Udviklingen af afhængighed af syntetiske psykoaktive stoffer er et relevant socialt spørgsmål i de fleste lande i verden, som nu har fået national betydning. Dette spørgsmål kræver global opmærksomhed, for det første på grund af den hurtige vækst i antallet af mennesker, der er involveret i brugen af psykoaktive stoffer, og for det andet på grund af konsekvenserne af disse menneskers antisociale adfærd: kriminalitet og udvikling af forskellige sygdomme forårsaget af misbrug af psykoaktive stoffer.
Et af disse psykoaktive stoffer er en urteblanding til rygning - "spice". Det er tilgængeligt på markedet i form af urter med en kemisk påføring, og det er hurtigt blevet populært blandt unge mennesker.
Klassificering af stoffer, der indgår i rygeblandinger:
1. Klassiske cannabinoider -ocannabinol, andre kemiske forbindelser i cannabis og strukturelt beslægtede syntetiske analoger, for eksempel AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Ikke-klassiske cannabinoider - cyclohexylphenoler eller 3-arylcyclohexanoler, for eksempel *****-55,244, *****-55,940, *****-47,497 (og homologe af C6-9);
3. Hybridcannabinoider - kombinationer af strukturelle træk ved klassiske og ikke-klassiske cannabinoider, f.eks. AM-4030;
4. Eicosanoider - endocannabinoider som anandamid (AEA) og deres syntetiske analoger, f.eks. methanandamid (AM-356);
5. Andre. De omfatter andre strukturelle typer - diarylpyrazoler (f.eks. Rimonabant), naphthoylpyrroler (f.eks. JWH-307), naphthylmethylindener (f.eks. JWH-176) og indazolcarboxamider (f.eks. APINACA).
6. Aminoalkylindoler, som yderligere kan opdeles i følgende grupper:
* phenylacetylindoler (JWH-250, JWH-251);
* benzoylindoler (pravadolin, AM-694, RSC-4);
* naphthylmethylindoler (JWH-184);
* cyclopropoyl-idoler (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoler (AB-001, AM-1248);
* Indolcarboxamider (APICA, STS-135);
* naphthoylindoler (for eksempel JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Mange derivater og analoger af de ovennævnte forbindelsesklasser kan syntetiseres ved hjælp af halogen, alkyl, alkoxyl eller andre substituenter, der bindes til et af de aromatiske cykliske systemer.
Virkningen af klassiske cannabinoider.
Til dato er dusinvis af tetrahydrocannabinol-derivater, der væsentligt overstiger både D8-THC og D9-THC med hensyn til biologisk aktivitet, velkendte. Disse omfatter JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103 samt D9-THC-3-dimethylheptyl, cannabinol-3-dimethylheptyl, 1-hydroxy-cannabinol-3-dimethylheptyl, 11-COOH-cannabinol-3-dimethylheptyl. Høj affinitet for CB1-receptorer og udtalt biologisk aktivitet blev påvist i D8-THC-derivater med forskellige radikaler i position 3. Alle disse midler har strukturen af tetrahydrocannabinol. Egenskaberne ved HU-210 er beskrevet mere detaljeret nedenfor.
Det er kendt, at excitationsprocessen for cannabinoidreceptoren involverer dens interaktion med et guaninnukleotid-bindende protein (G-protein). Uden en sådan interaktion er den efterfølgende modulering af de transduktorsystemer, der er involveret i endocannabinoid neurotransmission (adenylatcyklase, mitogenaktiverede proteinkinaser, calcium- og kaliumkanaler), umulig.
Cannabinoide agonisters evne til at indlede receptorens interaktion med G-proteinet estimeres normalt ved stigningen i bindingen af 35S-guanosin-5'-(- thio) - triphosphat (35S-GTPS). Det blev fundet, at HU-210 forbedrede bindingen af 35S-GTPS til humane CB1-receptorer udtrykt i forskellige cellulære systemer, hvilket signifikant overgik D9-tetrahydrocannabinol og andre CB1-agonister i denne indikator. For eksempel, hvad angår receptorer af den første undertype udtrykt i HEK-239-celler, oversteg HU-210's evne til at forbedre bindingen af 35S-GTPS indikatoren for *****-55940 med 11-17 gange og for WIN-55212-2 - med 79 gange. Humane CB1-receptorer blev udtrykt i det samme cellulære system - i HEK-239-celler. HU-210-effekten var 24 gange højere end *****-55940 og 872 gange højere end WIN-55212-2. I præparaterne af de synaptiske membraner i musehjernen stimulerede C57BL/6 HU-210 bindingen af 35S-GTPS mere aktivt sammenlignet med D9-tetrahydrocannabinol. Det overgik D9-THC med 28 gange, *****-55940 med 2 gange, WIN-55212-2 med 59 gange og JWH-073 med 12 gange. Man skal huske på, at forbindelserne *****-55940 og WIN-55212-2 er kendetegnet ved høj biologisk aktivitet mod cannabinoide systemer og bruges i vid udstrækning i videnskabelig forskning som effektive CB1-receptoragonister.
