writeup by beagle and rhodium, taken from the vespiary. check the link 4 references!!!
Εισαγωγή
Πρόκειται για έναν από τους πιο υποσχόμενους τομείς έρευνας για τα ανάλογα της κοκαΐνης που έχω συναντήσει. Στο άρθρο [1], οι συγγραφείς προσπαθούσαν να καταλήξουν σε ένα ισοδύναμο της μεθαδόνης για τους εθισμένους στην κοκαΐνη. Δηλαδή, μια ουσία που θα είχε κάποιες από τις επιδράσεις της κοκαΐνης χωρίς όλη την ευφορία (Coke-Lite®, υποθέτω ότι θα ονομάζεται [σημείωση fidelis: νομίζω ότι θα ήταν αστείο αν το ονόμαζαν κόκα διαίτης lol]). Η έρευνα βασίστηκε σε κάποια εργασία που έγινε το 1973 (από τον Clarke [2]) στην οποία φτιάχτηκε μια σειρά από παρόμοιες ενώσεις και διαπιστώθηκε ότι δεν προκαλούσαν διέγερση σε ποντίκια (δηλαδή όχι διασκέδαση). Ωστόσο, σε αυτή τη μελέτη, οι ενώσεις βρέθηκαν να έχουν έως και 30 φορές μεγαλύτερη ισχύ από την κοκαΐνη στην παρεμπόδιση της μεταφοράς ντοπαμίνης ή της σύνδεσης της κοκαΐνης στον υποδοχέα της. Έτσι, τα αποτελέσματα είναι μάλλον συγκεχυμένα. Ενδεχομένως οι ερευνητές να έχουν βρει πράγματι ένα στοιχείο στην αναζήτησή τους για την κοκα-αδόνη, ή ίσως να έχουν βρει μια σειρά από γελοία εύκολα συνθέσιμα εξαιρετικά ισχυρά ανάλογα της κοκαΐνης. Όπως και να έχει, η δουλειά είναι ενδιαφέρουσα. Προς το παρόν πυροβολούν πιθήκους για να δουν αν τους αρέσει ή όχι, αλλά μπορεί να περάσουν χρόνια μέχρι να δημοσιεύσουν τη δουλειά τους. Ίσως κάποιος εκεί έξω μπορεί να τους βοηθήσει. Πάντα έλεγα, ποτέ μην στέλνεις μια μαϊμού να κάνει τη δουλειά ενός ανθρώπου.
Στην εργασία του Clarke το 1973 [2], συντίθεται μια σειρά δομικά μειωμένων αναλόγων κοκαΐνης στα οποία έχουν αφαιρεθεί 2 άνθρακες και μια εστερική ομάδα από τον τροπανικό σκελετό, δίνοντας 4-φαινυλο-πιπεριδίνες με μια εστερική ομάδα στη θέση 3. Η πιο δραστική ένωση της σειράς τους έχει περίπου 30 φορές μεγαλύτερη ισχύ από την κοκαΐνη (στην παρεμπόδιση της πρόσληψης ντοπαμίνης). Η σύνθεση είναι πολύ πιο εύκολη από οποιοδήποτε άλλο δραστικό ανάλογο της κοκαΐνης και ξεκινά από μη εξωτικά αντιδραστήρια.
Το κύριο υλικό εκκίνησης που χρησιμοποίησαν οι συγγραφείς είναι η αρεκολίνη (3,4-ακόρεστος μεθυλεστέρας μεθυλικού οξέος Ν-μεθυλο-πιπεριδίνης-3-καρβοξυλικού οξέος), η δραστική ουσία του δημοφιλούς κόκκινου καρυδιού μπέτελ. Η επεξεργασία αυτού του α,β-ακόρεστου εστέρα με το αντιδραστήριο Grignard 4-χλωροφαινυλομαγνησιοβρωμίδιο έδωσε τέσσερα προϊόντα, τα οποία ομαδοποιούνται εύκολα σε δύο ρακεμικές μορφές κάθε cis- και trans-ισομερούς. Το ρακεμικό cis-ισομερές είναι δύο φορές πιο ισχυρό από την κοκαΐνη, ενώ το ρακεμικό trans-ισομερές είναι μόνο το μισό.
Οι συγγραφείς ξεκινούν με την αρεκολίνη (τη δραστική ένωση στο καρύδι μπέτελ: Ν-μεθυλο-πιπεριδίνη-3-καρβοξυλικός μεθυλεστέρας με διπλό δεσμό μεταξύ των θέσεων 3 και 4). Η αντίδραση αυτής με αντιδραστήριο Grignard βρωμιούχου 4-χλωροφαινυλομαγνησίου δίνει ένα μείγμα από συνολικά τέσσερις διακριτές οντότητες: Ένα μείγμα cis- και trans σε αναλογία 3:1, το καθένα από τα οποία αποτελείται από ένα από δύο ισομερή, κάθε ισομερές είναι επίσης ρακεμικό, τα οποία οι συγγραφείς διαλύουν μέσω κλασματικής κρυστάλλωσης ως τα διβενζοϋλο-ταρταρικά οξέα τους, αλλά αυτό δεν είναι απολύτως απαραίτητο, δεδομένου ότι κάθε ένα από τα ισομερή είναι ενεργό. Η υδροβρωµική αρεκολίνη είναι ένα αρκετά φθηνό εµπορικό αρχικό υλικό, 80 $/50g από την Aldrich. Επίσης, νομίζω ότι χρησιμοποιείται στην κτηνιατρική.
