίνης και των μεταβολιτών της σε αλκοολικούς ασθενείς. Η μείωση της λειτουργίας του ντοπαμινεργικού συστήματος οδήγησε σε αντισταθμιστικές προσαρμοστικές αλλαγές στους υποδοχείς D2 (υπερευαισθησία και αύξηση του αριθμού τους). Οι εξαρτημένοι από το αλκοόλ ασθενείς που είχαν πρώιμη υποτροπή είχαν χαμηλά επίπεδα ντοπαμίνης και αυξημένο αριθμό υποδοχέων D2. Προτάθηκε να χρησιμοποιηθεί αυτός ο δείκτης ως βιολογικός δείκτης κινδύνου πρόωρης υποτροπής σε ασθενείς που πάσχουν από χρόνιο αλκοολισμό. Μια έρευνα σε επίπεδο γονιδιώματος για συσχετίσεις του πολυμορφισμού γονιδίων νευροδιαβιβαστών σε Ευρωπαίους αλκοολικούς έδειξε σημαντική επικράτηση του πολυμορφισμού του γονιδίου του D2-υποδοχέα (αλληλόμορφο DRD2 TaqI B1).
Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα. Ο χρόνιος αλκοολισμός οδηγεί σε μείωση του αριθμού των υποδοχέων CB1 του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος και του συστήματος αγωγής του σήματος τους, ενώ προκαλεί επίσης αύξηση των ενδογενών κανναβινοειδών: αραχιδονυλαιθανολαμίδη και 2-αραχιδονυλογλυκερόλη. Η αφαίρεση του υποδοχέα CB1 εμποδίζει την εκούσια κατανάλωση αλκοόλ σε αρουραίους. Επίσης, ο ανταγωνιστής CB1, SR141716, μειώνει την κατανάλωση αλκοόλ μεταξύ τρωκτικών.
Το σύστημα της γλυκίνης. Οι υποδοχείς γλυκίνης (GlyR) στον nucleus accumbens μπορούν να λειτουργήσουν ως στόχοι για το αλκοόλ όταν αυτό επηρεάζει το μεσολομυϊκό ντοπαμινεργικό σύστημα. Η γλυκίνη και η στρυχνίνη μεταβάλλουν την εξωκυτταρική συγκέντρωση ντοπαμίνης στον πυρήνα του nucleus accumbens, πιθανώς μέσω της ενεργοποίησης και της αναστολής των GlyR. Η γλυκίνη και η στρυχνίνη επηρεάζουν αμοιβαία την κατανάλωση αλκοόλ μεταξύ αρσενικών αρουραίων Wistar, οι οποίοι προτιμούν το αλκοόλ σε μεγαλύτερο βαθμό.
Πρωτεομική του αλκοολισμού. Η υπεροξυρεδοξίνη, η κινάση της κρεατίνης, οι πρωτεΐνες δέσμευσης λιπαρών οξέων είναι πρωτεΐνες των οποίων η έκφραση είναι αυξημένη στους χρόνιους αλκοολικούς. Η έκφραση της συνουκλεΐνης, της τουμπουλίνης, της ενολάσης, αντίθετα, μειώνεται. Αυτές οι πρωτεΐνες σχετίζονται με νευροεκφυλισμό στον χρόνιο αλκοολισμό και ορισμένες από αυτές συμπίπτουν με αλλαγές στη νόσο του Alzheimer.
Εθισμός στη νικοτίνη.
Το χολινεργικό σύστημα. Η νικοτίνη επηρεάζει τους εξαρτώμενους από τη νικοτίνη χολινεργικούς υποδοχείς. Διαφορετικοί συνδυασμοί α και β υπομονάδων σχηματίζουν υποδοχείς με διαφορετικές αποκρίσεις σε αγωνιστές και ανταγωνιστές. Η ευαισθησία του υποδοχέα στους αγωνιστές και τους ανταγωνιστές εξαρτάται από τις υπομονάδες που αποτελούν τον υποδοχέα. Όταν οι υποδοχείς διεγείρονται από τη νικοτίνη, καθίστανται ανενεργοί. Έτσι, η ντοπαμινεργική διέγερση των νευρώνων του μεσολομυϊκού συστήματος σταματά αρκετά γρήγορα μετά την έκθεση σε χαμηλή συγκέντρωση νικοτίνης. Κατά συνέπεια, οι επιδράσεις της νικοτίνης είναι αυτορυθμιζόμενες και η επίδρασή της στη συμπεριφορά δεν είναι τόσο έντονη όσο αυτή της κοκαΐνης. Ο αριθμός των θέσεων πρόσδεσης μεταβάλλεται με τη συνεχή χρήση νικοτίνης. Όταν διακόπτεται η έκθεση στη νικοτίνη σε αρουραίους, η αδενυλική κυκλάση ενεργοποιείται στην αμυγδαλή. Η δραστηριότητα της αδενυλικής κυκλάσης διεγείρεται από το σύστημα ασβεστίου-καλμοδουλίνης (όπως και στην περίπτωση της στέρησης των οπιοειδών και των κανναβινοειδών).
Υποδοχείς GABA και μεταβολτροπικοί υποδοχείς γλουταμινικού. Η 2-μεθυλ-6-(φαινυλαιθυλ)-πυριδίνη (MPEP), ένας ανταγωνιστής του υποτύπου 5 του μεταβολτροπικού υποδοχέα γλουταμικού (mGluR5), μείωσε την πρόσληψη νικοτίνης σε αρουραίους. Έτσι, οι ανταγωνιστές mGluR5 των γλουταμινικών υποδοχέων και οι ενώσεις που αυξάνουν τη γκαμπαεργική μετάδοση μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως φάρμακα κατά του καπνίσματος.
Το οπιοειδικό σύστημα. Η 24ωρη αποχή από τη λήψη νικοτίνης προκάλεσε σημαντική αύξηση του επιπέδου mRNA της προπρωτενσφαλίνης στον ιππόκαμπο και στο ραβδωτό σώμα. Με προηγούμενη χορήγηση μεκαμυλαμίνης σε αρουραίους, οι επιδράσεις αυτές μπλοκαρίστηκαν. Υποτίθεται ότι το οπιοειδές σύστημα του εγκεφάλου εμπλέκεται στη μετάδοση του σήματος της νικοτίνης και στην εμφάνιση του στερητικού συνδρόμου.
Εθισμός στην κοκαΐνη.
Το μονοαμινεργικό σύστημα. Η κοκαΐνη είναι αναστολέας των μεταφορέων μονοαμινών, ιδίως της ντοπαμίνης, και επηρεάζει επίσης ελαφρώς τους μεταφορείς σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης. Ο Hall (2004) στη μελέτη του περιέγραψε ότι ποντίκια με γονίδιο knockout του μεταφορέα ντοπαμίνης συνέχισαν να απολαμβάνουν τη χρήση κοκαΐνης. Έτσι, δημιουργήθηκαν ποντίκια με νοκ-άουτ των γονιδίων των μεταφορέων σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης. Όταν εξουδετερώθηκαν τόσο τα γονίδια του μεταφορέα ντοπαμίνης όσο και της σεροτονίνης, το σύστημα ανταμοιβής δεν ενεργοποιήθηκε με τη λήψη κοκαΐνης. Ωστόσο, όταν τα γονίδια των μεταφορέων σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης τέθηκαν εκτός λειτουργίας, παρατηρήθηκε αυξημένη ενεργοποίηση του συστήματος ανταμοιβής.
Ο ρόλος των κανναβινοειδών στη χρήση κοκαΐνης. Οι αγωνιστές κανναβινοειδών, HU210, προκαλούν επαναλαμβανόμενη χρήση κοκαΐνης μετά από στέρηση ναρκωτικών. Οι ανταγωνιστές των κανναβινοειδών υποδοχέων αποτρέπουν την υποτροπή. Ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα CB1, SR141716A, μετριάζει την υποτροπή που προκαλείται από την επανειλημμένη έκθεση σε ερεθίσματα που σχετίζονται με την κοκαΐνη ή την πρόσληψη κοκαΐνης.
Επίδραση στον παράγοντα μεταγραφής FosB. Η υπερέκφραση του FosB αυξάνει την ευαισθησία στην τοπική κινητική επίδραση της κοκαΐνης και της μορφίνης, καθώς και στο σύστημα ανταμοιβής. Επιπλέον, αυξάνεται η αυθόρμητη χρήση κοκαΐνης και αυξάνεται το κίνητρο για την αναζήτησή της.