Cannabinoid-hæmning af adenylatcyklaseaktiviteten stimuleret af forskolin betragtes som en vigtig neurokemisk ækvivalent for deres farmakologiske virkninger. HU-210 var i denne indikator bedre end cannabinoiderne *****-55940, anandamid, WIN-55212-2 og D9-THC, hvilket også indikerer et højt biologisk potentiale for midlet. Således var IC50 for D9-tetrahydrocannabinol over for adenylatcyklase (udtrykt i CHO-celler) 16,51,2 nM, mens den for HU-210 var 0,1970,012 nM.
Som det fremgår af ovenstående, har de klassiske cannabinoider på liste 1 HU-210 en udtalt affinitet for CB1-receptorer, der overgår D9-THC i denne indikator. Dette tyder på, at det pågældende psykoaktive stof har en udtalt biologisk aktivitet og et betydeligt afhængighedspotentiale, da der for cannabinoidagonister, som for agonister af andre receptorer, observeres en direkte sammenhæng mellem receptoraffiniteten og sværhedsgraden af biologiske virkninger. I forsøg med mus overgik HU-210 D9-tetrahydrocannabinol i sin evne til at hæmme SDA med 2900 gange, i sin hypotermiske virkning - med 900 gange, i sin antinociceptive aktivitet - med 240 gange.
HU-210's høje afhængighedsskabende potentiale blev afsløret i de første år efter dets syntese. I diskriminationstesten på mandlige Sprague-Dowley-rotter og duer oversteg den vanedannende aktivitet af HU-210 den samme indikator for D9-THC med henholdsvis 66 og 80 gange. I undersøgelser, hvor man brugte metoden med at lære at skelne (diskriminere) stoffer, var det vanedannende potentiale for HU-210 mange gange højere end for CB1-agonisterne med høj affinitet *****-55940 og BAY 38-7271, og ti gange højere sammenlignet med D9-tetrahydrocannabinol.
Effekten af ikke-klassiske cannabinoider.
Der er to faser i undersøgelsen af *****-47497's egenskaber. Oprindeligt blev den høje biologiske effektivitet af dette lægemiddel bestemt, herunder et udtalt vanedannende potentiale. Det antages, at stoffets farmakologiske aktivitet er ca. 10 gange højere end D9-tetrahydrocannabinols. Senere, da nye CB1- og CB2-receptorligander blev introduceret, begyndte oplysninger om den høje affinitet af den første subtype cannabinoidreceptorer til *****-47497 og dens homologer at dukke op. Som det fremgår, blev den største affinitet påvist i *****-47497 og i *****-47497-C8.
Adfærdsmæssige ækvivalenter ved eksponering for *****-47497 blev først evalueret i undersøgelsen. Midlets antinociceptive potentiale hos gnavere (der blev anvendt metoder til at klemme haleroden, tail flick test osv.) kunne sammenlignes med morfin og overgik D9-tetrahydrocannabinol flere gange. Midlet *****-47497 viste sig at være meget mere effektivt ved test af hæmning af spontan motorisk aktivitet hos gnavere, svækkelse af konvulsiv aktivitet (elektrokonvulsivt chok), hypotermisk virkning og induktion af ataksi hos hunde sammenlignet med D9-THC. Det afhængighedsskabende potentiale (ifølge resultaterne af diskriminationsmetoden hos rotter) var også meget højere end indikatoren for D9-tetrahydrocannabinol.
*****-55940, en homolog, der har n-butanol i stedet for propanol i position 4 i cyclohexanringen, viser høj biologisk aktivitet. Affiniteten af denne forbindelse er mange gange højere end den tilsvarende indikator for *****-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), og den smertestillende aktivitet (evalueret ved vridningstesten på mus) var mere end 4 gange højere sammenlignet med en lignende effekt af *****-47497. Den antinociceptive effekt af en anden homolog med propylcyclohexan i position 4 er mere end 6 gange højere end *****-47497, og Ki var 1,30 ± 0,57 nM. Da strukturen af *****-55940-molekylet blev ændret med udskiftning af cyclohexanring med cycloheptan, steg affiniteten for CB1-receptorer (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) og analgetisk aktivitet (med 16 gange).
Aminoalkylindoler, indolylnaphthylmethaner, indener, pyrroler og andre cannabinoider.
Den første syntese af aminoalkylindolernes forfader WIN-55212-2 blev udført i 1991. Derefter blev den høje biologiske aktivitet af WIN-55212-2 etableret (i radioligandstudier og i eksperimenter på isolerede organer), og dets vanedannende potentiale blev også demonstreret (en metode til diskriminationstræning). WIN-55212-2 har fundet bred anvendelse som en farmakologisk sonde for cannabinoidreceptorer. Det bruges også med succes som en radioligand (3H-WIN-55212-2).
Den agonistiske aktivitet af aminoalkylindoler kan vurderes ud fra stigningen i den specifikke binding af 35S-Gtp til membranerne i gnaverhjernen. Det blev vist, at JWH-073 øgede bindingen af GTP-analogen til de synaptiske membraner i musehjernen med 59% fra det basale niveau med EC50 = 34 nM. For D9-THC var de tilsvarende værdier henholdsvis 40 % og 81 nM. Den agonistiske effekt af andre midler var betydeligt højere: for HU-210 var den maksimale gevinst 110% ved ЕС50 = 2,9 nM; de samme indikatorer for *****-55940 - 120% og 6,1 nM; for *****-55244 -120% og 0,12 nM. Ved brug af musecerebellarmembraner som biologisk materiale var JWH-073-bindingsaktiviteten af 35S-GTPgS lavere: den maksimale stigning nåede 53%, ЕС50 = 490 nM. De tilsvarende værdier for *****-55940 var 134% og 20 nM; for D9-THC - 54% og 260 nM.
Virkningerne af de "nye cannabinoide" grupper på adenylatcyklaseaktiviteten kan demonstreres med et eksempel på JWH-018. I undersøgelsen var cannabinoideffekten på evnen til at hæmme adenylatcyklaseaktiviteten stimuleret af forskolin (værdier i nM; humane CB1-receptorer og adenylatcyklase er samudtrykt i CHO-celler) som følger: *****-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Blandt stofferne i de betragtede grupper er der midler med en høj affinitet for cannabinoidreceptorer. For eksempel var forbindelsen JWH-048 4 gange højere end D9-ТHK i affinitet for CB1-receptorer, og i sin evne til at ændre vegetative og adfærdsmæssige indikatorer (hæmning af SDA, antinociceptiv effekt, hypotermisk effekt) var ikke ringere end cannabisalkaloiden. Høj affinitet for CB1-receptorer blev også fundet i JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 og JWH-262. Deres inhiberingskonstanter for den specifikke binding af CB1-liganden 3H-*****-55940 med de synaptiske membraner i gnaverhjernen var 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM og 28 ± 3 nM, henholdsvis.
En lignende indikator for D9-tetrahydrocannabinol var 41 ± 2 nM. Aminoalkylindol JWH-398 (1-pentyl-3-(4-chlor-1-naphthol)indol blev isoleret fra rygeblandinger. Affiniteten for CB1-receptorer for dette middel er høj (Ki = 2,3 nM).
1-pentyl-3-phenylacetylindoler (indeholder ikke naphthalenradikal) var overlegne i affinitet for CB1-receptorer end D9-tetrahydrocannabinol: JWH-203-5,1 gange; JWH - 204-3,2 gange; JWH - 249-4,9 gange; JWH - 250-3,7 gange; JWH - 251-1,4 gange; JWH - 252-1,8 gange; JWH - 302-2,4 gange; JWH - 305-2,7 gange; JWH - 306-1,6 gange; JWH - 311-1,8 gange.
BAY 38-7271, en forbindelse syntetiseret i laboratoriet hos det tyske firma Bayer AG, har en høj affinitet for receptorerne af den første subtype. Værdierne for 3H-BAY 38-7271-dissociationskonstanten i radioligand-eksperimenter med synaptiske membraner fra rotte- og menneskehjerner samt med klonede menneskelige CB1-receptorer varierede fra 1,84-2,91 nM. I en parallel serie af eksperimenter blev der opnået lignende værdier for en generelt anerkendt ligand 3H-*****-55940. BAY 38-7271 var med hensyn til agonistisk effekt (vurderet ud fra graden af øget 35S-Gtp-binding til de synaptiske membraner i den menneskelige hjernebark og hele rottehjernen) mange gange bedre end D9-tetrahydrocannabinol. Den biologiske aktivitet af BAY 38-7271 (evnen til at forårsage hypotermi hos rotter efter int*****ritoneal eller intravenøs injektion) er defineret som lavere i sammenligning med den samme indikator for HU-210, men den var sammenlignelig med *****-55940 og WIN-55212-2. Under lignende eksperimentelle forhold var det signifikant ringere sammenlignet med BAY 38-7271 med hensyn til hypotermisk aktivitet. Det vanedannende potentiale af BAY 38-7271 blev evalueret på rotter ved hjælp af distinktionsmetoden (diskrimination) af stoffer, det var lavere sammenlignet med lignende indikatorer for HU-210 og *****-55940, men det var ti gange højere end den tilsvarende parameter for D9-tetrahydrocannabinol. Alle de anførte adfærdsmæssige ækvivalenter af cannabinoider blev forhindret af CB1-receptorantagonister rimonabant (SR-141716A). Dette indikerer, at de vanedannende virkninger realiseres gennem receptorerne af den første undertype.
Kliniske aspekter af effekten på kroppen.
CB1-receptorer tilhører familien af G-proteinbundne receptorer og er vidt udbredt i områder af hjernen, hvis funktioner er forbundet med kontrol af motorisk aktivitet, kognitive funktioner, følelsesmæssige reaktioner, motiveret adfærd og homeostase. Med hensyn til den psykoaktive effekt er liganderne for cannabinoidreceptorerne af den første undertype de vigtigste. Deres aktivering er repræsenteret ved eufori, sedation, fald i spontan motorisk aktivitet (SDA), antinociceptive effekter, hypotermi, katalepsi. Kombinationen af disse adfærdsmæssige og fysiologiske ækvivalenter danner grundlaget for cannabinoidernes afhængighedsskabende potentiale. Hvis vi taler om indvirkningen på en persons mentale tilstand, kan vi også tilføje en hallucinogen effekt til denne liste.
CB2-receptorer findes hovedsageligt i immunceller, både i og uden for centralnervesystemet. Funktionen af disse receptorer involverer modulering af cytokinemission og migration af immunceller. I hjernen er CB2-receptorer til stede i mikroglia, blodkar og nogle neuroner.