Συνθετικό περίγραμμα
Η ελεύθερη βάση της αρεκολίνης παρασκευάστηκε με κατεργασία της υδροβρωμιδικής αρεκολίνης του εμπορίου με πυκνό υδατικό διττανθρακικό νάτριο, ακολουθούμενη από εκχύλιση με χλωριούχο μεθυλένιο, σχολαστική ξήρανση των εκχυλισμάτων πάνω σε άνυδρο θειικό μαγνήσιο, ακολουθούμενη από διήθηση με αναρρόφηση και εξάτμιση του διαλύτη στο κενό. Η ελεύθερη βάση χρησιµοποιήθηκε ως έχει στο επόµενο στάδιο.
Σε διάλυμα 166ml 1Μ βρωμιούχου 4-χλωροφαινυλομαγνησίου 1Μ σε 700ml αιθέρα προστέθηκαν 12,9g ελεύθερης βάσης αρεκολίνης σε 300ml αιθέρα στους -10°C. Το μείγμα αναδεύτηκε στους -10°C για 30 λεπτά, χύθηκε σε πάγο και κατεργάστηκε με 200ml 10% HCl. Το υδατικό στρώμα διαχωρίστηκε, πλύθηκε με 200ml αιθέρα, ψύχθηκε σε παγόλουτρο και προστέθηκαν 100ml κορεσμένου διαλύματος διττανθρακικού νατρίου. Το διάλυμα εκχυλίστηκε με 2x100ml αιθέρα, πλύθηκε με άλμη, ξηράνθηκε και συμπυκνώθηκε στο κενό. Το ακατέργαστο μείγμα κρυσταλλώθηκε από EtOAc/εξάνιο για να δώσει ρακεμικό cis-ισομερές ως λευκό στερεό (5g, 22%). Επιπλέον cis-ισομερές (Σύνολο: 12,4g, 56%, mp 98-99°C), καθώς και 2,0g (18%) του trans-ισομερούς ελήφθησαν με χρωματογραφία λάμψης του μητρικού υγρού.
Εισαγωγή
Πρόκειται για έναν από τους πιο υποσχόμενους τομείς έρευνας για τα ανάλογα της κοκαΐνης που έχω συναντήσει. Στο άρθρο [1], οι συγγραφείς προσπαθούσαν να καταλήξουν σε ένα ισοδύναμο της μεθαδόνης για τους εθισμένους στην κοκαΐνη. Δηλαδή, μια ουσία που θα είχε κάποιες από τις επιδράσεις της κοκαΐνης χωρίς όλη την ευφορία (Coke-Lite®, υποθέτω ότι θα ονομάζεται [σημείωση fidelis: νομίζω ότι θα ήταν αστείο αν το ονόμαζαν κόκα διαίτης lol]). Η έρευνα βασίστηκε σε κάποια εργασία που έγινε το 1973 (από τον Clarke [2]) στην οποία φτιάχτηκε μια σειρά από παρόμοιες ενώσεις και διαπιστώθηκε ότι δεν προκαλούσαν διέγερση σε ποντίκια (δηλαδή όχι διασκέδαση). Ωστόσο, σε αυτή τη μελέτη, οι ενώσεις βρέθηκαν να έχουν έως και 30 φορές μεγαλύτερη ισχύ από την κοκαΐνη στην παρεμπόδιση της μεταφοράς ντοπαμίνης ή της σύνδεσης της κοκαΐνης στον υποδοχέα της. Έτσι, τα αποτελέσματα είναι μάλλον συγκεχυμένα. Ενδεχομένως οι ερευνητές να έχουν βρει πράγματι ένα στοιχείο στην αναζήτησή τους για την κοκα-αδόνη, ή ίσως να έχουν βρει μια σειρά από γελοία εύκολα συνθέσιμα εξαιρετικά ισχυρά ανάλογα της κοκαΐνης. Όπως και να έχει, η δουλειά είναι ενδιαφέρουσα. Προς το παρόν πυροβολούν πιθήκους για να δουν αν τους αρέσει ή όχι, αλλά μπορεί να περάσουν χρόνια μέχρι να δημοσιεύσουν τη δουλειά τους. Ίσως κάποιος εκεί έξω μπορεί να τους βοηθήσει. Πάντα έλεγα, ποτέ μην στέλνεις μια μαϊμού να κάνει τη δουλειά ενός ανθρώπου.