Δραστηριότητα κανναβινοειδών
Η κάνναβη επηρεάζει τους υποδοχείς κανναβινοειδών CB1 (κεντρικοί) και CB2 (ανοσοποιητικά κύτταρα). Οι υποδοχείς CB1 αναστέλλουν την αδενυλική κυκλάση και τους διαύλους ασβεστίου, ενεργοποιούν τους διαύλους καλίου και την ενεργοποιημένη με μιτογόνο πρωτεϊνική κινάση. Οι οξείες επιδράσεις των κανναβινοειδών και η ανάπτυξη αντίστασης διαμεσολαβούνται από υποδοχείς που συνδέονται με G-πρωτεΐνες. Για να μελετηθεί ο ηπατικός μεταβολισμός με την αντίσταση στη δέλτα-9-τετραϋδροκανναβινόλη, χορηγήθηκε SKF-525A (αναστολέας μικροσωμικών ενζύμων) ή φαινοβαρβιτάλη (ενισχυτής μικροσωμικών ενζύμων) πριν από πειραματόζωα. Τα δεδομένα που ελήφθησαν μας επέτρεψαν να υποθέσουμε (αλλά όχι να αποδείξουμε οριστικά) τον μεταβολικό μηχανισμό ανάπτυξης της ανθεκτικότητας. Διαπιστώθηκε ότι το λίθιο προλαμβάνει το σύνδρομο στέρησης της κάνναβης (αυξημένη έκφραση των πρωτεϊνών Fos στους ανοσοαντιδραστικούς νευρώνες της ωκυτοκίνης, καθώς και αύξηση της έκφρασης του mRNA της ωκυτοκίνης και της συγκέντρωσης της ωκυτοκίνης στο περιφερικό αίμα). Οι επιδράσεις του λιθίου εξασθενούν με τη συστηματική προληπτική χορήγηση ανταγωνιστών της ωκυτοκίνης. Η ανακάλυψη των μοριακών μηχανισμών του εθισμού στα ναρκωτικά οδήγησε στον εντοπισμό συνδέσμων που μπορούν να αποτελέσουν αξιόπιστες επιλογές για τη θεραπεία (Πίνακας 3).
Συμπέρασμα.
Ο κύριος τελικός μηχανισμός δράσης των ναρκωτικών φαρμάκων σχετίζεται με την ντοπαμίνη στο μεταιχμιακό σύστημα. Η συνεχής χρήση ναρκωτικών οδηγεί σε μοριακές αλλαγές σε πολλά συστήματα νευροδιαβιβαστών και, επομένως, διάφορα συστήματα νευροδιαβιβαστών εμπλέκονται στην ανάπτυξη εθισμού σε ένα συγκεκριμένο φάρμακο. Η μελέτη της νευροβιολογικής βάσης των διεργασιών εθισμού μας επιτρέπει να κατανοήσουμε καλύτερα την υπάρχουσα φαρμακοθεραπεία και θα οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων και αποτελεσματικότερων μεθόδων θεραπείας στο μέλλον.
Ο εθισμός στα ναρκωτικά είναι μια πραγματικά πολύπλοκη και μακροχρόνια παθολογική διαδικασία που συμβαίνει και συνεχίζεται στον εγκέφαλο και ρυθμίζεται από διάφορους γενετικούς, επιγενετικούς και περιβαλλοντικούς παράγοντες. Η σημαντικότερη αναπαραγώγιμη ανακάλυψη στη μελέτη του εθισμού στα ναρκωτικά ήταν το γεγονός ότι η κατάχρηση ψυχοδραστικών ουσιών ενεργοποιεί το μεσολομυϊκό ντοπαμινεργικό σύστημα, το οποίο ενισχύει τόσο τις φαρμακολογικές όσο και τις φυσικές πηγές του συστήματος ανταμοιβής. Το μεσολομυϊκό σύστημα αποτελείται από τις ακόλουθες δομές: ντοπαμινεργικούς νευρώνες (κοιλιακή τμηματική περιοχή), τους άξονές τους (τελικές περιοχές των παρακείμενων πυρήνων και του προμετωπιαίου φλοιού).
Τα ψυχοδιεγερτικά, το αλκοόλ, η νικοτίνη, τα οπιούχα, η THC επηρεάζουν αυτό το σύστημα, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση των συναπτικών συγκεντρώσεων ντοπαμίνης. Οι ουσίες αυτές έχουν συγκεκριμένους υποδοχείς σε ορισμένα μέρη του εγκεφάλου, το τελικό αποτέλεσμα της δράσης τους είναι η αύξηση του επιπέδου της ντοπαμίνης στο μεσολομυϊκό σύστημα. Είναι γνωστό ότι ο κύριος μηχανισμός του συστήματος των μεσολαβητών είναι η δραστηριότητα που διαμεσολαβείται από τους υποδοχείς. Οι χημικοί μεσολαβητές, στην περίπτωση αυτή, είναι συνηθισμένα μακρομόρια (συχνά πρωτεΐνες) που επιτελούν δύο κύριες λειτουργίες: αναγνώριση και μετατροπή (μεταγωγή). Αντίστοιχα, κάθε υποδοχέας θα έχει δύο περιοχές: πρόσδεση του προσδέτη και του προσδέτη, στον τελευταίο υπάρχουν υδρο - και λιπόφιλες θέσεις και η πρόσδεση του προσδέτη συμβάλλει σε αλλαγή της δομής του υποδοχέα.
Οι πιο συνηθισμένοι τύποι μηχανισμών επίδρασης των υποδοχέων:
1. Συνδεδεμένοι με G-πρωτεΐνες υποδοχείς (Gs, Gi, Gq, G13),
2. Υποδοχείς διαύλων ιόντων,
3. Καταλυτικοί υποδοχείς,
4. Υποδοχείς που ρυθμίζουν τη γονιδιακή έκφραση.
Ένα από τα σημαντικότερα και γενικότερα σημαντικά επιτεύγματα όσον αφορά τη μελέτη της κατάχρησης ψυχοδραστικών ουσιών ήταν η ταυτοποίηση των στόχων για τους κύριους τύπους φαρμάκων, η οποία είναι αποτέλεσμα πολυάριθμων εργασιών για την ανάπτυξη μεθόδων δέσμευσης ραδιοδεσμευτικών ουσιών, τη μελέτη των βιοχημικών χαρακτηριστικών των θέσεων δέσμευσης των φαρμάκων, τη μοριακή βιολογία της κλωνοποίησης και την ταυτοποίηση των δομών αυτών. Στον πίνακα 1 παρουσιάζονται οι κύριοι τύποι ψυχοδραστικών ουσιών και οι υποδοχείς-στόχοι τους.
Οι ψυχοδραστικές ουσίες έχουν την ικανότητα τόσο να αυξάνουν όσο και να μειώνουν τις ρυθμιστικές ιδιότητες των υποδοχέων (Πίνακας 2). Οι αλλαγές αυτές, οι οποίες πραγματοποιούνται μέσω γενετικών μηχανισμών, συνδέονται με την ανάπτυξη ανοχής στις ουσίες ή/και στερητικού συνδρόμου. Τα αποτελέσματα παλαιότερων ερευνών υποστήριζαν την ιδέα ότι ο εντοπισμός της άμεσης κυτταρικής επίδρασης των ψυχοδραστικών ουσιών είναι αποκλειστικά ομοιογενής. Ωστόσο, επί του παρόντος, είναι γνωστοί πολλοί τύποι αλληλεπιδράσεων μεταξύ ψυχοδραστικών ουσιών και του υποδοχέα. Για παράδειγμα, θεωρήθηκε ότι η νικοτίνη έχει μία μόνο κατηγορία κέντρων πρόσδεσης. Τώρα, είναι ήδη γνωστή η ύπαρξη πολλών ολιγομερών υποδοχέων που δεσμεύονται και ενεργοποιούνται από τη νικοτίνη.
Τόσο η ποικιλία των τύπων υποδοχέων όσο και οι διατροπικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ψυχοδραστικής ουσίας και του υποδοχέα γίνονται όλο και πιο σημαντικές. Προηγουμένως, πίστευαν ότι η χρήση του φαρμάκου προκαλεί αλλαγές σε συγκεκριμένα κέντρα πρόσδεσης, στους μηχανισμούς απενεργοποίησης ή στα επίπεδα των ενδογενών συνδέσμων. Προς το παρόν, η ποικιλία των υποδοχέων των ναρκωτικών μας ωθεί να καταλάβουμε αν υπάρχουν αλλαγές στη δομή του μορίου του υποδοχέα ή στον αριθμό αυτών των υποδοχέων στην επιφάνεια του νευρώνα. Η κατάχρηση ναρκωτικών έχει επίσης μακροπρόθεσμες συνέπειες λόγω της ενεργοποίησης της γονιδιακής έκφρασης ως αποτέλεσμα της δράσης του φαρμάκου.
Εθισμός στα οπιοειδή.
Έχουν προταθεί διάφοροι μηχανισμοί για την εξήγηση του εθισμού στα οπιοειδή.
Η υπόθεση του cAMP. Η ενεργοποίηση των υποδοχέων των οπιοειδών προκαλεί μείωση της δραστηριότητας της αδενυλικής κυκλάσης, η οποία οδηγεί σε μείωση του επιπέδου της ενδοκυτταρικής cAMP. Αυτό ανακαλύφθηκε από τον Shrama (μαζί με άλλους ερευνητές) όταν κατέδειξαν μείωση των επιπέδων ενδοκυτταρικής cAMP μετά την προσθήκη μορφίνης σε καλλιέργεια κυττάρων νευροβλαστώματος. Ωστόσο, με τη συνεχή έκθεση, το επίπεδο cAMP επανέρχεται στο φυσιολογικό, ενώ με τη δέσμευση ενός ανταγωνιστή των υποδοχέων οπιοειδών, η συγκέντρωση cAMP υπερβαίνει τις τιμές ελέγχου. Αυτό έδειξε ότι η αντίσταση και η εξάρτηση διαμορφώνονται σε κυτταρικό επίπεδο.
Πιθανώς, οι διαδικασίες προσαρμογής στο σηματοδοτικό μονοπάτι cAMP συμβάλλουν στην εμφάνιση αντίστασης στα οπιοειδή και εξάρτησης από αυτά. Αυτό έχει ονομαστεί η υπόθεση της cAMP για τον εθισμό στα οπιοειδή. Η χρόνια έκθεση σε οπιοειδή προκάλεσε την επαγωγή της αδενυλικής κυκλάσης και της πρωτεϊνικής κινάσης Α, αλλά μετά την απόσυρση των οπιοειδών παρατηρήθηκε δραματική μείωση της συγκέντρωσης αυτών των ενζύμων. Επιπλέον, διαπιστώθηκε ότι και οι τρεις τύποι υποδοχέων οπιοειδών είχαν υποστεί την ανάπτυξη αντίστασης. Διαπιστώθηκε επίσης ότι ο μηχανισμός ανάπτυξης αντίστασης στους αγωνιστές του υποδοχέα κάππα συνίσταται στην αποσύνδεση του υποδοχέα από την G-πρωτεΐνη, με τη μεσολάβηση της κινάσης του β-αδρενεργικού υποδοχέα.
Μεταβολές στην αγωγιμότητα των ιόντων. Η ενεργοποίηση των οπιοειδών υποδοχέων μπορεί να αλλάξει τη διαπερατότητα των μεμβρανών στα ιόντα καλίου. Η ενεργοποίηση της πρωτεϊνικής κινάσης C μπορεί να αποδυναμώσει τη δραστηριότητα των οπιοειδών υποδοχέων και να επηρεάσει την αγωγιμότητα των ιόντων.
Μεταβολές στους ενδογενείς συνδέτες. Η χρόνια χρήση μορφίνης προκαλεί απόκριση αναστολής της σύνθεσης των ενδογενών οπιοειδών, η οποία οδηγεί περαιτέρω στον εθισμό στα οπιοειδή και στο σύνδρομο στέρησης. Έχει αποδειχθεί ότι οι αγωνιστές των οπιοειδών μειώνουν την έκφραση του mRNA της προεννεφαλίνης.
Εθισμός στο αλκοόλ.
GABAεργικό σύστημα. Κατά τη μελέτη των επιδράσεων του οινοπνεύματος στη διαμεσολαβούμενη από το GABA- σύλληψη ιόντων χλωρίου (CL-) στους "μικρο-σακούλους" του εγκεφάλου (απομονωμένες συγχωνευμένες μεμβράνες εγκεφαλικών κυττάρων), διαπιστώθηκε ότι η σύλληψη του CL - αυξήθηκε. Έτσι, το οινόπνευμα θα μπορούσε να ενισχύσει την αναστολή των νευρώνων με τη μεσολάβηση του GABA-. Κάθε υποδοχέας GABA αποτελείται από πέντε υπομονάδες που σχηματίζουν ένα κανάλι στο κέντρο του συμπλόκου. Η χρόνια κατανάλωση αλκοόλ μείωσε τη λειτουργία του υποδοχέα GABA και, επομένως, για να προκληθούν επιληπτικές κρίσεις χρειάζονταν μικρότερες δόσεις ανταγωνιστών GABA. Μια εφάπαξ λήψη αλκοόλ αύξησε το ρεύμα CL-που προκαλείται από GABA στα μικροκυκλώματα του εγκεφάλου σε ποντίκια, αλλά παρόμοια επίδραση δεν εμφανίστηκε μετά από τακτική λήψη αλκοόλ. Τα αποτελέσματα των αναλύσεων έδειξαν ότι η τακτική πρόσληψη αλκοόλ από τους αρουραίους οδήγησε σε μείωση του επιπέδου mRNA μιας από τις υπομονάδες άλφα του υποδοχέα (δηλαδή της υπομονάδας άλφα 1), καθώς και σε μείωση του επιπέδου της πρωτεΐνης άλφα 1. Τα δεδομένα αυτά επιβεβαιώνουν την υπόθεση ότι η ανάπτυξη της ανθεκτικότητας συνδέεται με τη μείωση του αριθμού των υποδοχέων GABA.
