Einführung
Ich möchte der BB-Öffentlichkeit die klassische Phenazepam (Bromdihydrochlorphenylbenzodiazepin; 7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Fenazepam; BD 98) Synthese aus p-Bromanilin und o-Chlorbenzoesäure vorstellen. Diese Syntheseroute setzt die Laborkenntnisse und Erfahrungen des Chemikers in einer Vielzahl von Labortechniken voraus. Gleichzeitig erfordert diese Methode nicht die Verwendung exotischer Reagenzien oder rauer Methoden zur Verarbeitung von Substanzen.
Die Acylierung von p-Bromanilin (2) mit o-Chlorbenzoesäurechlorid (3) in Gegenwart eines Katalysators - Zinkchlorid (ZnCl2) - ergibt 2-(o-Chlorbenzoylamino)-5-brom-2-chlorbenzophenon (4), das ohne Isolierung mit einer wässrigen Lösung von H2SO4 zu 2-Amino-5-brom-2-chlorbenzophenon (5) hydrolysiert wird. 2-Amino-5-brom-2-chlorbenzophenon (5) wird wie folgt ohne Isolierung von Zwischenprodukten in Phenazepam umgewandelt: 5 wird mit Aminoessigsäurechloridhydrochlorid (6) in Chloroform acyliert, das resultierende 2-(Aminomethylcarbonylamino)-5-brom-2-chlorbenzophenonhydrochlorid (7) wird durch Einwirkung von wässrigem NH3 in Base (8) umgewandelt, die thermisch zu Phenazepam cyclisiert wird. 6 wird durch Behandlung von PCl5-Glycyrin in Chloroform hergestellt.
Weißes oder weißes kristallines Pulver mit cremefarbenem Farbton, praktisch unlöslich in Wasser, schwer löslich in Ether, Alkohol, Chloroform, löslich in Benzol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid.
Siedepunkt: 493,0±45,0 °C/760 mm HgDie Acylierung von p-Bromanilin (2) mit o-Chlorbenzoesäurechlorid (3) in Gegenwart eines Katalysators - Zinkchlorid (ZnCl2) - ergibt 2-(o-Chlorbenzoylamino)-5-brom-2-chlorbenzophenon (4), das ohne Isolierung mit einer wässrigen Lösung von H2SO4 zu 2-Amino-5-brom-2-chlorbenzophenon (5) hydrolysiert wird. 2-Amino-5-brom-2-chlorbenzophenon (5) wird wie folgt ohne Isolierung von Zwischenprodukten in Phenazepam umgewandelt: 5 wird mit Aminoessigsäurechloridhydrochlorid (6) in Chloroform acyliert, das resultierende 2-(Aminomethylcarbonylamino)-5-brom-2-chlorbenzophenonhydrochlorid (7) wird durch Einwirkung von wässrigem NH3 in Base (8) umgewandelt, die thermisch zu Phenazepam cyclisiert wird. 6 wird durch Behandlung von PCl5-Glycyrin in Chloroform hergestellt.
Weißes oder weißes kristallines Pulver mit cremefarbenem Farbton, praktisch unlöslich in Wasser, schwer löslich in Ether, Alkohol, Chloroform, löslich in Benzol, Toluol, Dioxan, Dimethylformamid.
Schmelzpunkt: 220-222 °C
Molekulargewicht: 349,61 g/mol
Dichte: 1,6±0,1 g/cm3 (20 °C)
Brechungsindex: 1,692
CAS-Nummer: 51753-57-2
Ausrüstung und Glasgeräte.
5 L Dreihalskolben mit rundem Boden;5 L Rundkolben;
Laborthermometer (0 °C bis 200 °C) mit Kolbenadapter;
Wasserbad und Eis;
Heizung;
Rückflusskühler;
Magnetrührer;
Tropftrichter 1 L;
5 L x2; 1 L x2; 500 ml x2; 100 ml x2 Bechergläser;
Konventionelle große Trichter x2 (~20-25 cm);
Buchner-Kolben 5 L und Trichter (groß);
Wasserstrahl-Aspirator;
Vakuum-Exsikkator;
Messzylinder 100 und 1000 ml;
Glasstab;
Laborwaage (1 - 1000 g ist geeignet);
Destillationsapparat mit Vigreux-Säule;
Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Apparatur;
Auffangkolben (2-3 L);
Filterpapier;
Scheidetrichter 5 L.
Reagenzien.
276 g p-Bromanilin (2);672 g o-Chlorbenzoesäure (3);
264 g Zinkchlorid (ZnCl2);
0,6 L 14%ige wässrige Salzsäure (HCl);
3 L destilliertes Wasser;
0,6 L 72%ige wässrige Schwefelsäure (H2SO4);
500 ml 20%ige wässrige Natronlauge (NaOH) Natriumhydroxid (NaOH);
2 L Chloroform;
~3 l Toluol;
496 g Hydrochlorid von Aminoessigsäurechlorid (6);
~500 ml Ammoniaklösung NH4OH wässrig;
1 L Ethanol (96-98%) (EtOH).
2-Amino-5-bromo-2-chlorbenzophenon (5)
Ein Gemisch aus 276 g p-Bromanilin (2) und 672 g o-Chlorbenzoesäure (3) wird in einem 5-Liter-Dreihalskolben mit Thermometer 1 Stunde lang bei 100-110 °C mit einem Rückflusskühler erhitzt, dann wird die Temperatur auf 150-160 °C erhöht, 264 g ZnCl2 werden zugegeben, 2 Stunden lang bei 190-198 °C erhitzt und abgekühlt. 0,6 l 14%ige Salzsäure (HCl) werden über einen Tropftrichter zugegeben, auf 100 °C erhitzt, die wässrige Schicht wird abgetrennt, die organische Schicht wird durch Kochen mit 0,3 l destilliertem Wasser gewaschen. Der Waschvorgang wird dreimal wiederholt. Nach dem Waschen wird der Rückstand mit 0,6 l 72%iger Schwefelsäure (H2SO4) versetzt, 2 Stunden lang bei 160 °C erhitzt und in einen 5-Liter-Behälter mit einem Gemisch aus Eis und Wasser gegossen. Der Niederschlag wird in einem großen Buchner-Kolben und -Trichter filtriert, mit destilliertem Wasser gewaschen, 1 Stunde lang mit einer 20 %igen wässrigen Lösung von NaOH gerührt, filtriert, in einem Scheidetrichter mit Wasser bis zum pH-Wert 7 gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Ausbeute an technischem 2-Amino-5-bromo-2-chlorbenzophenon (5) beträgt 228 g mit einem Gehalt an basischer Substanz von 70 %.
7-Brom-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-one (Fenzepam) (1)
Eine Lösung von 850 g 2-Amino-5-brom-2-chlorbenzophenon (5) in 2 L Chloroform wird in einem 5-Liter-Rundkolben durch azeotrope Destillation des Chloroform-Wasser-Gemischs getrocknet. 496 g Aminoessigsäurechlorid (6) werden zugegeben, 3 Stunden lang mit einem Rückflusskühler gekocht und auf Raumtemperatur abgekühlt. Zu dem Gemisch wird langsam eine verdünnte wässrige Ammoniaklösung gegossen, um einen pH-Wert von 8 zu erreichen, die organische Schicht wird im Scheidetrichter mit Wasser gewaschen und in einer Rotavap-Apparatur zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 2 l Toluol aufgegossen, bis zum Sieden erhitzt, das azeotrope Gemisch aus Toluol und Wasser abdestilliert, abgekühlt und in einem Buchnerkolben filtriert. Phenazepam in technischer Qualität wird aus Toluol in 5 L Baker kristallisiert (1:60), filtriert, der Niederschlag wird mit Toluol und Alkohol (EtOH) gewaschen und bei 100-110 °C getrocknet. Ausbeute 250 g (26%).
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