Στην εργασία του Clarke το 1973 [2], συντίθεται μια σειρά δομικά μειωμένων αναλόγων κοκαΐνης στα οποία έχουν αφαιρεθεί 2 άνθρακες και μια εστερική ομάδα από τον τροπανικό σκελετό, δίνοντας 4-φαινυλο-πιπεριδίνες με μια εστερική ομάδα στη θέση 3. Η πιο δραστική ένωση της σειράς τους έχει περίπου 30 φορές μεγαλύτερη ισχύ από την κοκαΐνη (στην παρεμπόδιση της πρόσληψης ντοπαμίνης). Η σύνθεση είναι πολύ πιο εύκολη από οποιοδήποτε άλλο δραστικό ανάλογο της κοκαΐνης και ξεκινά από μη εξωτικά αντιδραστήρια.
Το κύριο υλικό εκκίνησης που χρησιμοποίησαν οι συγγραφείς είναι η αρεκολίνη (3,4-ακόρεστος μεθυλεστέρας μεθυλικού οξέος Ν-μεθυλο-πιπεριδίνης-3-καρβοξυλικού οξέος), η δραστική ουσία του δημοφιλούς κόκκινου καρυδιού μπέτελ. Η επεξεργασία αυτού του α,β-ακόρεστου εστέρα με το αντιδραστήριο Grignard 4-χλωροφαινυλομαγνησιοβρωμίδιο έδωσε τέσσερα προϊόντα, τα οποία ομαδοποιούνται εύκολα σε δύο ρακεμικές μορφές κάθε cis- και trans-ισομερούς. Το ρακεμικό cis-ισομερές είναι δύο φορές πιο ισχυρό από την κοκαΐνη, ενώ το ρακεμικό trans-ισομερές είναι μόνο το μισό.
Οι συγγραφείς ξεκινούν με την αρεκολίνη (τη δραστική ένωση στο καρύδι μπέτελ: Ν-μεθυλο-πιπεριδίνη-3-καρβοξυλικός μεθυλεστέρας με διπλό δεσμό μεταξύ των θέσεων 3 και 4). Η αντίδραση αυτής με αντιδραστήριο Grignard βρωμιούχου 4-χλωροφαινυλομαγνησίου δίνει ένα μείγμα από συνολικά τέσσερις διακριτές οντότητες: Ένα μείγμα cis- και trans σε αναλογία 3:1, το καθένα από τα οποία αποτελείται από ένα από δύο ισομερή, κάθε ισομερές είναι επίσης ρακεμικό, τα οποία οι συγγραφείς διαλύουν μέσω κλασματικής κρυστάλλωσης ως τα διβενζοϋλο-ταρταρικά οξέα τους, αλλά αυτό δεν είναι απολύτως απαραίτητο, δεδομένου ότι κάθε ένα από τα ισομερή είναι ενεργό. Η υδροβρωµική αρεκολίνη είναι ένα αρκετά φθηνό εµπορικό αρχικό υλικό, 80 $/50g από την Aldrich. Επίσης, νομίζω ότι χρησιμοποιείται στην κτηνιατρική.
Συνθετικό περίγραμμα
Η ελεύθερη βάση της αρεκολίνης παρασκευάστηκε με κατεργασία της υδροβρωμιδικής αρεκολίνης του εμπορίου με πυκνό υδατικό διττανθρακικό νάτριο, ακολουθούμενη από εκχύλιση με χλωριούχο μεθυλένιο, σχολαστική ξήρανση των εκχυλισμάτων πάνω σε άνυδρο θειικό μαγνήσιο, ακολουθούμενη από διήθηση με αναρρόφηση και εξάτμιση του διαλύτη στο κενό. Η ελεύθερη βάση χρησιµοποιήθηκε ως έχει στο επόµενο στάδιο.
Σε διάλυμα 166ml 1Μ βρωμιούχου 4-χλωροφαινυλομαγνησίου 1Μ σε 700ml αιθέρα προστέθηκαν 12,9g ελεύθερης βάσης αρεκολίνης σε 300ml αιθέρα στους -10°C. Το μείγμα αναδεύτηκε στους -10°C για 30 λεπτά, χύθηκε σε πάγο και κατεργάστηκε με 200ml 10% HCl. Το υδατικό στρώμα διαχωρίστηκε, πλύθηκε με 200ml αιθέρα, ψύχθηκε σε παγόλουτρο και προστέθηκαν 100ml κορεσμένου διαλύματος διττανθρακικού νατρίου. Το διάλυμα εκχυλίστηκε με 2x100ml αιθέρα, πλύθηκε με άλμη, ξηράνθηκε και συμπυκνώθηκε στο κενό. Το ακατέργαστο μείγμα κρυσταλλώθηκε από EtOAc/εξάνιο για να δώσει ρακεμικό cis-ισομερές ως λευκό στερεό (5g, 22%). Επιπλέον cis-ισομερές (Σύνολο: 12,4g, 56%, mp 98-99°C), καθώς και 2,0g (18%) του trans-ισομερούς ελήφθησαν με χρωματογραφία λάμψης του μητρικού υγρού.
