Einführung
Die Silylierung von (1) durch eine Mischung aus Trimethylchlorsilan und NaI in Gegenwart von Et3N in MeCN führt zur Bildung von 2-Trimethylsilyloxy-3-methyl-1,3-butadien (2) in einer Ausbeute von 82,3 %. Durch die Durchführung der Reaktion in einer MeCN-Lösung unter Zugabe von NaI ist es möglich, die Ausbeute des gewünschten Silyloxy-Diens (2) im Vergleich zu deutlich zu erhöhen. Wir fanden heraus, dass die Addition von Acetaldehyd-Acetalen an (2) in Gegenwart von ZnCl2 als Katalysator unter den Bedingungen eines 1,2-Dien-Systems unter Bildung von 5-Alkoxy-2-methyl-1-hexen-3-onen (3) in einer Ausbeute von 60-68% verläuft. Letztere wandeln sich bei Reaktion mit MeNH2 in einem wässrig-alkoholischen Medium leicht in Ketone (4) um. Es wurde festgestellt, dass ein Methoxyderivat (3) leicht mit MeNH2 reagiert und Piperidon (4) in einer Ausbeute von 72-80 % bildet. Es wurde ein neuer, verbesserter dreistufiger Syntheseweg für (4) ausgehend von Methylisopropenylketon mit einer Gesamtausbeute in der dritten Stufe von 40-44% entwickelt.
Die Durchführung der Additionsreaktion von Phenyllithium an 1,2,5-Trimethylpiperidon-4 (4) bei -10°C und -40°C führt zu einem Anstieg der Ausbeute an Promedol (5) auf 45% bzw. 49%, aber bei diesen Temperaturen ist die Menge an Nebenreaktionen immer noch recht groß. Wenn die Temperatur auf -70°C sinkt, nimmt die Selektivität des Prozesses stark zu, so dass die Ausbeute an Promedol (5) ebenfalls auf 87 % steigt. Eine weitere Temperatursenkung führt nicht zu einer signifikanten Steigerung der Ausbeute und wird durch den Gefrierpunkt von Diethylether begrenzt. Die Durchführung der Reaktion bei einer Temperatur von -70°C und einem äquimolaren Verhältnis von Phenyllithium und 1,2,5-Trimethylpiperidon-4 (4) führt nur zu einer leichten Abnahme der Ausbeute an Promedol, was indirekt auf eine fast vollständige Unterdrückung von Nebenreaktionen bei dieser Temperatur hinweist. Die relativ geringe Ausbeute an Promedol bei Verwendung von Phenylmagnesiumbromid erklärt sich durch dessen geringere Reaktivität im Vergleich zu Phenyllithium.
Die Durchführung der Additionsreaktion von Phenyllithium an 1,2,5-Trimethylpiperidon-4 (4) bei -10°C und -40°C führt zu einem Anstieg der Ausbeute an Promedol (5) auf 45% bzw. 49%, aber bei diesen Temperaturen ist die Menge an Nebenreaktionen immer noch recht groß. Wenn die Temperatur auf -70°C sinkt, nimmt die Selektivität des Prozesses stark zu, so dass die Ausbeute an Promedol (5) ebenfalls auf 87 % steigt. Eine weitere Temperatursenkung führt nicht zu einer signifikanten Steigerung der Ausbeute und wird durch den Gefrierpunkt von Diethylether begrenzt. Die Durchführung der Reaktion bei einer Temperatur von -70°C und einem äquimolaren Verhältnis von Phenyllithium und 1,2,5-Trimethylpiperidon-4 (4) führt nur zu einer leichten Abnahme der Ausbeute an Promedol, was indirekt auf eine fast vollständige Unterdrückung von Nebenreaktionen bei dieser Temperatur hinweist. Die relativ geringe Ausbeute an Promedol bei Verwendung von Phenylmagnesiumbromid erklärt sich durch dessen geringere Reaktivität im Vergleich zu Phenyllithium.
Ausrüstung und Glasgeräte.
- 500 mL, 2 L und/oder 5 L Dreihalskolben mit rundem Boden;
- 50-mL-Birnenkolben;
- Laborthermometer (-100°C bis 200°C) mit Kolbenadapter;
- BeheizterMagnetrührer;
- Konventioneller Trichter;
- Filterpapier;
- Laborwaage (0,1 - 500 g ist geeignet);
- 100 mL Tropftrichter;
- Rückflusskühler;
- 1 L Buchner-Kolben und Trichter;
- 1 L und/oder 5 L Scheidetrichter;
- 1000 mL x2; 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 Bechergläser;
- 250 mL, 500 mL und 1000 mL Erlenmeyerkolben;
- Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Geräte;
- Aufbau für die Vakuumdestillation;
- Rotationsverdampfer;
- Vakuumquelle;
- pH-Indikatorpapier;
- Stickstoff- oder Argon-Ballon, 10-20 L ist ausreichend - optional;
- Wasserbad;
- Dewar-Bad - wahlweise;
- Glasstab.
Reagenzien.
- 24,3 g (0,16 mol) Natriumjodid (NaI);
- 16 g (0,12 mol) Methylisopropenylketon;
- 80 mL Acetonitril (MeCN);
- 16,3 g (0,16 mol) Triethylamin (Et3N);
- 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl;
- ~100 g Natriumbicarbonat (NaHCO3);
- ~300 mL Pentan;
- ~2 L Destilliertes Wasser;
- ~200 g Magnesiumsulfat wasserfrei (MgSO4);
- ~200 g Kaliumcarbonat wasserfrei (K2CO3) - optional;
- 90 g (1 Mol) Acetaldehyd-Dimethylacetal;
- 295 mL Zinkchlorid (ZnCl2) 15%ige wasserfreie Ethylacetatlösung;
- ~ 700 mL Diethylether (Et2O);
- 5 mL (0,032 mol) Methylamin (MeNH2) 20%ige wässrige Lösung;
- 3,5 mL Methanol (MeOH);
- ~250 mL Salzsäure (HCl) 18%ige wässrige Lösung;
- ~ 100 g Natriumhydroxid (NaOH);
- 1100 mL einer 1 M Phenyllithiumlösung in Diethylether;
- Trockeneis (festes CO2) zur Herstellung von -78°С - optional;
- 209 g Propionylchlorid;
- ~1500 mL Benzol;
- 500 mL 2-Propanol;
1,2,5-Trimethyl-4-phenyl-4-piperidolpropionat-Hydrochlorid:
Siedepunkt: 348,2 °C bei 760 mm Hg;
Schmelzpunkt: 221 - 222 °C;
Molekulargewicht: 311,847 g/Mol;
Dichte: N/A;
CAS-Nummer: 125-80-4.
Verfahren
2-Trimethylsilyloxy-3-methyl-1,3-butadien (2)
In einem 500-mL-Dreihalskolben wurde eine 24,3-g-Portion (0,16 mol) kalziniertes NaI unter kräftigem Rühren zu einer Mischung von 16 g (0.12 mol) Methylisopropenylketon (1), 80 mL MeCN und 16,3 g (0,16 mol) Et3N unter kräftigem Rühren zugegeben und anschließend 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang bei 25°С und dann 1 Stunde lang bei 70°С mit Rückflusskühler gerührt, dann abgekühlt und 120 ml einer gesättigten Lösung von NaHCO3 zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Buchner-Kolben und Trichter abfiltriert, die organische Schicht wurde gründlich mit Pentan extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach der Destillation erhielt man 15,3 g (82,3%) von (2), bp 42°С (20 mm Hg) in Form einer mobilen farblosen Flüssigkeit.
In einem 500-mL-Dreihalskolben wurde eine 24,3-g-Portion (0,16 mol) kalziniertes NaI unter kräftigem Rühren zu einer Mischung von 16 g (0.12 mol) Methylisopropenylketon (1), 80 mL MeCN und 16,3 g (0,16 mol) Et3N unter kräftigem Rühren zugegeben und anschließend 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten lang bei 25°С und dann 1 Stunde lang bei 70°С mit Rückflusskühler gerührt, dann abgekühlt und 120 ml einer gesättigten Lösung von NaHCO3 zugegeben. Der Niederschlag wurde durch Buchner-Kolben und Trichter abfiltriert, die organische Schicht wurde gründlich mit Pentan extrahiert, der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach der Destillation erhielt man 15,3 g (82,3%) von (2), bp 42°С (20 mm Hg) in Form einer mobilen farblosen Flüssigkeit.
5-Methoxy-2-methyl-l-hexen-3-on (3)
100,3 g (0,66 mol) von (2) wurden tropfenweise im Laufe von 40 min zu einer Mischung von 90 g (1 mol) Acetaldehyddimethylacetal und 295 mL einer 15%igen Lösung von ZnCl2 in wasserfreiem Ethylacetat zugegeben. Es wurde eine spontane Erwärmung der Mischung auf 35°С beobachtet. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 40°С gerührt, dann auf 20 °С abgekühlt und mit einer gesättigten Lösung von NaHCO3 (500 mL) behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde gründlich mit Ether extrahiert. Die kombinierte organische Schicht und die Etherauszüge wurden über K2CO3 (oder MgSO4) getrocknet. Nach Destillation des Produkts erhielt man 62 g (68,2 %) 5-Methoxy-2-methyl-1-hexen-3-on (3), bp 77 С (10 mm Hg).
100,3 g (0,66 mol) von (2) wurden tropfenweise im Laufe von 40 min zu einer Mischung von 90 g (1 mol) Acetaldehyddimethylacetal und 295 mL einer 15%igen Lösung von ZnCl2 in wasserfreiem Ethylacetat zugegeben. Es wurde eine spontane Erwärmung der Mischung auf 35°С beobachtet. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang bei 40°С gerührt, dann auf 20 °С abgekühlt und mit einer gesättigten Lösung von NaHCO3 (500 mL) behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde gründlich mit Ether extrahiert. Die kombinierte organische Schicht und die Etherauszüge wurden über K2CO3 (oder MgSO4) getrocknet. Nach Destillation des Produkts erhielt man 62 g (68,2 %) 5-Methoxy-2-methyl-1-hexen-3-on (3), bp 77 С (10 mm Hg).
1,2,5-Trimethyi-4-Piperidon (4)
Ein Gemisch von 3,4 g (0,024 mol) (3), 5 ml einer 20%igen wässrigen Lösung von MeNH2 (0,032 mol) und 3,5 mL MeOH wurde in einer versiegelten Ampulle (oder einem dicht verschlossenen Kolben) 4 h lang im Wasserbad auf 60°С erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, mit 18%iger HCl zu einer sauren Reaktion angesäuert, MeOH unter leichtem Vakuum abgedampft und das Reaktionsgemisch mit Ether extrahiert, um neutrale Produkte zu entfernen. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und mit einer festen Lauge (NaOH/KOH) behandelt und gründlich mit Ether extrahiert. Der Ether-Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet. Nach der Destillation wurden 2,4 g (71,2 %) von (4) erhalten, bp 82 С (10 mm Hg).
Ein Gemisch von 3,4 g (0,024 mol) (3), 5 ml einer 20%igen wässrigen Lösung von MeNH2 (0,032 mol) und 3,5 mL MeOH wurde in einer versiegelten Ampulle (oder einem dicht verschlossenen Kolben) 4 h lang im Wasserbad auf 60°С erhitzt. Das Gemisch wurde dann abgekühlt, mit 18%iger HCl zu einer sauren Reaktion angesäuert, MeOH unter leichtem Vakuum abgedampft und das Reaktionsgemisch mit Ether extrahiert, um neutrale Produkte zu entfernen. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und mit einer festen Lauge (NaOH/KOH) behandelt und gründlich mit Ether extrahiert. Der Ether-Extrakt wurde über MgSO4 getrocknet. Nach der Destillation wurden 2,4 g (71,2 %) von (4) erhalten, bp 82 С (10 mm Hg).
1,2,5-Trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidinhydrochlorid (5)
Das molare Verhältnis von 1,2,5-Trimethylpiperidon-4 (4) und Phenyllithium beträgt 1:1,1. Zu 1100 mL einer 1 M-Lösung von Phenyllithium in Diethylether gibt man in inerter Atmosphäre bei einer Temperatur von -70 °C eine Lösung von 141 g 1,2,5-Trimethylpiperidin-4-on (4) in 200 mL trockenem Diethylether. Nach 2-stündigem Rühren bei -70 °C werden 112 g Propionylchlorid zugegeben, die Temperatur wird auf 20-25 °C erhöht und 1 Stunde lang gerührt. Dann wird die Reaktionsmasse vorsichtig mit verdünnter Salzsäure angesäuert, die Etherschicht wird abgetrennt, die Wasserschicht wird mit Benzol (2×100 mL) extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 1 l Benzol versetzt und mit 20%iger Natriumhydroxidlösung auf pH 10-11 alkalisiert. Die Benzolschicht wird abgetrennt, die wässrige Schicht wird mit Benzol (2×200 mL) extrahiert. Das Lösungsmittel wird aus dem kombinierten Benzol-Extrakt abdestilliert, der Rückstand wird im Vakuum (1 mm Hg) destilliert, wobei eine Fraktion im Bereich von 120-148°C (bei 1 mm Hg) gewonnen wird. Das Destillat wird in 800 mL Benzol gelöst, 97 g Propionylchlorid zugegeben und die Reaktionsmasse 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Benzol gewaschen, getrocknet und aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält 271,0 g 1,2,5-Trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidinhydrochlorid (5). Ausbeute 86,9 %.
Das molare Verhältnis von 1,2,5-Trimethylpiperidon-4 (4) und Phenyllithium beträgt 1:1,1. Zu 1100 mL einer 1 M-Lösung von Phenyllithium in Diethylether gibt man in inerter Atmosphäre bei einer Temperatur von -70 °C eine Lösung von 141 g 1,2,5-Trimethylpiperidin-4-on (4) in 200 mL trockenem Diethylether. Nach 2-stündigem Rühren bei -70 °C werden 112 g Propionylchlorid zugegeben, die Temperatur wird auf 20-25 °C erhöht und 1 Stunde lang gerührt. Dann wird die Reaktionsmasse vorsichtig mit verdünnter Salzsäure angesäuert, die Etherschicht wird abgetrennt, die Wasserschicht wird mit Benzol (2×100 mL) extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit 1 l Benzol versetzt und mit 20%iger Natriumhydroxidlösung auf pH 10-11 alkalisiert. Die Benzolschicht wird abgetrennt, die wässrige Schicht wird mit Benzol (2×200 mL) extrahiert. Das Lösungsmittel wird aus dem kombinierten Benzol-Extrakt abdestilliert, der Rückstand wird im Vakuum (1 mm Hg) destilliert, wobei eine Fraktion im Bereich von 120-148°C (bei 1 mm Hg) gewonnen wird. Das Destillat wird in 800 mL Benzol gelöst, 97 g Propionylchlorid zugegeben und die Reaktionsmasse 12 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der gebildete Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Benzol gewaschen, getrocknet und aus 2-Propanol umkristallisiert. Man erhält 271,0 g 1,2,5-Trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidinhydrochlorid (5). Ausbeute 86,9 %.
Sie können die Reaktion auch ohne reduzierte Temperatur und inerte Atmosphäre durchführen, die Ausbeute der Reaktion ist dann jedoch geringer (lesen Sie die Einleitung).
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