Το γλουταματεργικό σύστημα. Το αλκοόλ μειώνει τη μετάδοση του γλουταμινικού στους υποδοχείς NMDA. Έχει παρατηρηθεί ότι η έκφραση ορισμένων υπομονάδων των υποδοχέων NMDA στο φλοιό είναι αυξημένη σε άτομα με εθισμό στο αλκοόλ. Οι αποκλίσεις στη λειτουργία των υποδοχέων NMDA (που αξιολογούνται από την απόκριση στην κεταμίνη) μπορεί να συμβάλλουν στην υποκειμενική απόκριση στην πρόσληψη αιθανόλης και να αυξάνουν τον κίνδυνο ανάπτυξης αλκοολισμού.
Το σεροτονινεργικό σύστημα. Τα χαμηλά επίπεδα 5-υδροξυ-ινδολοξεικού οξέος (CSF HIAA) στο λικέρ συνδέονται με ταχεία ανάπτυξη αλκοολισμού, επιθετική συμπεριφορά και υψηλή παρορμητικότητα. Υπάρχουν ενδείξεις ότι οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI) - η σιταλοπράμη και η φλουκοστεΐνη - μειώνουν την κατανάλωση αλκοόλ. Η πυκνότητα των μεταφορέων σεροτονίνης ήταν χαμηλότερη στον φλοιό των αλκοολικών (στον περικοιλιακό και στον πρόσθιο φλοιό του φλοιού των προσεκβολών).
Το ντοπαμινεργικό σύστημα. Η χρόνια κατανάλωση οινοπνεύματος συσχετίστηκε με μείωση της δραστηριότητας του μεσοστρωματικού ντοπαμινεργικού συστήματος σε τρωκτικά και της συγκέντρωσης της ντοπαμίνης και των μεταβολιτών της σε αλκοολικούς ασθενείς. Η μείωση της λειτουργίας του ντοπαμινεργικού συστήματος οδήγησε σε αντισταθμιστικές προσαρμοστικές αλλαγές στους υποδοχείς D2 (υπερευαισθησία και αύξηση του αριθμού τους). Οι εξαρτημένοι από το αλκοόλ ασθενείς που είχαν πρώιμη υποτροπή είχαν χαμηλά επίπεδα ντοπαμίνης και αυξημένο αριθμό υποδοχέων D2. Προτάθηκε να χρησιμοποιηθεί αυτός ο δείκτης ως βιολογικός δείκτης κινδύνου πρόωρης υποτροπής σε ασθενείς που πάσχουν από χρόνιο αλκοολισμό. Μια έρευνα σε επίπεδο γονιδιώματος για συσχετίσεις του πολυμορφισμού γονιδίων νευροδιαβιβαστών σε Ευρωπαίους αλκοολικούς έδειξε σημαντική επικράτηση του πολυμορφισμού του γονιδίου του D2-υποδοχέα (αλληλόμορφο DRD2 TaqI B1).
Το ενδοκανναβινοειδές σύστημα. Ο χρόνιος αλκοολισμός οδηγεί σε μείωση του αριθμού των υποδοχέων CB1 του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος και του συστήματος αγωγής του σήματος τους, ενώ προκαλεί επίσης αύξηση των ενδογενών κανναβινοειδών: αραχιδονυλαιθανολαμίδη και 2-αραχιδονυλογλυκερόλη. Η αφαίρεση του υποδοχέα CB1 εμποδίζει την εκούσια κατανάλωση αλκοόλ σε αρουραίους. Επίσης, ο ανταγωνιστής CB1, SR141716, μειώνει την κατανάλωση αλκοόλ μεταξύ τρωκτικών.
Το σύστημα της γλυκίνης. Οι υποδοχείς γλυκίνης (GlyR) στον nucleus accumbens μπορούν να λειτουργήσουν ως στόχοι για το αλκοόλ όταν αυτό επηρεάζει το μεσολομυϊκό ντοπαμινεργικό σύστημα. Η γλυκίνη και η στρυχνίνη μεταβάλλουν την εξωκυτταρική συγκέντρωση ντοπαμίνης στον πυρήνα του nucleus accumbens, πιθανώς μέσω της ενεργοποίησης και της αναστολής των GlyR. Η γλυκίνη και η στρυχνίνη επηρεάζουν αμοιβαία την κατανάλωση αλκοόλ μεταξύ αρσενικών αρουραίων Wistar, οι οποίοι προτιμούν το αλκοόλ σε μεγαλύτερο βαθμό.
