Introduktion
Silylering af (1) med en blanding af trimethylchlorsilan og NaI i nærvær af Et3N i MeCN fører til dannelse af 2-trimethylsilyloxy-3-methyl-1,3-butadien (2) i et udbytte på 82,3 %. Ved at udføre reaktionen i en MeCN-opløsning med tilsætning af NaI er det muligt at øge udbyttet af den ønskede silyloxy-dien (2) betydeligt sammenlignet med. Vi fandt, at tilsætning af acetaldehydacetaler til (2) i nærvær af ZnCl2 som katalysator fortsætter under betingelserne for et 1,2-dien-system med dannelse af 5-alkoxy-2-methyl-1-hexen-3-oner (3) i et udbytte på 60-68%. Sidstnævnte omdannes let til keton (4), når de omsættes med MeNH2 i et vandigt-alkoholisk medium . Det blev bemærket, at et methoxyderivat (3) reagerer let med MeNH2. og danner piperidon (4) i et udbytte på 72-80%. Der blev udviklet en ny forbedret tretrins syntese af (4) ud fra methylisopropenylketon med et samlet udbytte i tredje trin på 40-44%.
Udførelse af additionsreaktionen af phenyllithium til 1,2,5-trimethylpiperidon-4 (4) ved -10°C og -40°C fører til en stigning i udbyttet af Promedol (5) til henholdsvis 45% og 49%, men ved disse temperaturer er mængden af sidereaktioner stadig ret stor. Når temperaturen falder til -70 °C, øges processens selektivitet kraftigt, og dermed øges udbyttet af Promedol (5) også til 87 %. Et yderligere temperaturfald fører ikke til en væsentlig stigning i udbyttet og er begrænset af frysepunktet for diethylether. Udførelse af reaktionen ved en temperatur på -70 °C og et ækvimolært forhold mellem phenyllithium og 1,2,5-trimethylpiperidon-4 (4) fører kun til et lille fald i udbyttet af Promedol, hvilket indirekte indikerer en næsten fuldstændig undertrykkelse af sidereaktioner ved denne temperatur. Det relativt lave udbytte af promedol ved brug af phenylmagnesiumbromid forklares med dets lavere reaktivitet sammenlignet med phenyllithium.
Udførelse af additionsreaktionen af phenyllithium til 1,2,5-trimethylpiperidon-4 (4) ved -10°C og -40°C fører til en stigning i udbyttet af Promedol (5) til henholdsvis 45% og 49%, men ved disse temperaturer er mængden af sidereaktioner stadig ret stor. Når temperaturen falder til -70 °C, øges processens selektivitet kraftigt, og dermed øges udbyttet af Promedol (5) også til 87 %. Et yderligere temperaturfald fører ikke til en væsentlig stigning i udbyttet og er begrænset af frysepunktet for diethylether. Udførelse af reaktionen ved en temperatur på -70 °C og et ækvimolært forhold mellem phenyllithium og 1,2,5-trimethylpiperidon-4 (4) fører kun til et lille fald i udbyttet af Promedol, hvilket indirekte indikerer en næsten fuldstændig undertrykkelse af sidereaktioner ved denne temperatur. Det relativt lave udbytte af promedol ved brug af phenylmagnesiumbromid forklares med dets lavere reaktivitet sammenlignet med phenyllithium.
Udstyr og glasvarer.
- 500 mL, 2 L og/eller 5 L trehalsede kolber med rund bund;
- 50 mL pæreformet kolbe;
- Laboratorietermometer(e) (-100 °C til 200 °C) med kolbeadapter;
- Opvarmet magnetiskomrører;
- Konventionel tragt;
- Filterpapir;
- Laboratorievægt (0,1 - 500 g er passende);
- 100 mL dryptragt;
- Refluxkondensator;
- 1 L Buchner-kolbe og tragt;
- 1 L og/eller 5 L skilletragte;
- 1000 mL x2; 500 mL x2; 200 mL x2; 100 mL x2 Bægerglas;
- 250 mL, 500 mL og 1000 mL Erlenmeyer-kolber;
- Retortstativ og klemme til fastgørelse af apparatur;
- Opsætning til vakuumdestillation;
- Roterende fordamper;
- Vakuumkilde;
- pH-indikatorpapir;
- Nitrogen- eller argonballon 10-20 L er nok - valgfrit;
- Vandbad;
- Dewar-bad - valgfrit;
- Glasstang.
Reagenser.
- 24,3 g (0,16 mol) natriumiodid (NaI);
- 16 g (0,12 mol) Methylisopropenylketon;
- 80 mL Acetonitril (MeCN);
- 16,3 g (0,16 mol) triethylamin (Et3N);
- 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl;
- ~100 g natriumbicarbonat (NaHCO3);
- ~300 ml pentan;
- ~2 L destilleret vand;
- ~200 g vandfrit magnesiumsulfat (MgSO4);
- ~200 g vandfrit kaliumkarbonat (K2CO3) - valgfrit;
- 90 g (1 mol) Acetaldehyd-dimethylacetal;
- 295 mL Zinkchlorid (ZnCl2) 15% vandfri ethylacetatopløsning;
- ~ 700 mL Diethylether (Et2O);
- 5 mL (0,032 mol) Methylamin (MeNH2) 20% vandig opløsning;
- 3,5 mL Methanol (MeOH);
- ~250 mL Saltsyre (HCl) 18% aq opløsning;
- ~ 100 g natriumhydroxid (NaOH);
- 1100 mL af en 1 M Phenyllithium i diethylether-opløsning;
- Tøris (fast CO2) til at lave -78°С - valgfrit;
- 209 g propionylchlorid;
- ~1500 mL benzen;
- 500 mL 2-Propanol;
1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-piperidolpropionathydrochlorid:
Kogepunkt: 348,2 °C ved 760 mm Hg;
Smeltepunkt: 221 - 222 °C;
Molekylvægt: 311,847 g/mol;
Densitet: N/A;
CAS-nummer: 125-80-4.
Fremgangsmåde
2-Trimethylsilyloxy-3-methyl-1,3-butadien (2)
I en 500 mL trehalset rundbundet kolbe blev en portion på 24,3 g (0,16 mol) kalcineret NaI tilsat under kraftig omrøring til en blanding af 16 g (0.12 mol) methylisopropenylketon (1), 80 ml MeCN og 16,3 g (0,16 mol) Et3N, og derefter blev 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl tilsat dråbevis. Reaktionsblandingen blev omrørt i 15 minutter ved 25°С og derefter i 1 time ved 70°С med tilbagesvalingskondensator, blev derefter afkølet, og 120 ml af en mættet opløsning af NaHCO3 blev tilsat. Bundfaldet blev filtreret af gennem Buchner-kolbe og tragt, det organiske lag blev grundigt ekstraheret med pentan, ekstraktet blev vasket med vand og tørret over MgSO4. Efter destillation blev 15,3 g (82,3%) af (2) opnået, bp 42°С (20 mm Hg) i form af en mobil farveløs væske.
I en 500 mL trehalset rundbundet kolbe blev en portion på 24,3 g (0,16 mol) kalcineret NaI tilsat under kraftig omrøring til en blanding af 16 g (0.12 mol) methylisopropenylketon (1), 80 ml MeCN og 16,3 g (0,16 mol) Et3N, og derefter blev 17,5 g (0,16 mol) Me3SiCl tilsat dråbevis. Reaktionsblandingen blev omrørt i 15 minutter ved 25°С og derefter i 1 time ved 70°С med tilbagesvalingskondensator, blev derefter afkølet, og 120 ml af en mættet opløsning af NaHCO3 blev tilsat. Bundfaldet blev filtreret af gennem Buchner-kolbe og tragt, det organiske lag blev grundigt ekstraheret med pentan, ekstraktet blev vasket med vand og tørret over MgSO4. Efter destillation blev 15,3 g (82,3%) af (2) opnået, bp 42°С (20 mm Hg) i form af en mobil farveløs væske.
5-Methoxy-2-methyl-l-hexen-3-on (3)
En portion på 100,3 g (0,66 mol ) af (2) blev tilsat dråbevis i løbet af 40 minutter til en blanding af 90 g (1 mol) acetaldehyddimethylacetal og 295 ml af en 15 % opløsning af ZnCl2 i vandfri ethylacetat. Der blev observeret en spontan opvarmning af blandingen til 35°С. Reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time ved 40°С, blev derefter afkølet til 20 °С og behandlet med en mættet opløsning af NaHCO3 (500 mL). Det organiske lag blev adskilt, og det vandige lag blev grundigt ekstraheret med ether. Det kombinerede organiske lag og etherekstrakterne blev tørret over K2CO3 (eller MgSO4). Efter destillation af produktet blev der opnået 62 g (68,2 %) 5-methoxy-2-methyl-1-hexen-3-on (3), bp 77 С (10 mm Hg ).
En portion på 100,3 g (0,66 mol ) af (2) blev tilsat dråbevis i løbet af 40 minutter til en blanding af 90 g (1 mol) acetaldehyddimethylacetal og 295 ml af en 15 % opløsning af ZnCl2 i vandfri ethylacetat. Der blev observeret en spontan opvarmning af blandingen til 35°С. Reaktionsblandingen blev omrørt i 1 time ved 40°С, blev derefter afkølet til 20 °С og behandlet med en mættet opløsning af NaHCO3 (500 mL). Det organiske lag blev adskilt, og det vandige lag blev grundigt ekstraheret med ether. Det kombinerede organiske lag og etherekstrakterne blev tørret over K2CO3 (eller MgSO4). Efter destillation af produktet blev der opnået 62 g (68,2 %) 5-methoxy-2-methyl-1-hexen-3-on (3), bp 77 С (10 mm Hg ).
1,2,5-trimethyi-4-piperidon (4)
En blanding af 3,4 g (0,024 mol) af ( 3), 5 ml af en 20 % vandig opløsning af MeNH2 (0,032 mol) og 3,5 mL MeOH blev opvarmet i en forseglet ampul (eller tæt lukket kolbe) ved 60°С i vandbad i 4 timer. Blandingen blev derefter afkølet, forsuret med 18% HCl til en syrereaktion, MeOH blev inddampet under et let vakuum, og reaktionsblandingen blev ekstraheret med ether for at fjerne neutrale produkter. Blandingen blev derefter afkølet og behandlet med en fast alkali (NaOH/KOH) og ekstraheret grundigt med ether. Etherekstraktet blev tørret over MgSO4. Efter destillation blev der opnået 2,4 g ( 71,2 %) af (4), bp 82 С (10 mm Hg).
En blanding af 3,4 g (0,024 mol) af ( 3), 5 ml af en 20 % vandig opløsning af MeNH2 (0,032 mol) og 3,5 mL MeOH blev opvarmet i en forseglet ampul (eller tæt lukket kolbe) ved 60°С i vandbad i 4 timer. Blandingen blev derefter afkølet, forsuret med 18% HCl til en syrereaktion, MeOH blev inddampet under et let vakuum, og reaktionsblandingen blev ekstraheret med ether for at fjerne neutrale produkter. Blandingen blev derefter afkølet og behandlet med en fast alkali (NaOH/KOH) og ekstraheret grundigt med ether. Etherekstraktet blev tørret over MgSO4. Efter destillation blev der opnået 2,4 g ( 71,2 %) af (4), bp 82 С (10 mm Hg).
1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidinhydrochlorid (5)
Molforholdet mellem 1,2,5-trimethylpiperidon-4 (4) og phenyllithium er 1:1,1. Til 1100 mL af en 1 M opløsning af phenyllithium i diethylether i en inert atmosfære ved en temperatur på -70 °C tilsættes en opløsning af 141 g 1,2,5-trimethylpiperidin-4-on ( 4) i 200 mL tør diethylether. Efter omrøring ved -70 °C i 2 timer tilsættes 112 g propionylchlorid, temperaturen hæves til 20-25 °C, og der omrøres i 1 time. Derefter syrnes reaktionsmassen omhyggeligt med fortyndet saltsyre, etherlaget adskilles, vandlaget ekstraheres med benzen (2×100 mL). 1 L benzen tilsættes til det vandige lag og alkaliseres med 20% natriumhydroxidopløsning til pH 10-11. Benzenlaget separeres, og det vandige lag ekstraheres med benzen (2×200 mL). Opløsningsmidlet afdestilleres fra det kombinerede benzenekstrakt, resten destilleres i et vakuum på (1 mm Hg) og opsamler en fraktion i området 120-148 °C (ved 1 mm Hg). Destillatet opløses i 800 mL benzen, 97 g propionylchlorid tilsættes, og reaktionsmassen henstår ved stuetemperatur i 12 timer. Det dannede bundfald blev adskilt ved filtrering, vasket med benzen, tørret og omkrystalliseret fra 2-propanol. Der opnås 271,0 g 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidinhydrochlorid (5). Udbytte 86,9 %.
Molforholdet mellem 1,2,5-trimethylpiperidon-4 (4) og phenyllithium er 1:1,1. Til 1100 mL af en 1 M opløsning af phenyllithium i diethylether i en inert atmosfære ved en temperatur på -70 °C tilsættes en opløsning af 141 g 1,2,5-trimethylpiperidin-4-on ( 4) i 200 mL tør diethylether. Efter omrøring ved -70 °C i 2 timer tilsættes 112 g propionylchlorid, temperaturen hæves til 20-25 °C, og der omrøres i 1 time. Derefter syrnes reaktionsmassen omhyggeligt med fortyndet saltsyre, etherlaget adskilles, vandlaget ekstraheres med benzen (2×100 mL). 1 L benzen tilsættes til det vandige lag og alkaliseres med 20% natriumhydroxidopløsning til pH 10-11. Benzenlaget separeres, og det vandige lag ekstraheres med benzen (2×200 mL). Opløsningsmidlet afdestilleres fra det kombinerede benzenekstrakt, resten destilleres i et vakuum på (1 mm Hg) og opsamler en fraktion i området 120-148 °C (ved 1 mm Hg). Destillatet opløses i 800 mL benzen, 97 g propionylchlorid tilsættes, og reaktionsmassen henstår ved stuetemperatur i 12 timer. Det dannede bundfald blev adskilt ved filtrering, vasket med benzen, tørret og omkrystalliseret fra 2-propanol. Der opnås 271,0 g 1,2,5-trimethyl-4-phenyl-4-propionyloxypiperidinhydrochlorid (5). Udbytte 86,9 %.
Du kan vælge ikke at skabe en reduceret temperatur og en inert atmosfære til reaktionen, men udbyttet af reaktionen vil blive reduceret (læs introduktionen).
Last edited by a moderator: