HU-210 Synthese

[G.Patton]

Einführung

HU-210 ist ein synthetisches Cannabinoid, das erstmals 1988 von einer Gruppe unter der Leitung von Raphael Mechoulam an der Hebräischen Universität aus (1R,5S)-Myrtenol synthetisiert wurde. HU-210 ist 100 bis 800 Mal stärker als natürliches THC aus Cannabis und hat eine längere Wirkungsdauer. HU-210 hat eine Bindungsaffinität von 0,061nM an CB1 und 0,52nM an CB2 in klonierten menschlichen Cannabinoidrezeptoren. Im Vergleich zu Delta-9-THC von 40,7nM an CB1. HU-210 ist das (-)-1,1-Dimethylheptyl-Analogon von 11-Hydroxy- Δ8- tetrahydrocannabinol; in einigen Referenzen wird es als 1,1-Dimethylheptyl- 11-hydroxytetrahydrocannabinol bezeichnet. Die Abkürzung "HU" steht für die Hebräische Universität.

Resorcinol (8) wurde als wichtiges Zwischenprodukt identifiziert, das mit beiden Enantiomeren von 4-Hydroxy-Myrtenylpivalat (9) umgesetzt werden kann, um die gewünschten THC-ähnlichen Strukturen zu bilden. Die Synthese des fluorierten Schlüsselbausteins (8) erwies sich als schwierig. In der Tat gab es eine Reihe erfolgloser Ansätze für (8). Die Synthese von (8) begann mit der Methylierung von handelsüblichem (3,5-Dimethoxyphenyl)acetonitril (1), aus dem das α,α-Dimethylnitril (2) in ausgezeichneter Ausbeute gewonnen wurde. Die anschließende Hydrid-Reduktion von (2) affordete den Aldehyd (2), der einer Wittig-Olefinierung mit der aus dem Phosphoniumsalz (5) gewonnenen Ausbeute unterzogen wurde, die die ungesättigte Substanz (6) als einzelnes Isomer, vermutlich mit (Z)-Geometrie, ergab. Die CvC-Bindung von (6) wurde dann hydriert (Pd/C, H 2 , in EtOAc), um Verbindung (7) in quantitativer Ausbeute zu erhalten. Die Behandlung von (7) mit MeMgI bei 170 °C ergab den demethylierten Alkohol (8) in sehr guter Ausbeute. Die Synthese von (-)-(R, R)-HU-210 erfolgte aus handelsüblichem (-)-(1R)-Myrtenol (≥95% ee), das nach der Methode von Zahalka und Huffman in 4-Hydroxymyrtenylpivalat (9) überführt wurde. Schließlich ergab die Reduktion mit LiAlH4 die Zielverbindung (-)-(R, R)-HU-210. Da die Quelle der Chiralität in den Synthesen die beiden 4-Hydroxymyrtenylpivalat-Enantiomere (9) sind, entsprach der ee der beiden Endverbindungen dem ee der kommerziell erhältlichen Ausgangsstoffe. Die enantiomere Reinheit der Cannabinoid-Imitate wurde durch analytische chirale HPLC bestätigt. Anschließend wurde (-)-(R, R)-HU-210 durch semipräparative chirale HPLC gereinigt, um hochreine (>99% ee) einzelne Enantiomere für die pharmakologischen Tests zu erhalten.

Ausrüstung und Glasgeräte.