Πρωτεομική του αλκοολισμού. Η υπεροξυρεδοξίνη, η κινάση της κρεατίνης, οι πρωτεΐνες δέσμευσης λιπαρών οξέων είναι πρωτεΐνες των οποίων η έκφραση είναι αυξημένη στους χρόνιους αλκοολικούς. Η έκφραση της συνουκλεΐνης, της τουμπουλίνης, της ενολάσης, αντίθετα, μειώνεται. Αυτές οι πρωτεΐνες σχετίζονται με νευροεκφυλισμό στον χρόνιο αλκοολισμό και ορισμένες από αυτές συμπίπτουν με αλλαγές στη νόσο του Alzheimer.
Εθισμός στη νικοτίνη.
Το χολινεργικό σύστημα. Η νικοτίνη επηρεάζει τους εξαρτώμενους από τη νικοτίνη χολινεργικούς υποδοχείς. Διαφορετικοί συνδυασμοί α και β υπομονάδων σχηματίζουν υποδοχείς με διαφορετικές αποκρίσεις σε αγωνιστές και ανταγωνιστές. Η ευαισθησία του υποδοχέα στους αγωνιστές και τους ανταγωνιστές εξαρτάται από τις υπομονάδες που αποτελούν τον υποδοχέα. Όταν οι υποδοχείς διεγείρονται από τη νικοτίνη, καθίστανται ανενεργοί. Έτσι, η ντοπαμινεργική διέγερση των νευρώνων του μεσολομυϊκού συστήματος σταματά αρκετά γρήγορα μετά την έκθεση σε χαμηλή συγκέντρωση νικοτίνης. Κατά συνέπεια, οι επιδράσεις της νικοτίνης είναι αυτορυθμιζόμενες και η επίδρασή της στη συμπεριφορά δεν είναι τόσο έντονη όσο αυτή της κοκαΐνης. Ο αριθμός των θέσεων πρόσδεσης μεταβάλλεται με τη συνεχή χρήση νικοτίνης. Όταν διακόπτεται η έκθεση στη νικοτίνη σε αρουραίους, η αδενυλική κυκλάση ενεργοποιείται στην αμυγδαλή. Η δραστηριότητα της αδενυλικής κυκλάσης διεγείρεται από το σύστημα ασβεστίου-καλμοδουλίνης (όπως και στην περίπτωση της στέρησης των οπιοειδών και των κανναβινοειδών).
Υποδοχείς GABA και μεταβολτροπικοί υποδοχείς γλουταμινικού. Η 2-μεθυλ-6-(φαινυλαιθυλ)-πυριδίνη (MPEP), ένας ανταγωνιστής του υποτύπου 5 του μεταβολτροπικού υποδοχέα γλουταμικού (mGluR5), μείωσε την πρόσληψη νικοτίνης σε αρουραίους. Έτσι, οι ανταγωνιστές mGluR5 των γλουταμινικών υποδοχέων και οι ενώσεις που αυξάνουν τη γκαμπαεργική μετάδοση μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως φάρμακα κατά του καπνίσματος.
Το οπιοειδικό σύστημα. Η 24ωρη αποχή από τη λήψη νικοτίνης προκάλεσε σημαντική αύξηση του επιπέδου mRNA της προπρωτενσφαλίνης στον ιππόκαμπο και στο ραβδωτό σώμα. Με προηγούμενη χορήγηση μεκαμυλαμίνης σε αρουραίους, οι επιδράσεις αυτές μπλοκαρίστηκαν. Υποτίθεται ότι το οπιοειδές σύστημα του εγκεφάλου εμπλέκεται στη μετάδοση του σήματος της νικοτίνης και στην εμφάνιση του στερητικού συνδρόμου.
Εθισμός στην κοκαΐνη.
Το μονοαμινεργικό σύστημα. Η κοκαΐνη είναι αναστολέας των μεταφορέων μονοαμινών, ιδίως της ντοπαμίνης, και επηρεάζει επίσης ελαφρώς τους μεταφορείς σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης. Ο Hall (2004) στη μελέτη του περιέγραψε ότι ποντίκια με γονίδιο knockout του μεταφορέα ντοπαμίνης συνέχισαν να απολαμβάνουν τη χρήση κοκαΐνης. Έτσι, δημιουργήθηκαν ποντίκια με νοκ-άουτ των γονιδίων των μεταφορέων σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης. Όταν εξουδετερώθηκαν τόσο τα γονίδια του μεταφορέα ντοπαμίνης όσο και της σεροτονίνης, το σύστημα ανταμοιβής δεν ενεργοποιήθηκε με τη λήψη κοκαΐνης. Ωστόσο, όταν τα γονίδια των μεταφορέων σεροτονίνης και νορεπινεφρίνης τέθηκαν εκτός λειτουργίας, παρατηρήθηκε αυξημένη ενεργοποίηση του συστήματος ανταμοιβής.
Ο ρόλος των κανναβινοειδών στη χρήση κοκαΐνης. Οι αγωνιστές κανναβινοειδών, HU210, προκαλούν επαναλαμβανόμενη χρήση κοκαΐνης μετά από στέρηση ναρκωτικών. Οι ανταγωνιστές των κανναβινοειδών υποδοχέων αποτρέπουν την υποτροπή. Ένας εκλεκτικός ανταγωνιστής του υποδοχέα CB1, SR141716A, μετριάζει την υποτροπή που προκαλείται από την επανειλημμένη έκθεση σε ερεθίσματα που σχετίζονται με την κοκαΐνη ή την πρόσληψη κοκαΐνης.
Επίδραση στον παράγοντα μεταγραφής FosB. Η υπερέκφραση του FosB αυξάνει την ευαισθησία στην τοπική κινητική επίδραση της κοκαΐνης και της μορφίνης, καθώς και στο σύστημα ανταμοιβής. Επιπλέον, αυξάνεται η αυθόρμητη χρήση κοκαΐνης και αυξάνεται το κίνητρο για την αναζήτησή της.
Δραστηριότητα κανναβινοειδών
Η κάνναβη επηρεάζει τους υποδοχείς κανναβινοειδών CB1 (κεντρικοί) και CB2 (ανοσοποιητικά κύτταρα). Οι υποδοχείς CB1 αναστέλλουν την αδενυλική κυκλάση και τους διαύλους ασβεστίου, ενεργοποιούν τους διαύλους καλίου και την ενεργοποιημένη με μιτογόνο πρωτεϊνική κινάση. Οι οξείες επιδράσεις των κανναβινοειδών και η ανάπτυξη αντίστασης διαμεσολαβούνται από υποδοχείς που συνδέονται με G-πρωτεΐνες. Για να μελετηθεί ο ηπατικός μεταβολισμός με την αντίσταση στη δέλτα-9-τετραϋδροκανναβινόλη, χορηγήθηκε SKF-525A (αναστολέας μικροσωμικών ενζύμων) ή φαινοβαρβιτάλη (ενισχυτής μικροσωμικών ενζύμων) πριν από πειραματόζωα. Τα δεδομένα που ελήφθησαν μας επέτρεψαν να υποθέσουμε (αλλά όχι να αποδείξουμε οριστικά) τον μεταβολικό μηχανισμό ανάπτυξης της ανθεκτικότητας. Διαπιστώθηκε ότι το λίθιο προλαμβάνει το σύνδρομο στέρησης της κάνναβης (αυξημένη έκφραση των πρωτεϊνών Fos στους ανοσοαντιδραστικούς νευρώνες της ωκυτοκίνης, καθώς και αύξηση της έκφρασης του mRNA της ωκυτοκίνης και της συγκέντρωσης της ωκυτοκίνης στο περιφερικό αίμα). Οι επιδράσεις του λιθίου εξασθενούν με τη συστηματική προληπτική χορήγηση ανταγωνιστών της ωκυτοκίνης. Η ανακάλυψη των μοριακών μηχανισμών του εθισμού στα ναρκωτικά οδήγησε στον εντοπισμό συνδέσμων που μπορούν να αποτελέσουν αξιόπιστες επιλογές για τη θεραπεία (Πίνακας 3).
Συμπέρασμα.
Ο κύριος τελικός μηχανισμός δράσης των ναρκωτικών φαρμάκων σχετίζεται με την ντοπαμίνη στο μεταιχμιακό σύστημα. Η συνεχής χρήση ναρκωτικών οδηγεί σε μοριακές αλλαγές σε πολλά συστήματα νευροδιαβιβαστών και, επομένως, διάφορα συστήματα νευροδιαβιβαστών εμπλέκονται στην ανάπτυξη εθισμού σε ένα συγκεκριμένο φάρμακο. Η μελέτη της νευροβιολογικής βάσης των διεργασιών εθισμού μας επιτρέπει να κατανοήσουμε καλύτερα την υπάρχουσα φαρμακοθεραπεία και θα οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων και αποτελεσματικότερων μεθόδων θεραπείας στο μέλλον.
Last edited by a moderator:
