Einführung
In diesem Thema lernen Sie den einfachsten Weg kennen, Oxycodon aus Codein zu synthetisieren. Es gibt mehrere Wege der Synthese mit mehreren Stufen, aber ich beschreibe hier den einfachsten. Dieses Verfahren ist mühelos und schnell und verwendet nur sehr verfügbare Reagenzien. DieMethode der Codeinextraktion finden Sie in folgenden Themen: "Kaltwasserextraktion von Codein aus rezeptfreien Analgetika" oder "Morphinsynthese aus Codein".
Ausrüstung und Glaswaren.
- 250 mL Rundbodenkolben.
- 250 mL Dreihalskolben mit rundem Boden.
- Öl- und Eiswasserbäder.
- Magnetrührer mit Heizfläche.
- Laborwaage (0,1 - 100 g ist geeignet).
- Stickstoff- oder Argonballon, 10-20 L ist ausreichend.
- Glasstab.
- Laborthermometer (0 °C bis 200 °C) mit Kolbenadapter;.
- 0,5 oder 1L Scheidetrichter.
- Zugabe-Trichter.
- Adapter für Stickstoffeinlass.
- Bechergläser 500 ml x2; 200 ml x4; 100 ml x2.
- Rotationsverdampfer (optional).
- pH-Indikatorpapier.
- Buchner-Trichter und 500-ml-Kolben.
Reagenzien.
- 30 g Kodein.
- ~500 mL destilliertes Wasser.
- 192 g Essigsäure.
- 20 g Natriumdichromat.
- Ammoniaklösung (NH4OHaq).
- 75 mL Chloroform (CHCl3).
- Natriumchlorid (NaCl) (wahlweise).
- 5% Pd/C (50% Wasser nass, 3,0 g).
- 6,0 g Natriumhypophosphit (NaPO2H2).
- 540 mL Ethylacetat.
Siedepunkt: 454,92 °C bei 760 mm Hg;
Schmelzpunkt: 218 - 220 °C;
Molekulargewicht: 315,36 g/mol;
Dichte: 1,2164 g/ml (20 °C);
CAS-Nummer: 76-42-6.
14-Hydroxycodeinon aus Codein
1. Löse 30 g Codein in 80 mL Wasser mit 25 g Essigsäure in einem 250 mL Rundkolben auf und stelle ihn unter Rühren in ein Eiswasserbad.
2. Jetzt, wo er abgekühlt ist, pipettiere langsam 20 g Natriumdichromat in 25 mL Wasser hinein. Die Lösung färbt sich sofort milchig orange/gelb.
3. Entferne nun das Eis und stelle es in dein Ölbad auf eine Heizplatte und installiere deinen wassergekühlten Kühler darauf. Ich habe eine temperaturgesteuerte Heizplatte verwendet, also habe ich die Temperatur auf ~83 °C eingestellt und dafür gesorgt, dass sie für ~20 Minuten dort bleibt. Wenn du ein Thermometer in dein Ölbad steckst, solltest du in etwa das Gleiche erreichen können. Hitze ist schlecht für Opiate, aber ich habe nicht festgestellt, dass das Kochen bei 80-90 °C für 30 Minuten schrecklich schädlich ist. Die Reaktion ist auf jeden Fall abgeschlossen, wenn sich die Farbe nicht mehr ändert. Dieneue Farbe sollte ein dunkles Braun/Rot sein.
2. Jetzt, wo er abgekühlt ist, pipettiere langsam 20 g Natriumdichromat in 25 mL Wasser hinein. Die Lösung färbt sich sofort milchig orange/gelb.
3. Entferne nun das Eis und stelle es in dein Ölbad auf eine Heizplatte und installiere deinen wassergekühlten Kühler darauf. Ich habe eine temperaturgesteuerte Heizplatte verwendet, also habe ich die Temperatur auf ~83 °C eingestellt und dafür gesorgt, dass sie für ~20 Minuten dort bleibt. Wenn du ein Thermometer in dein Ölbad steckst, solltest du in etwa das Gleiche erreichen können. Hitze ist schlecht für Opiate, aber ich habe nicht festgestellt, dass das Kochen bei 80-90 °C für 30 Minuten schrecklich schädlich ist. Die Reaktion ist auf jeden Fall abgeschlossen, wenn sich die Farbe nicht mehr ändert. Dieneue Farbe sollte ein dunkles Braun/Rot sein.
4. Pipettiere deine Lösung in einen Scheidetrichter, wasche deinen Kolben mit etwas Wasser aus und gieße auch das hinein. Es wird ein schwarzes, unlösliches Sediment im Kolben zurückbleiben. Kümmere dich nicht um diesen Bodensatz.
5. Nun basifizierst du mit Ammoniak (NH4OHaq). Du brauchst nicht genau zu sein, achte nur darauf, dass der pH-Wert auf über 10 gebracht wird.
6. Extrahiere dann dreimal 25 ml mit Chloroform. Wenn eine Emulsion entsteht, füge einfach eine große Menge Chloroform oder NaCl hinzu (das erhöht die Dichte der wässrigen Lösung und trennt die Schichten) und entnehme bei jeder Trennung nur das nicht emulgierte Chloroform.
7. Nehmen Sie Ihre Chloroformlösungen und extrahieren Sie zweimal mit Wasser zurück, um sicherzugehen, dass Sie kein unangenehmes Cr mit Ihrem Produkt mitgebracht haben. Das Produkt ist gelb, wenn es in einer großen Menge Lösungsmittel aufgelöst ist, und dunkelbraun/rot, wenn es konzentriert ist. Du hast gerade die Hydroxygruppe von Codein in ein Keton umgewandelt und eine Hydroxygruppe unter die Stickstoffbrücke gesetzt.
8. Verdampfen Sie Ihr Lösungsmittel ab.
5. Nun basifizierst du mit Ammoniak (NH4OHaq). Du brauchst nicht genau zu sein, achte nur darauf, dass der pH-Wert auf über 10 gebracht wird.
6. Extrahiere dann dreimal 25 ml mit Chloroform. Wenn eine Emulsion entsteht, füge einfach eine große Menge Chloroform oder NaCl hinzu (das erhöht die Dichte der wässrigen Lösung und trennt die Schichten) und entnehme bei jeder Trennung nur das nicht emulgierte Chloroform.
7. Nehmen Sie Ihre Chloroformlösungen und extrahieren Sie zweimal mit Wasser zurück, um sicherzugehen, dass Sie kein unangenehmes Cr mit Ihrem Produkt mitgebracht haben. Das Produkt ist gelb, wenn es in einer großen Menge Lösungsmittel aufgelöst ist, und dunkelbraun/rot, wenn es konzentriert ist. Du hast gerade die Hydroxygruppe von Codein in ein Keton umgewandelt und eine Hydroxygruppe unter die Stickstoffbrücke gesetzt.
8. Verdampfen Sie Ihr Lösungsmittel ab.
Oxycodon aus 14-Hydroxycodeinon
9. 14-Hydroxycodeinon (4,98 g) und Essigsäure (137 g) wurden in einen Reaktionskolben (3-Hals, 250 mL) gegeben, der mit einem mechanischen/magnetischen Rührer, einem Zugabetrichter, einem Thermoelement/Thermometer und einem Stickstoffeinlassadapter ausgestattet war. Das System wurde evakuiert, und der Kolben wurde mit Stickstoff gefüllt.
10. Anschließend wurde 5% Pd/C (50% Wasser nass, 3,0 g) in einer Portion unter Stickstoffatmosphäre zugegeben.
11. Während das Gemisch etwa 5 Minuten bei Raumtemperatur (22 ± 5 °C) gerührt wurde, wurde eine Lösung von Natriumhypophosphit (6,0 g) in entionisiertem Wasser (25 g) hergestellt.
12. Die wässrige Natriumhypophosphitlösung wurde in den Zugabetrichter überführt und dem Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des Inhalts bei etwa 22 ± 5 °C gehalten wurde. Anschließend wurde das Gemisch auf etwa 45 °C erwärmt und etwa 1 Stunde lang gerührt.