Psykoaktive stoffer, som er en del af "spice"-kompositionen, har en stærk effekt på de fleste kropssystemer. Hjerneskade er den mest udtalte. Rygning af sammensætningen fører til en akut spasme i hjernekarrene - dette sker reflektorisk for at reducere passagen af giftige stoffer ind i hjernevævet. Vasokonstriktion fører til hypoxi, reduceret levedygtighed af hjerneceller og deres død.
Rygeblandinger har også stor indflydelse på centralnervesystemet. Effekten af røgingredienser på centralnervesystemet forårsager afhængighed af at ryge "krydderi". Det kan resultere i forskellige reaktioner: en tilstand af eufori, uprovokeret hysteri eller latterudbrud, koordinations- og orienteringsforstyrrelser, syns- og hørehallucinationer, et absolut tab af evnen til at kontrollere sin adfærd. Alle disse reaktioner i centralnervesystemet truer allerede menneskeliv, når de manifesterer sig. Der er et stort antal tilfælde, hvor folk under indflydelse af stoffer, der består af disse blandinger, er sprunget ud fra sidste etage i et højhus eller har svømmet i iskoldt vand.
Ved regelmæssig rygning af "spice" opstår der irreversible forstyrrelser i centralnervesystemet. Der kan være vedvarende opmærksomhedsforstyrrelser, svækket hukommelse og et fald i intelligens, en tendens til depression og selvmord. Rygere af "spice" har blandt andet en meget høj risiko for at blive handicappede på grund af alvorlige læsioner i centralnervesystemet.
Hvis der er giftige stoffer i røgen, kan der opstå toksiske reaktioner - kvalme og opkast, hurtig hjerterytme og højt blodtryk, spasmer og kramper, besvimelse og koma. Vanskeligheden ved at eliminere konsekvenserne af rygning af krydderiblandinger er, at der i mange tilfælde ikke påvises narkotiske forbindelser i patienternes blod under testene, hvilket i høj grad komplicerer diagnosen og den rette behandling. Den systematiske brug af sådanne rygeblandinger fremkalder fysisk og mental tilpasning. Som følge heraf forårsager abstinenssyndrom sådanne symptomer som kropssmerter, kvalme, feber. Rygning af en blanding fører også til en mental forstyrrelse. Hukommelse, mental aktivitet og opmærksomhed er truet. Ifølge andre kliniske observationer har langvarig brug af "spice" en negativ indvirkning på leveren, det seksuelle og det kardiovaskulære system. Rygning af "spice" påvirker også erektionen, nedsætter spermatozoernes bevægelighed og forstyrrer menstruationscyklussen hos kvinder. Langvarig brug af syntetiske cannabinoider som en del af rygeblandinger kan fremkalde udvikling af kræft og psykiske lidelser.
Leveren lider også meget. Dens celler udsættes for de skadelige virkninger af de giftige komponenter i spice, hvilket er særligt farligt i tilfælde af en overdosis, hvilket ikke er en sjælden begivenhed. Nogle af de skadelige stoffer neutraliseres af levercellerne, og et stort antal af cellerne dør i processen, og resten af stofferne føres med blodet rundt i kroppen. Effekten på udskillelsessystemet afspejles i høj grad i nyreskader. Når resterne af giftige stoffer udskilles i urinen, beskadiges nyrernes parenkym, og der dannes sklerose (udskiftning med bindevæv). De aktive stoffer i rygeblandinger kommer ind i kroppen gennem lungerne sammen med røgen, når den indåndes. De fleste af stofferne passerer gennem væggene i lungekapillærerne, kommer næsten frit ind i blodbanen og spredes i hele kroppen.
Under overvågningen af rygeblandingernes sammensætning blev det således bemærket, at alle typer syntetiske cannabinoider har forskellige virkninger på kroppens receptorer, så det er umuligt at sige, hvornår der opstår en overdosis. Psykoaktive stoffer, der er en del af "krydderiet", påvirker cannabinoidreceptorerne - CB1 og CB2, der hører til det endocannabinoide signalsystem. Desuden er effekten forskellig afhængigt af blandingens sammensætning. For eksempel var forbindelsen O2-propan-9β-oxy-11-norhexahydrocannabinol, som har en høj affinitet for cannabinoidreceptorerne af den første subtype og har agonistisk aktivitet i vitro-forsøg, minimalt aktiv i forsøg med mus (evaluering af beroligende, antinociceptive, kataleptogene og hypotermiske virkninger). Cannabinoid 3-(1', 1'-dimethylethyl)-D8-THC hører til CB1-receptorernes ligander med høj affinitet (den overgår D9-THC med 3 gange i affinitet), men har ikke biologisk aktivitet. Ved regelmæssig brug af "spice" lider hele kroppen. Leverfunktionerne forstyrres, centralnervesystemets funktioner er deprimerede, organerne i udskillelses- og åndedrætssystemerne lider også.
Et af disse psykoaktive stoffer er en urteblanding til rygning - "spice". Det er tilgængeligt på markedet i form af urter med en kemisk påføring, og det er hurtigt blevet populært blandt unge mennesker.