• 100 mL, 250 mL, 500 mL Rundkolben (RBF);
• 50 ml birnenförmiger Kolben;
• Retortenständer und Klammer zur Befestigung der Geräte;
• Magnetrührer mit Heizung;
• 100 mL x3; 50 mL x2 Bechergläser;
• 500 mL Scheidetrichter;
• 100 mL Tropftrichter;
• Dewar-Bad;
• Wasserbad;
• Festes CO2 (Trockeneis);
• Vakuumquelle;
• Glasstab und Spatel;
• Rotovap-Maschine;
• Plastik- oder Glasspritze;
• Erlenmeyerkolben 150-200 mL x2;
• Rückflusskühler;
• Flash-Chromatographie-Kit;
• Buchner-Kolben und Trichter [Schott-Filter kann für kleine Mengen verwendet werden];
• Thermometer in Laborqualität (-50 °C bis 200 °C) mit Kolbenadapter;
• ~10 L Stickstoff (N2) oder Argon (Ar) Ballon (1 atm);
• Wasserstoffgas (H2)-Quelle;
• Laborwaage (0,001-100 g ist geeignet) [hängt von der Synthesebelastung ab].

Reagenzien.

• Natriumhydrid (NaH) 60% in Mineralöl, 677 mg, 16,9 mmol;
• Dimethylformamid (DMF) 10,0 mL;
• 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)acetonitril (1) 1,0 g, 5,64 mmol;
• Jodmethan (CH3I) 1,1 mL, 16,9 mmol;
• Wässrige Lösung von Ammoniumchlorid (NH4Cl) (25,0 mL);
• Diethylether (Et2O) 363 mL;
• Natriumsulfat (Na2SO4) oder Magnesiumsulfat (MgSO4) ~150 g;
• Dichlormethan (DCM) 115,0 mL;
• DIBALH (C₈H₁₉Al) 1 M Lösung in Hexan, 14,75 mL, 14,75 mmol;
• Natriumtartrat 10%ige Lösung in Wasser, 20 mL;
• Ethylacetat (EtOAc) 1070 mL;
• Destilliertes Wasser ~1 L;
• Natriumchlorid (NaCl) ~100 g;
• Hexan ~650 mL;
• 5-Brompentan (4) 3,134 mL, 16,6 mmol;
• Ethanol (EtOH) 35 mL;
• Triphenylphosphin (Ph3P) 4,35 g, 16,6 mmol;
• Kaliumcarbonat (K2CO3) 2,30 g, 16,6 mmol;
• Toluol 35 mL;
• Tetrahydrofuran (THF) 179 mL;
• Pd/C 10% 139 mg;
• Methylmagnesiumjodid (MeMgI) 3 M in Et2O, 8,0 mL, 24,0 mmol;
• Pivalatester (9) 48 mg, 0,19 mmol;
• Bortrifluorid-Etherat (BF3-OEt2) 0,12 mL, 1,0 mmol;
• Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4) 15,3 mg, 0,39 mmol.

(6aR,10aR)-3-(1,1-Dimethylheptyl)-6a,7,10,10a-tetrahydro-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-9-methanol:
Siedepunkt: 485.51 bei 760 mm Hg;
Schmelzpunkt: 205,83 °C;
Molekulargewicht: 386,576 g/mol;
Dichte: 1,0±0,1 g/mL;
CAS-Nummer: 112830-95-2.

Synthese des Vorläufers

2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-methylpropannitril (2)

Zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (60 % in Mineralöl, 677 mg, 16,9 mmol, 3 Äquivalente) in trockenem DMF (5.0 mL) bei 0 °C wurde tropfenweise eine Lösung von handelsüblichem 2-(3,5-Dimethoxyphenyl)acetonitril (1) (1,0 g, 5,64 mmol, 1 eq.) und Iodmethan (1,1 mL, 16,9 mmol, 3 eq.) in trockenem DMF (5,0 mL) zugegeben. Die Reaktionstemperatur stieg innerhalb von 15 Minuten auf 25 °C an, und es wurde 2 Stunden lang in einem 100-mL-Rundkolben gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten wässrigen NH4Cl-Lösung (5,0 mL) gequencht und mit Diethylether (10 mL) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Diethylether (3×10 mL) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (Hexan/EtOAc 8:2) gereinigt, um Verbindung (2) (1,1 g, 98 %) als farbloses Öl zu erhalten.

2-(3,5-Dimethoxyphenyl)-2-methylpropanal (3)
Zu einer Lösung von (2) (1,21 g, 5,90 mmol, 1 Äq.) in trockenem DCM (50.0 mL) bei -78 °C (im Dewar-Bad mit Trockeneis) wurde DIBALH (1 M Lösung in Hexan, 14.75 mL, 14.75 mmol, 2.5 eq.) (C₈H₁₉Al) in einem 250 mL Rundkolben zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei gleicher Temperatur gerührt und dann durch tropfenweise Zugabe von Kaliumnatriumtartrat (10 %ige Lösung in Wasser, 20 mL) abgeschreckt. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 1 h lang kräftig gerührt und dann mit EtOAc (20 mL) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3×50 mL) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (Hexan/EtOAc 8:2) gereinigt und ergab Aldehyd (3) (1,14 g, 93 %) als farbloses Öl.

5-(Bromtriphenyl-λ5-phosphanyl)pentan (5)
Zu einer Lösung von handelsüblichem 5-Brompentan (4) (3.134 mL, 16.6 mmol, 1 Äq.) in EtOH (35 mL) wurde Triphenylphosphin (4.35 g, 16.6 mmol, 1 eq.) und K2CO3 (2.30 g, 16.6 mmol, 1 eq.) zugegeben und die Mischung über Nacht in einem 250-mL-Rundkolben unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck eingedampft, das Rohprodukt wurde in Toluol (35 mL) gelöst und das Gemisch 5 min lang bei 100 °C kräftig gerührt. Das Gemisch wurde auf r.t. abgekühlt und das kristallisierte Phosphoniumsalz (5) (74 %) als weißer kristalliner Feststoff durch Filtration gewonnen.

(5Z)-7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-7-methyloct-5-en (6)
Zu einer Suspension von Phosphoniumsalz (5) (27,3 mmol, 5 eq.) in trockenem THF (130 mL) bei 0 °C wurde tropfenweise LiHMDS (LiN[(CH₃)₃Si]₂) (1 M in THF, 27,3 mL, 27,3 mmol, 5 Äq.) in einem 500 mL Rundkolben zugegeben. Die Mischung wurde auf 10 °C erwärmt und 30 Minuten lang gerührt, um die vollständige Bildung des orangefarbenen Ylids sicherzustellen. Eine Lösung von Aldehyd (3) (1,1 g, 5,46 mmol, 1 Äq.) in THF (15 mL) wurde bei gleicher Temperatur tropfenweise zu der entstandenen Aufschlämmung gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde durch Zugabe von gesättigtem wässrigem NH4Cl (10 mL) gequencht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit Et2O (3×100 mL) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (Hexan/EtOAc 7:3) gereinigt, um das Alken (6) (92 %, einziges Diastereoisomer) als farbloses Öl zu erhalten.

7-(3,5-Dimethoxyphenyl)-7-methyloctan (7)
Zu einer Lösung von (6) (5,0 mmol, 1 Äq.) in EtOAc (200 mL) wurde 10 % Pd/C (139 mg) zugegeben, und die resultierende Suspension wurde über Nacht bei Raumtemperatur in 500 mL RBF unter Wasserstoffatmosphäre kräftig gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (Hexan/EtOAc 6:4) gereinigt, um die hydrierte Verbindung (7) (quantitative Ausbeute) als farbloses Öl zu erhalten.

5-(2-Methyloctan-2-yl)benzol-1,3-diol (8)
Zu einer Lösung von Verbindung (7) (1,20 mmol, 1 Äq.) in trockenem Et2O (5,0 mL) und trockenem THF (0,4 mL) wurde MeMgI (3 M in Et2O, 8,0 mL, 24,0 mmol, 20 Äq.) bei 0 °C in 100 mL RBF zugegeben. Die Aufschlämmung wurde unter vermindertem Druck auf 100 °C erhitzt, dann wurde der Rückstand 1 h lang unter Stickstoffzufuhr auf 170 °C erhitzt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter wässriger NH4Cl (10 mL) gequencht und mit EtOAc (5×20 mL) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt (8) wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (Hexan/EtOAc 1:1) gereinigt, um den Alkohol (8) (70%) als wachsartigen weißen Feststoff zu erhalten.

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Synthese des Produkts

[(6aR,10aR)-3-(2-Methyloctan-2-yl)-1-hydroxy-6,6-dimethyl-6H,6aH,7H,10H,10aH-benzo[c]isochromen-9-yl]methyl-2,2-dimethylpropanoat (10)
Zu einer Lösung von Resorcin (8) (0.19 mmol, 1 Äq.) und Pivalatester (9) (48 mg, 0.19 mmol, 1 Äq.) in trockenem DCM (65 mL) bei -20 °C wurde BF3-OEt2 (0.12 mL, 1.0 mmol, 5.3 Äq.) in 250 mL RBF zugegeben. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und dann 2 h lang gerührt. Das Gemisch wurde vorsichtig mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (Hexan/EtOAc 9:1) gereinigt, um Verbindung (10) (55%) als wachsartigen weißen Feststoff zu erhalten.

(-)-(R,R)-HU-210 (11)
Eine Lösung des geschützten Esters (10) (0,098 mmol, 1 Äquivalent) in trockenem THF (1,0 ml) wurde tropfenweise zu einer Suspension von LiAlH4 (15,3 mg, 0,39 mmol, 4 Äquivalente) in THF (1,0 ml) bei 0 °C in einem birnenförmigen 50-ml-Kolben gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde mit Wasser (2 mL) gequencht und mit Ether (2×5 mL) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf Kieselgel (Hexan/EtOAc 8:2) gereinigt, um die endgültige Verbindung (-)-(R, R)-HU-210 (11) (50%, ee 97%) als hygroskopischen weißen Feststoff zu erhalten. Das Endprodukt wurde anschließend mit einer chiralen HPLC gereinigt (Einzelheiten siehe Experimentelles), um (-)-(R, R)-HU-210 enantiomerenrein (ee 100%) zu erhalten.

 

[halohydrin]

Eine wirklich gute Anleitung. Seltsamerweise finde ich, dass es nicht genug Interesse an trizyklischen Cannabinoiden gibt. Wahrscheinlich, weil es sich um einen mehrstufigen, komplexen Prozess handelt. Es gibt ein riesiges Potenzial, da sie extrem potent sein können, so viel wie jemand will.

 

[TheDiscoking]

Ist dies eine der komplizierteren Synthesen für Noide? Was würde man als "einfach" bezeichnen?

 

[XenocodeRCE]

Der Prozess ist komplex und erfordert ein voll ausgestattetes Labor.

Ein einfaches Beispiel ist die "Regioselektive Friedel-Crafts-Acylierung von Indolen" für JWH-018, JWH-210, JWH-250 und JWH-122. Diese Synthesen haben nur 2 oder 3 Schritte

 

[TheDiscoking]

Wie wäre es mit etwas wie thj-2201?

 

[XenocodeRCE]

wäre ähnlich wie andere JWH-xxx siehe hier können Sie das Indol sehen https://comptox.epa.gov/dashboard/s...FN2O&input_type=exact_formula&no_filters=true

sieht FUBIMINA sehr, sehr ähnlich

 

[myrten0l]

Dies scheint viel komplexer zu sein als der ursprüngliche Text - was sind die Vorteile dieser Methode?

Außerdem hat Mechoulam irgendwo erwähnt, dass man auch von CBD ausgehen könnte - aber ich weiß nicht mehr, wo er das geschrieben hat...


Wie auch immer, da es sich um eine sehr komplexe Synthese handelt, traue ich mich nicht, daran herumzupfuschen.... gibt es hier jemanden, der die Synthese durchführen könnte? was würde es kosten?
Ich würde mich auch über ein halbfertiges Produkt freuen, so dass ich nur noch den letzten Schritt machen müsste? Ich bin bereit, einen guten Preis zu zahlen.