Um die Vollständigkeit der Reaktion festzustellen, wurde eine kleine Probe aus dem Ansatz entnommen und die Probe durch ein Spritzenfilter in ein Gemisch aus Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung filtriert. Nach der Extraktion wurde die organische Schicht bis zur Trockene konzentriert und der Rückstand mit der mobilen HPLC-Phase aufgelöst. Das Verschwinden von 14-Hydroxycodeinon wurde bestimmt. Wurdefestgestellt, dass die Reaktion unvollständig war, wurde die Charge für weitere 2 Stunden bei 45 °C gerührt und die HPLC-Kontrolle erneut durchgeführt.
10. Anschließend wurde 5% Pd/C (50% Wasser nass, 3,0 g) in einer Portion unter Stickstoffatmosphäre zugegeben.
11. Während das Gemisch etwa 5 Minuten bei Raumtemperatur (22 ± 5 °C) gerührt wurde, wurde eine Lösung von Natriumhypophosphit (6,0 g) in entionisiertem Wasser (25 g) hergestellt.
12. Die wässrige Natriumhypophosphitlösung wurde in den Zugabetrichter überführt und dem Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur des Inhalts bei etwa 22 ± 5 °C gehalten wurde. Anschließend wurde das Gemisch auf etwa 45 °C erwärmt und etwa 1 Stunde lang gerührt.
Um die Vollständigkeit der Reaktion festzustellen, wurde eine kleine Probe aus dem Ansatz entnommen und die Probe durch ein Spritzenfilter in ein Gemisch aus Ethylacetat und gesättigter Natriumbicarbonatlösung filtriert. Nach der Extraktion wurde die organische Schicht bis zur Trockene konzentriert und der Rückstand mit der mobilen HPLC-Phase aufgelöst. Das Verschwinden von 14-Hydroxycodeinon wurde bestimmt. Wurdefestgestellt, dass die Reaktion unvollständig war, wurde die Charge für weitere 2 Stunden bei 45 °C gerührt und die HPLC-Kontrolle erneut durchgeführt.
13. Nachdem festgestellt worden war, dass die Reaktion abgeschlossen war, wurde der Ansatz unter Stickstoffatmosphäre auf Raumtemperatur (22 ± 5 °C) abgekühlt und der Inhalt über ein Hyflo-Supercel-Filterkissen (3,0 g, mit Wasser befeuchtet) filtriert.
14. Der Kolben und der nasse Kuchen wurden mit Essigsäure (20 g) gespült. Das Filtrat wurde im Vakuum in einer Rotavap-Maschine bei einer Temperatur < 50 °C bis fast zur Trockenheit konzentriert.
15. Der Rückstand wurde mit entionisiertem Wasser (50 g) gelöst und der pH-Wert mit 20%iger wässriger KOH-Lösung und konzentriertem Ammoniumhydroxid (etwa 4 g) auf 11,0 bis 12,0 eingestellt.
16. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (4 x 135 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten im Vakuum zur Trockne konzentriert. Es wurderohes Oxycodon mit einer HPLC-Reinheit von über 85 % in einer Ausbeute von 70,0 bis 85,0 % (3,51 bis 4,26 g) erhalten.
14. Der Kolben und der nasse Kuchen wurden mit Essigsäure (20 g) gespült. Das Filtrat wurde im Vakuum in einer Rotavap-Maschine bei einer Temperatur < 50 °C bis fast zur Trockenheit konzentriert.
15. Der Rückstand wurde mit entionisiertem Wasser (50 g) gelöst und der pH-Wert mit 20%iger wässriger KOH-Lösung und konzentriertem Ammoniumhydroxid (etwa 4 g) auf 11,0 bis 12,0 eingestellt.
16. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat (4 x 135 mL) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten im Vakuum zur Trockne konzentriert. Es wurderohes Oxycodon mit einer HPLC-Reinheit von über 85 % in einer Ausbeute von 70,0 bis 85,0 % (3,51 bis 4,26 g) erhalten.
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