writeup von beagle und rhodium, entnommen aus dem vespiary. check the link 4 references!!
Einleitung
Dies ist einer der vielversprechendsten Forschungsbereiche zu Kokainanaloga, auf die ich gestoßen bin. In dem Artikel [1] versuchten die Autoren, ein Äquivalent zu Methadon für Kokainabhängige zu entwickeln. Das heißt, eine Substanz, die einige der Wirkungen von Kokain hat, ohne die Euphorie zu erzeugen (Coke-Lite® wird es wohl heißen [Anm. d. Verf.: ich fände es lustig, wenn sie es Diät-Coke nennen würden, lol]). Die Forschung basierte auf einer Arbeit aus dem Jahr 1973 (von Clarke [2]), in der eine Reihe ähnlicher Verbindungen hergestellt wurde, die bei Mäusen keine Stimulation hervorriefen (d. h. kein Spaß). In dieser Studie wurde jedoch festgestellt, dass die Verbindungen bei der Blockierung des Dopamintransports oder der Bindung von Kokain an seinen Rezeptor eine bis zu 30-mal stärkere Wirkung haben als Kokain. Die Ergebnisse sind also eher verwirrend. Möglicherweise sind die Forscher bei ihrer Suche nach Kokain-Adon tatsächlich auf eine Spur gestoßen, oder aber sie haben eine Reihe von lächerlich einfach zu synthetisierenden hochwirksamen Kokain-Analoga gefunden. In jedem Fall ist es eine interessante Arbeit. Zurzeit schießen sie Affen ab, um zu sehen, ob sie es mögen oder nicht, aber es kann Jahre dauern, bis sie ihre Arbeit veröffentlichen. Vielleicht kann ihnen jemand da draußen helfen. Ich sage immer: Schicke niemals einen Affen, um die Arbeit eines Menschen zu erledigen.
In Clarkes Arbeit von 1973 [2] wird eine Reihe strukturell reduzierter Kokainanaloga synthetisiert, bei denen zwei Kohlenstoffe und eine Estergruppe aus dem Tropan-Gerüst entfernt wurden, so dass 4-Phenyl-Piperidine mit einer Estergruppe an der 3-Position entstehen. Die aktivste Verbindung in ihrer Reihe ist etwa 30-mal so stark wie Kokain (bei der Blockierung der Dopaminaufnahme). Die Synthese ist viel einfacher als bei allen anderen aktiven Kokainanaloga und geht von nicht-exotischen Reagenzien aus.
Das wichtigste von den Autoren verwendete Ausgangsmaterial ist Arecolin (3,4-ungesättigter N-Methylpiperidin-3-carbonsäuremethylester), der Wirkstoff der beliebten roten Betelnuss. Die Behandlung dieses alpha,beta-ungesättigten Esters mit dem Grignard-Reagenz 4-Chlorphenylmagnesiumbromid führte zu vier Produkten, die sich leicht in zwei racemische Formen jedes cis- und trans-Isomers aufteilen lassen. Das racemische cis-Isomer ist doppelt so stark wie Kokain, während das racemische trans-Isomer nur halb so stark ist.
Die Autoren beginnen mit Arecolin (dem Wirkstoff der Betelnuss): N-Methylpiperidin-3-carbonsäuremethylester mit einer Doppelbindung zwischen den Positionen 3 und 4). Die Reaktion mit einem 4-Chlorphenylmagnesiumbromid-Grignard-Reagenz ergibt ein Gemisch aus insgesamt vier einzelnen Einheiten: Ein cis- und trans-Gemisch im Verhältnis 3:1, das jeweils aus zwei Isomeren besteht, wobei jedes Isomer auch racemisch ist, die die Autoren durch fraktionierte Kristallisation als ihre Dibenzoylweinsäuren auftrennen, was aber nicht unbedingt notwendig ist, da jedes der Isomere aktiv ist. Arecolinhydrobromid ist ein recht billiges kommerzielles Ausgangsmaterial, $80/50g von Aldrich. Ich glaube auch, dass es in der Veterinärmedizin verwendet wird.
Synthetischer Abriss
Die Arecolin-Freebase wurde durch Behandlung des handelsüblichen Arecolinhydrobromids mit konzentriertem wässrigem Natriumbicarbonat hergestellt, gefolgt von einer Extraktion mit Methylenchlorid, einer gründlichen Trocknung des Extrakts über wasserfreiem Magnesiumsulfat und einer anschließenden Saugfiltration und Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum. Die freie Base wurde dann wie im nächsten Schritt verwendet.
Zu einer Lösung von 166 ml 1M 4-Chlorphenylmagnesiumbromid in 700 ml Ether wurden 12,9 g Arecolin-Freebase in 300 ml Ether bei -10°C hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei -10°C gerührt, auf Eis gegossen und mit 200 ml 10%iger HCl behandelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 200 ml Ether gewaschen, im Eisbad abgekühlt und mit 100 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung versetzt. Die Lösung wurde mit 2x100 ml Ether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die rohe Mischung wurde aus EtOAc/Hexan kristallisiert, um das racemische cis-Isomer als weißen Feststoff zu erhalten (5 g, 22 %). Zusätzliches cis-Isomer (Gesamt: 12,4 g, 56 %, mp 98-99 °C) sowie 2,0 g (18 %) des trans-Isomers wurden durch Flash-Chromatographie der Mutterlauge gewonnen.
Einleitung
Dies ist einer der vielversprechendsten Forschungsbereiche zu Kokainanaloga, auf die ich gestoßen bin. In dem Artikel [1] versuchten die Autoren, ein Äquivalent zu Methadon für Kokainabhängige zu entwickeln. Das heißt, eine Substanz, die einige der Wirkungen von Kokain hat, ohne die Euphorie zu erzeugen (Coke-Lite® wird es wohl heißen [Anm. d. Verf.: ich fände es lustig, wenn sie es Diät-Coke nennen würden, lol]). Die Forschung basierte auf einer Arbeit aus dem Jahr 1973 (von Clarke [2]), in der eine Reihe ähnlicher Verbindungen hergestellt wurde, die bei Mäusen keine Stimulation hervorriefen (d. h. kein Spaß). In dieser Studie wurde jedoch festgestellt, dass die Verbindungen bei der Blockierung des Dopamintransports oder der Bindung von Kokain an seinen Rezeptor eine bis zu 30-mal stärkere Wirkung haben als Kokain. Die Ergebnisse sind also eher verwirrend. Möglicherweise sind die Forscher bei ihrer Suche nach Kokain-Adon tatsächlich auf eine Spur gestoßen, oder aber sie haben eine Reihe von lächerlich einfach zu synthetisierenden hochwirksamen Kokain-Analoga gefunden. In jedem Fall ist es eine interessante Arbeit. Zurzeit schießen sie Affen ab, um zu sehen, ob sie es mögen oder nicht, aber es kann Jahre dauern, bis sie ihre Arbeit veröffentlichen. Vielleicht kann ihnen jemand da draußen helfen. Ich sage immer: Schicke niemals einen Affen, um die Arbeit eines Menschen zu erledigen.
In Clarkes Arbeit von 1973 [2] wird eine Reihe strukturell reduzierter Kokainanaloga synthetisiert, bei denen zwei Kohlenstoffe und eine Estergruppe aus dem Tropan-Gerüst entfernt wurden, so dass 4-Phenyl-Piperidine mit einer Estergruppe an der 3-Position entstehen. Die aktivste Verbindung in ihrer Reihe ist etwa 30-mal so stark wie Kokain (bei der Blockierung der Dopaminaufnahme). Die Synthese ist viel einfacher als bei allen anderen aktiven Kokainanaloga und geht von nicht-exotischen Reagenzien aus.
Das wichtigste von den Autoren verwendete Ausgangsmaterial ist Arecolin (3,4-ungesättigter N-Methylpiperidin-3-carbonsäuremethylester), der Wirkstoff der beliebten roten Betelnuss. Die Behandlung dieses alpha,beta-ungesättigten Esters mit dem Grignard-Reagenz 4-Chlorphenylmagnesiumbromid führte zu vier Produkten, die sich leicht in zwei racemische Formen jedes cis- und trans-Isomers aufteilen lassen. Das racemische cis-Isomer ist doppelt so stark wie Kokain, während das racemische trans-Isomer nur halb so stark ist.
Die Autoren beginnen mit Arecolin (dem Wirkstoff der Betelnuss): N-Methylpiperidin-3-carbonsäuremethylester mit einer Doppelbindung zwischen den Positionen 3 und 4). Die Reaktion mit einem 4-Chlorphenylmagnesiumbromid-Grignard-Reagenz ergibt ein Gemisch aus insgesamt vier einzelnen Einheiten: Ein cis- und trans-Gemisch im Verhältnis 3:1, das jeweils aus zwei Isomeren besteht, wobei jedes Isomer auch racemisch ist, die die Autoren durch fraktionierte Kristallisation als ihre Dibenzoylweinsäuren auftrennen, was aber nicht unbedingt notwendig ist, da jedes der Isomere aktiv ist. Arecolinhydrobromid ist ein recht billiges kommerzielles Ausgangsmaterial, $80/50g von Aldrich. Ich glaube auch, dass es in der Veterinärmedizin verwendet wird.
Synthetischer Abriss
Die Arecolin-Freebase wurde durch Behandlung des handelsüblichen Arecolinhydrobromids mit konzentriertem wässrigem Natriumbicarbonat hergestellt, gefolgt von einer Extraktion mit Methylenchlorid, einer gründlichen Trocknung des Extrakts über wasserfreiem Magnesiumsulfat und einer anschließenden Saugfiltration und Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum. Die freie Base wurde dann wie im nächsten Schritt verwendet.
Zu einer Lösung von 166 ml 1M 4-Chlorphenylmagnesiumbromid in 700 ml Ether wurden 12,9 g Arecolin-Freebase in 300 ml Ether bei -10°C hinzugefügt. Das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei -10°C gerührt, auf Eis gegossen und mit 200 ml 10%iger HCl behandelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, mit 200 ml Ether gewaschen, im Eisbad abgekühlt und mit 100 ml gesättigter Natriumbikarbonatlösung versetzt. Die Lösung wurde mit 2x100 ml Ether extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die rohe Mischung wurde aus EtOAc/Hexan kristallisiert, um das racemische cis-Isomer als weißen Feststoff zu erhalten (5 g, 22 %). Zusätzliches cis-Isomer (Gesamt: 12,4 g, 56 %, mp 98-99 °C) sowie 2,0 g (18 %) des trans-Isomers wurden durch Flash-Chromatographie der Mutterlauge gewonnen.
