Synthese von Prozac (Fluoxetin)

[G.Patton]

Einführung

Fluoxetin gehört zu den meistverkauften Arzneimitteln, die zur Behandlung von Depressionen und anderen Erkrankungen eingesetzt werden. Fluoxetin (auch bekannt als Prozac, Adofen und Sarafem; N-Methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]propan-1-amin) gehört zur Klasse der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) unter den Antidepressiva. Aufgrund des Erfolgs und der Bedeutung dieser Medikamente haben sich mehrere Gruppen für ihre Herstellung interessiert. Interessanterweise wird Fluoxetin, obwohl es eine chirale Verbindung ist, als racemisches HCl-Salz vermarktet. Studien haben jedoch Hinweise auf unterschiedliche pharmakologische und pharmakokinetische Eigenschaften je nach Enantiomer von Fluoxetin ergeben. Diese Hinweise deuten darauf hin, dass das (S)-Enantiomer von Fluoxetin bei der Hemmung von Serotonin aktiver ist als das (R)-Enantiomer. Darüber hinaus ist einer der Hauptmetaboliten von Fluoxetin, Norfluoxetin (demethyliertes Fluoxetin), als Hemmstoff deutlich aktiver. Hier berichten wir über eine effiziente, katalytische, asymmetrische Synthese von Fluoxetin mit folgenden Schlüsselschritten: (1) eine In-situ-Iminbildung, (2) ein kupferkatalysiertes asymmetrisches β-Borylierungsprotokoll, das ein spezifisches sperriges Amin erfordert, um die Iminfunktionalität zu blockieren und die 1,2-Addition gegenüber der 1,4-Addition des Cu-Bpin-Systems zu verhindern, (3) eine sequenzielle Transiminierungsreaktion, (4) eine Reduktion der CvN-Bindung und (5) ein C-B-Oxidationsprotokoll. Interessanterweise wird die Asymmetrie im zweiten Schritt durch die Verwendung eines billigen chiralen Liganden (R/S)-Dimethyl-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)] induziert, ein weiterer wichtiger Punkt ist die Prävalenz der asymmetrischen Induktion entlang der folgenden synthetischen Schritte zum Zielprodukt.

Hier wird ein effizienter, katalytischer, asymmetrischer Weg zu (R)-Fluoxetin (45% Gesamtausbeute) durch die asymmetrische Kupfer-vermittelte β-Borylierung von α,β-ungesättigten Iminen dargestellt. Obwohl diese Strategie sechs Schritte umfasst, werden die ersten fünf Schritte nach einer Ein-Topf-Strategie durchgeführt, was den instrumentellen Teil stark vereinfacht. Wichtig ist, dass die asymmetrische Induktion durch CuCl, das mit einem billigen chiralen Liganden (R/S)-DM-BINAP L1/L2 modifiziert wurde, hoch ist und während der folgenden Umwandlung zu den angestrebten Pharmazeutika konstant bleibt.

Ausrüstung und Glasgeräte.

• 50 oder 100 mL birnenförmiger Rundbodenkolben.
• Schlenk-Röhrchen 100 mL.
• Stickstoffballon (5 L sind ausreichend).
• BeheizterMagnetrührer.
• Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Geräte.
• Laborwaage (0,01 - 100 g ist geeignet).
• Flash-Chromatographie-Kit (optional).
• Pasteurpipetten.
• Wasserstrahl-Absauger.
• Buchner-Kolben und Trichter (oder kleiner Schott-Filter).
• Konventioneller Trichter.
• Tropftrichter 50 mL.
• Rotationsverdampfer (optional).
• Rückflusskühler (klein).
• Scheidetrichter, 500 ml.
• Bechergläser 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2.
• Spatel.

Reagenzien.

• Zimtaldehyd (1) 0,63 mL, 5,00 mmol.
• Benzhydrylamin 0,86 mL, 5,00 mmol.
• THF (40 mL).
• Molekularsieb 3 Å-MS 5,0 g.
• [um racemisches Fluoxetin zu erhalten] CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• [um (R)-Fluoxetin zu erhalten] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) und B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Methanol (MeOH) 8,4 mL.
• Methylamin (MeNH2) 8 mL, 16,0 mmol, 2 M THF-Lösung.
• Natriumborhydrid (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• Natriumhydroxid (NaOH) 2,4 mL, w/v 20%.
• Wasserstoffperoxid (H2O2) 1,1 mL, w/v 35%.
• Dimethylacetamid (DMA) 2,8 mL.
• Natriumhydrid (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60% in Mineralöl.
• 4-Chlorbenzotrifluorid 354 μL, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Natriumchlorid.
• Magnesiumsulfat MgSO4.
• DCM und Et3N (wahlweise).

Siedepunkt: 395,1±42,0 bei 760 mm Hg;
Schmelzpunkt: 158,4-158,9 °C;
Molekulargewicht: 309,33 g/mol;
Dichte: 1,2±0,1 g/ml (20 °C);
CAS-Nummer: 54910-89-3.

Verfahren

Synthese von 3-(Methylamino)-1-phenylpropan-1-ol (9a)
1. Benzhydrylamin (0,86 mL, 5,00 mmol) und Zimtaldehyd (1) (0,63 mL, 5,00 mmol) wurden zu einer gerührten Lösung von THF (20 mL) und ofengetrocknetem 3 Å-MS (5,0 g) (Molekularsieb) für 6 h zugegeben, um das α,β-ungesättigte Imin (2) in situ in einem birnenförmigen Rundkolben von 50 oder 100 ml zu bilden.

2. Nach 6 h wurde ein aliquoter Teil der Lösung mit dem in situ gebildeten Imin (2) (16,0 mL, 4,00 mmol) in ein Schlenk-Röhrchen (unter Argon oder Stickstoff) überführt, das [zur Gewinnung von racemischem Fluoxetin] CuCl (12.0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) oder [um (R)-Fluoxetin zu erhalten] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) und B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). Nach 5 Minuten wurde MeOH (400 μL, 10,0 mmol) zu der Lösung gegeben und die Reaktion über Nacht gerührt.

3. Methylamin (8 mL, 16,0 mmol, 2 M THF-Lösung) wurde unter Argon (oder Stickstoff) zugegeben und die resultierende Lösung 1,5 h lang gerührt.

4. NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von MeOH (8,0 mL). Das Gemisch wurde 3 h lang gerührt und anschließend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.

5. THF (20 mL) wurde zu dem resultierenden Rückstand gegeben, gefolgt von NaOH (2,4 mL, w/v 20%) und H2O2 (1,1 mL, w/v 35%), und die Lösung wurde 1 h lang auf Rückfluss erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Lösung zwischen EtOAc und Salzlösung aufgeteilt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit EtOAc (3×) extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Nach der Filtration wurde die organische Phase unter vermindertem Druck entfernt, um ein Rohprodukt zu erhalten.

Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1%) ergab das reine Produkt als farbloses Öl, das beim Stehen einen farblosen Feststoff bildete [356 mg, 54% bei Verwendung von PPh3 und 402 mg, 61% bei Verwendung von (R)-DM-BINAP].

Synthese von Fluoxetin, N-Methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluormethyl)phenoxy]propan-1-amin (1)
6. 3-(Methylamino)-1-phenyl-propan-1-ol (6) (330 mg, 2,00 mmol) wurde in trockenem Dimethylacetamid (2,8 mL) gelöst und in ein ofengetrocknetes Schlenk-Rohr überführt und mit Argon (oder Stickstoff) gespült. NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60 % in Mineralöl) wurde direkt in die Lösung überführt und unter Argon oder Stickstoff 30-40 Minuten lang erhitzt (70 °C) oder bis die Wasserstoffentwicklung beendet war. 4-Chlorbenzotrifluorid (354 μL, 2,4 mmol) wurde unter Argon oder Stickstoff zugegeben, und die resultierende Lösung wurde 3 h lang auf 100 °C erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurde die Lösung zwischen Toluol und H2O aufgeteilt und gewaschen (3× H2O). Die organische Phase wurde abgetrennt und über wasserfreiem MgSO4 getrocknet. Nach der Filtration wurde die organische Phase unter vermindertem Druck entfernt, um ein Rohprodukt zu erhalten. Die Reinigung durch Kieselgelchromatographie (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) ergab das reine Produkt als gelbes Öl (7), (458 mg, 74 %).