Klassificering af stoffer, der indgår i rygeblandinger:
1. Klassiske cannabinoider -ocannabinol, andre kemiske forbindelser i cannabis og strukturelt beslægtede syntetiske analoger, for eksempel AM-411, AM-906, HU-210, O-1184;
2. Ikke-klassiske cannabinoider - cyclohexylphenoler eller 3-arylcyclohexanoler, for eksempel *****-55,244, *****-55,940, *****-47,497 (og homologe af C6-9);
3. Hybridcannabinoider - kombinationer af strukturelle træk ved klassiske og ikke-klassiske cannabinoider, f.eks. AM-4030;
4. Eicosanoider - endocannabinoider som anandamid (AEA) og deres syntetiske analoger, f.eks. methanandamid (AM-356);
5. Andre. De omfatter andre strukturelle typer - diarylpyrazoler (f.eks. Rimonabant), naphthoylpyrroler (f.eks. JWH-307), naphthylmethylindener (f.eks. JWH-176) og indazolcarboxamider (f.eks. APINACA).
6. Aminoalkylindoler, som yderligere kan opdeles i følgende grupper:
* phenylacetylindoler (JWH-250, JWH-251);
* benzoylindoler (pravadolin, AM-694, RSC-4);
* naphthylmethylindoler (JWH-184);
* cyclopropoyl-idoler (UR-144, XLR-11);
* adamantoilindoler (AB-001, AM-1248);
* Indolcarboxamider (APICA, STS-135);
* naphthoylindoler (for eksempel JWH-015, JWH-018, JWH-073, JWH-081, JWH-122, JWH-200, JWH-210, JWH-398);
Mange derivater og analoger af de ovennævnte forbindelsesklasser kan syntetiseres ved hjælp af halogen, alkyl, alkoxyl eller andre substituenter, der bindes til et af de aromatiske cykliske systemer.
Virkningen af klassiske cannabinoider.
Til dato er dusinvis af tetrahydrocannabinol-derivater, der væsentligt overstiger både D8-THC og D9-THC med hensyn til biologisk aktivitet, velkendte. Disse omfatter JWH-051, JWH-057, WH-102, JPG-103 samt D9-THC-3-dimethylheptyl, cannabinol-3-dimethylheptyl, 1-hydroxy-cannabinol-3-dimethylheptyl, 11-COOH-cannabinol-3-dimethylheptyl. Høj affinitet for CB1-receptorer og udtalt biologisk aktivitet blev påvist i D8-THC-derivater med forskellige radikaler i position 3. Alle disse midler har strukturen af tetrahydrocannabinol. Egenskaberne ved HU-210 er beskrevet mere detaljeret nedenfor.
Det er kendt, at excitationsprocessen for cannabinoidreceptoren involverer dens interaktion med et guaninnukleotid-bindende protein (G-protein). Uden en sådan interaktion er den efterfølgende modulering af de transduktorsystemer, der er involveret i endocannabinoid neurotransmission (adenylatcyklase, mitogenaktiverede proteinkinaser, calcium- og kaliumkanaler), umulig.
Cannabinoide agonisters evne til at indlede receptorens interaktion med G-proteinet estimeres normalt ved stigningen i bindingen af 35S-guanosin-5'-(- thio) - triphosphat (35S-GTPS). Det blev fundet, at HU-210 forbedrede bindingen af 35S-GTPS til humane CB1-receptorer udtrykt i forskellige cellulære systemer, hvilket signifikant overgik D9-tetrahydrocannabinol og andre CB1-agonister i denne indikator. For eksempel, hvad angår receptorer af den første undertype udtrykt i HEK-239-celler, oversteg HU-210's evne til at forbedre bindingen af 35S-GTPS indikatoren for *****-55940 med 11-17 gange og for WIN-55212-2 - med 79 gange. Humane CB1-receptorer blev udtrykt i det samme cellulære system - i HEK-239-celler. HU-210-effekten var 24 gange højere end *****-55940 og 872 gange højere end WIN-55212-2. I præparaterne af de synaptiske membraner i musehjernen stimulerede C57BL/6 HU-210 bindingen af 35S-GTPS mere aktivt sammenlignet med D9-tetrahydrocannabinol. Det overgik D9-THC med 28 gange, *****-55940 med 2 gange, WIN-55212-2 med 59 gange og JWH-073 med 12 gange. Man skal huske på, at forbindelserne *****-55940 og WIN-55212-2 er kendetegnet ved høj biologisk aktivitet mod cannabinoide systemer og bruges i vid udstrækning i videnskabelig forskning som effektive CB1-receptoragonister.
Cannabinoid-hæmning af adenylatcyklaseaktiviteten stimuleret af forskolin betragtes som en vigtig neurokemisk ækvivalent for deres farmakologiske virkninger. HU-210 var i denne indikator bedre end cannabinoiderne *****-55940, anandamid, WIN-55212-2 og D9-THC, hvilket også indikerer et højt biologisk potentiale for midlet. Således var IC50 for D9-tetrahydrocannabinol over for adenylatcyklase (udtrykt i CHO-celler) 16,51,2 nM, mens den for HU-210 var 0,1970,012 nM.
Som det fremgår af ovenstående, har de klassiske cannabinoider på liste 1 HU-210 en udtalt affinitet for CB1-receptorer, der overgår D9-THC i denne indikator. Dette tyder på, at det pågældende psykoaktive stof har en udtalt biologisk aktivitet og et betydeligt afhængighedspotentiale, da der for cannabinoidagonister, som for agonister af andre receptorer, observeres en direkte sammenhæng mellem receptoraffiniteten og sværhedsgraden af biologiske virkninger. I forsøg med mus overgik HU-210 D9-tetrahydrocannabinol i sin evne til at hæmme SDA med 2900 gange, i sin hypotermiske virkning - med 900 gange, i sin antinociceptive aktivitet - med 240 gange.
HU-210's høje afhængighedsskabende potentiale blev afsløret i de første år efter dets syntese. I diskriminationstesten på mandlige Sprague-Dowley-rotter og duer oversteg den vanedannende aktivitet af HU-210 den samme indikator for D9-THC med henholdsvis 66 og 80 gange. I undersøgelser, hvor man brugte metoden med at lære at skelne (diskriminere) stoffer, var det vanedannende potentiale for HU-210 mange gange højere end for CB1-agonisterne med høj affinitet *****-55940 og BAY 38-7271, og ti gange højere sammenlignet med D9-tetrahydrocannabinol.
Effekten af ikke-klassiske cannabinoider.
Der er to faser i undersøgelsen af *****-47497's egenskaber. Oprindeligt blev den høje biologiske effektivitet af dette lægemiddel bestemt, herunder et udtalt vanedannende potentiale. Det antages, at stoffets farmakologiske aktivitet er ca. 10 gange højere end D9-tetrahydrocannabinols. Senere, da nye CB1- og CB2-receptorligander blev introduceret, begyndte oplysninger om den høje affinitet af den første subtype cannabinoidreceptorer til *****-47497 og dens homologer at dukke op. Som det fremgår, blev den største affinitet påvist i *****-47497 og i *****-47497-C8.
Adfærdsmæssige ækvivalenter ved eksponering for *****-47497 blev først evalueret i undersøgelsen. Midlets antinociceptive potentiale hos gnavere (der blev anvendt metoder til at klemme haleroden, tail flick test osv.) kunne sammenlignes med morfin og overgik D9-tetrahydrocannabinol flere gange. Midlet *****-47497 viste sig at være meget mere effektivt ved test af hæmning af spontan motorisk aktivitet hos gnavere, svækkelse af konvulsiv aktivitet (elektrokonvulsivt chok), hypotermisk virkning og induktion af ataksi hos hunde sammenlignet med D9-THC. Det afhængighedsskabende potentiale (ifølge resultaterne af diskriminationsmetoden hos rotter) var også meget højere end indikatoren for D9-tetrahydrocannabinol.
*****-55940, en homolog, der har n-butanol i stedet for propanol i position 4 i cyclohexanringen, viser høj biologisk aktivitet. Affiniteten af denne forbindelse er mange gange højere end den tilsvarende indikator for *****-47497 (Ki = 1,12 ± 0,17 nM), og den smertestillende aktivitet (evalueret ved vridningstesten på mus) var mere end 4 gange højere sammenlignet med en lignende effekt af *****-47497. Den antinociceptive effekt af en anden homolog med propylcyclohexan i position 4 er mere end 6 gange højere end *****-47497, og Ki var 1,30 ± 0,57 nM. Da strukturen af *****-55940-molekylet blev ændret med udskiftning af cyclohexanring med cycloheptan, steg affiniteten for CB1-receptorer (Ki = 0,17 ± 0,04 nM) og analgetisk aktivitet (med 16 gange).
Aminoalkylindoler, indolylnaphthylmethaner, indener, pyrroler og andre cannabinoider.
Den første syntese af aminoalkylindolernes forfader WIN-55212-2 blev udført i 1991. Derefter blev den høje biologiske aktivitet af WIN-55212-2 etableret (i radioligandstudier og i eksperimenter på isolerede organer), og dets vanedannende potentiale blev også demonstreret (en metode til diskriminationstræning). WIN-55212-2 har fundet bred anvendelse som en farmakologisk sonde for cannabinoidreceptorer. Det bruges også med succes som en radioligand (3H-WIN-55212-2).
Den agonistiske aktivitet af aminoalkylindoler kan vurderes ud fra stigningen i den specifikke binding af 35S-Gtp til membranerne i gnaverhjernen. Det blev vist, at JWH-073 øgede bindingen af GTP-analogen til de synaptiske membraner i musehjernen med 59% fra det basale niveau med EC50 = 34 nM. For D9-THC var de tilsvarende værdier henholdsvis 40 % og 81 nM. Den agonistiske effekt af andre midler var betydeligt højere: for HU-210 var den maksimale gevinst 110% ved ЕС50 = 2,9 nM; de samme indikatorer for *****-55940 - 120% og 6,1 nM; for *****-55244 -120% og 0,12 nM. Ved brug af musecerebellarmembraner som biologisk materiale var JWH-073-bindingsaktiviteten af 35S-GTPgS lavere: den maksimale stigning nåede 53%, ЕС50 = 490 nM. De tilsvarende værdier for *****-55940 var 134% og 20 nM; for D9-THC - 54% og 260 nM.
Virkningerne af de "nye cannabinoide" grupper på adenylatcyklaseaktiviteten kan demonstreres med et eksempel på JWH-018. I undersøgelsen var cannabinoideffekten på evnen til at hæmme adenylatcyklaseaktiviteten stimuleret af forskolin (værdier i nM; humane CB1-receptorer og adenylatcyklase er samudtrykt i CHO-celler) som følger: *****-55940 = 5,5 ± 2,9; WIN-55212-2 = 38,9 ± 8,2; JWH-018 = 14,7 ± 3,9.
Blandt stofferne i de betragtede grupper er der midler med en høj affinitet for cannabinoidreceptorer. For eksempel var forbindelsen JWH-048 4 gange højere end D9-ТHK i affinitet for CB1-receptorer, og i sin evne til at ændre vegetative og adfærdsmæssige indikatorer (hæmning af SDA, antinociceptiv effekt, hypotermisk effekt) var ikke ringere end cannabisalkaloiden. Høj affinitet for CB1-receptorer blev også fundet i JWH-164, JWH-180, JWH-181, JWH-182, JWH-210, JWH-212, JWH-213, JWH-234, JWH-240, JWH-242, JWH-258 og JWH-262. Deres inhiberingskonstanter for den specifikke binding af CB1-liganden 3H-*****-55940 med de synaptiske membraner i gnaverhjernen var 6,6 ± 0,7 nM; 26 ± 2 nM; 1.3 ± 0,1 nM; 0,65 ± 0,03 nM; 0,46 ± 0,03 nM; 33,0 ± 0,9 nM; 1,5 ± 0,2 nM; 8,4 ± 1,8 nM; 14 ± 1 nM; 42 ± 9 nM; 4,6 ± 0,6 nM og 28 ± 3 nM, henholdsvis.
En lignende indikator for D9-tetrahydrocannabinol var 41 ± 2 nM. Aminoalkylindol JWH-398 (1-pentyl-3-(4-chlor-1-naphthol)indol blev isoleret fra rygeblandinger. Affiniteten for CB1-receptorer for dette middel er høj (Ki = 2,3 nM).
1-pentyl-3-phenylacetylindoler (indeholder ikke naphthalenradikal) var overlegne i affinitet for CB1-receptorer end D9-tetrahydrocannabinol: JWH-203-5,1 gange; JWH - 204-3,2 gange; JWH - 249-4,9 gange; JWH - 250-3,7 gange; JWH - 251-1,4 gange; JWH - 252-1,8 gange; JWH - 302-2,4 gange; JWH - 305-2,7 gange; JWH - 306-1,6 gange; JWH - 311-1,8 gange.
BAY 38-7271, en forbindelse syntetiseret i laboratoriet hos det tyske firma Bayer AG, har en høj affinitet for receptorerne af den første subtype. Værdierne for 3H-BAY 38-7271-dissociationskonstanten i radioligand-eksperimenter med synaptiske membraner fra rotte- og menneskehjerner samt med klonede menneskelige CB1-receptorer varierede fra 1,84-2,91 nM. I en parallel serie af eksperimenter blev der opnået lignende værdier for en generelt anerkendt ligand 3H-*****-55940. BAY 38-7271 var med hensyn til agonistisk effekt (vurderet ud fra graden af øget 35S-Gtp-binding til de synaptiske membraner i den menneskelige hjernebark og hele rottehjernen) mange gange bedre end D9-tetrahydrocannabinol. Den biologiske aktivitet af BAY 38-7271 (evnen til at forårsage hypotermi hos rotter efter int*****ritoneal eller intravenøs injektion) er defineret som lavere i sammenligning med den samme indikator for HU-210, men den var sammenlignelig med *****-55940 og WIN-55212-2. Under lignende eksperimentelle forhold var det signifikant ringere sammenlignet med BAY 38-7271 med hensyn til hypotermisk aktivitet. Det vanedannende potentiale af BAY 38-7271 blev evalueret på rotter ved hjælp af distinktionsmetoden (diskrimination) af stoffer, det var lavere sammenlignet med lignende indikatorer for HU-210 og *****-55940, men det var ti gange højere end den tilsvarende parameter for D9-tetrahydrocannabinol. Alle de anførte adfærdsmæssige ækvivalenter af cannabinoider blev forhindret af CB1-receptorantagonister rimonabant (SR-141716A). Dette indikerer, at de vanedannende virkninger realiseres gennem receptorerne af den første undertype.
Kliniske aspekter af effekten på kroppen.
CB1-receptorer tilhører familien af G-proteinbundne receptorer og er vidt udbredt i områder af hjernen, hvis funktioner er forbundet med kontrol af motorisk aktivitet, kognitive funktioner, følelsesmæssige reaktioner, motiveret adfærd og homeostase. Med hensyn til den psykoaktive effekt er liganderne for cannabinoidreceptorerne af den første undertype de vigtigste. Deres aktivering er repræsenteret ved eufori, sedation, fald i spontan motorisk aktivitet (SDA), antinociceptive effekter, hypotermi, katalepsi. Kombinationen af disse adfærdsmæssige og fysiologiske ækvivalenter danner grundlaget for cannabinoidernes afhængighedsskabende potentiale. Hvis vi taler om indvirkningen på en persons mentale tilstand, kan vi også tilføje en hallucinogen effekt til denne liste.
CB2-receptorer findes hovedsageligt i immunceller, både i og uden for centralnervesystemet. Funktionen af disse receptorer involverer modulering af cytokinemission og migration af immunceller. I hjernen er CB2-receptorer til stede i mikroglia, blodkar og nogle neuroner.
Psykoaktive stoffer, som er en del af "spice"-kompositionen, har en stærk effekt på de fleste kropssystemer. Hjerneskade er den mest udtalte. Rygning af sammensætningen fører til en akut spasme i hjernekarrene - dette sker reflektorisk for at reducere passagen af giftige stoffer ind i hjernevævet. Vasokonstriktion fører til hypoxi, reduceret levedygtighed af hjerneceller og deres død.
Rygeblandinger har også stor indflydelse på centralnervesystemet. Effekten af røgingredienser på centralnervesystemet forårsager afhængighed af at ryge "krydderi". Det kan resultere i forskellige reaktioner: en tilstand af eufori, uprovokeret hysteri eller latterudbrud, koordinations- og orienteringsforstyrrelser, syns- og hørehallucinationer, et absolut tab af evnen til at kontrollere sin adfærd. Alle disse reaktioner i centralnervesystemet truer allerede menneskeliv, når de manifesterer sig. Der er et stort antal tilfælde, hvor folk under indflydelse af stoffer, der består af disse blandinger, er sprunget ud fra sidste etage i et højhus eller har svømmet i iskoldt vand.
Ved regelmæssig rygning af "spice" opstår der irreversible forstyrrelser i centralnervesystemet. Der kan være vedvarende opmærksomhedsforstyrrelser, svækket hukommelse og et fald i intelligens, en tendens til depression og selvmord. Rygere af "spice" har blandt andet en meget høj risiko for at blive handicappede på grund af alvorlige læsioner i centralnervesystemet.
Hvis der er giftige stoffer i røgen, kan der opstå toksiske reaktioner - kvalme og opkast, hurtig hjerterytme og højt blodtryk, spasmer og kramper, besvimelse og koma. Vanskeligheden ved at eliminere konsekvenserne af rygning af krydderiblandinger er, at der i mange tilfælde ikke påvises narkotiske forbindelser i patienternes blod under testene, hvilket i høj grad komplicerer diagnosen og den rette behandling. Den systematiske brug af sådanne rygeblandinger fremkalder fysisk og mental tilpasning. Som følge heraf forårsager abstinenssyndrom sådanne symptomer som kropssmerter, kvalme, feber. Rygning af en blanding fører også til en mental forstyrrelse. Hukommelse, mental aktivitet og opmærksomhed er truet. Ifølge andre kliniske observationer har langvarig brug af "spice" en negativ indvirkning på leveren, det seksuelle og det kardiovaskulære system. Rygning af "spice" påvirker også erektionen, nedsætter spermatozoernes bevægelighed og forstyrrer menstruationscyklussen hos kvinder. Langvarig brug af syntetiske cannabinoider som en del af rygeblandinger kan fremkalde udvikling af kræft og psykiske lidelser.
Leveren lider også meget. Dens celler udsættes for de skadelige virkninger af de giftige komponenter i spice, hvilket er særligt farligt i tilfælde af en overdosis, hvilket ikke er en sjælden begivenhed. Nogle af de skadelige stoffer neutraliseres af levercellerne, og et stort antal af cellerne dør i processen, og resten af stofferne føres med blodet rundt i kroppen. Effekten på udskillelsessystemet afspejles i høj grad i nyreskader. Når resterne af giftige stoffer udskilles i urinen, beskadiges nyrernes parenkym, og der dannes sklerose (udskiftning med bindevæv). De aktive stoffer i rygeblandinger kommer ind i kroppen gennem lungerne sammen med røgen, når den indåndes. De fleste af stofferne passerer gennem væggene i lungekapillærerne, kommer næsten frit ind i blodbanen og spredes i hele kroppen.
Under overvågningen af rygeblandingernes sammensætning blev det således bemærket, at alle typer syntetiske cannabinoider har forskellige virkninger på kroppens receptorer, så det er umuligt at sige, hvornår der opstår en overdosis. Psykoaktive stoffer, der er en del af "krydderiet", påvirker cannabinoidreceptorerne - CB1 og CB2, der hører til det endocannabinoide signalsystem. Desuden er effekten forskellig afhængigt af blandingens sammensætning. For eksempel var forbindelsen O2-propan-9β-oxy-11-norhexahydrocannabinol, som har en høj affinitet for cannabinoidreceptorerne af den første subtype og har agonistisk aktivitet i vitro-forsøg, minimalt aktiv i forsøg med mus (evaluering af beroligende, antinociceptive, kataleptogene og hypotermiske virkninger). Cannabinoid 3-(1', 1'-dimethylethyl)-D8-THC hører til CB1-receptorernes ligander med høj affinitet (den overgår D9-THC med 3 gange i affinitet), men har ikke biologisk aktivitet. Ved regelmæssig brug af "spice" lider hele kroppen. Leverfunktionerne forstyrres, centralnervesystemets funktioner er deprimerede, organerne i udskillelses- og åndedrætssystemerne lider også.
Last edited by a moderator: