Kopieret fra The Vespiary
L-(-)-delta-1(6)-THC
Metode I
Denne metode giver ca. 50 % udbytte for THC og ca. 90 % for 1',1'-dimethylpentyl-analogen. Olivetol 4,74 g (eller ækvimolar mængde analog), 4,03 g (+) cis eller trans p-methadien (2,8)-ol-1 (den racemiske forbindelse kan anvendes, men udbyttet vil være halvdelen), 0,8 g p-toluensulfonsyre i 250 ml benzen; tilbagesvaling i to timer (eller brug 0,004 mol trifluoreddikesyre og tilbagesvaling i fem timer). Afkøl, tilsæt ether, vask med NaHCO3 og tør, inddamp i vakuum for at få ca. 9 g blanding (kan kromatografere på 350 g silicagelbenzen eluerer THC; benzen: ether 98: 2 eluerer et inaktivt produkt; derefter benzen: ether 1: 1 eluerer ureageret olivetol; inddamp i vakuum for at genvinde olivetol).
Metode 2
Opløs olivetol eller analog og p-menthadienol eller p-methatrien (1,5,8) i 8 ml flydende SO2 i en bombe, og lad det smelte i 70 timer ved stuetemperatur. Fortsæt som ovenfor for at få ca. 20 % udbytte. L (-)-delta-1(6)- THC. Konverter (-) alfa-pinen til (-) verbenol. Tilsæt 1M(-) verbenol (racemisk verbenol giver halvt udbytte), 1M olivetol eller analog med methylenchlorid som opløsningsmiddel. Tilsæt BF3-etherat, og lad det stå ved stuetemperatur i en halv time for at få ca. 35 % udbytte efter inddampning i vakuum eller rensning som ovenfor for at genvinde ureageret olivetol. Opløsningsmiddel og katalysator anvendt i metode 1 ovenfor vil sandsynligvis også fungere. Enten cis- eller transverbenol kan bruges. I JCS-papiret tilsættes 1 g BF3-etherat til en opløsning af 1 g olivetol og 1,1 g verbenol i 200 ml methylenchlorid, og man lader det stå i to timer ved stuetemperatur. JACS 94,6164(1972) anbefaler to timer ved -10øC, derefter en halv time ved stuetemperatur og brug af cis snarere end trans verbenol (sidstnævnte nedbrydes gradvist ved stuetemperatur). Reaktionen udføres også under nitrogen med brug af dobbelt så meget verbenol som olivetol, 0,85 ml BF3-etherat og 85 ml methylenchlorid/g verbenol (begge friskdestilleret over calciumhydrid) for at give ca. 50% udbytte. Se også JACS 94,6159(1972) for brug af citral og Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) for brug af p-TSA. I syntesen af THC med verbenol er cis-isomeren at foretrække frem for trans, da sidstnævnte nedbrydes ved stuetemperatur. Pinene eller cawone giver aktive THC'er.
Metode 3
L(-)-delta-1 og delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-carene oxid (2-epoxycarene), 1M olivetol eller analog, 0,05 M p-toluensulfonsyre i 10L benzen; tilbagesvaling to timer og inddampning i vakuum (eller kan adskille den ureagerede olivetol som ovenfor) for at få ca. 30% udbytte THC. Olivetol kan også adskilles som beskrevet nedenfor. For syntese af 2-epoxycarene (delta-4 carene oxide) fra delta-4 carene (forberedelse givet senere) se p-methadieneol forberedelse (metode 2). 3-carene oxid giver 20% udbytte af delta-1(6) THC.
Metoder til racemisk THC
Delta-3 THC
1M pulegon, 1M olivetol eller analog, 0,3 M POCl3, tilbagesvaling fire timer i 1 L benzen og inddampning i vakuum eller hæld i overskydende mættet NaHCO3 og ekstraher med fortyndet NaOH for at genvinde ureageret olivetol. Tør og inddamp benzenlaget i vakuum for at få THC.
Delta-1(6) THC fra cannabidiol
Refluks 1 g cannabidiol, 60 mg p-toluensulfonsyre (eller 0,003 M trifluoreddikesyre) i 50 ml benzen i 1 1/2 time. Inddamp i vakuum for at få ca. 0,7 g THC. Alternativt tilsættes 1,8 g cannabidiol til 100 ml 0,005 N HCl og tilbagesvales i fire timer. Fortsæt som ovenfor for at få ca. 0,5 g THC.
Nitrogen-analoger af Delta-3 THC
5,4 g olivetol eller 0,03M analog, 5,8 g 4-carbethoxy-N-benzyl-3-piperidonhydrochlorid eller 0,03M analog giver en gammel og klodset syntese, og Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), part 3, chaps. IX-XII (1962) giver oplysninger om beslægtede forbindelser) i 10 ml koncentreret svovlsyre. Den koncentrerede svovlsyre skal tilsættes dråbevis under afkøling. Tilsæt 3 ml POCl3 og rør ved stuetemperatur i 24 timer. Neutraliser med NaHCO3 for at udfælde 2,3 g (I). Filtrer; vask bundfaldet med NaHCO3 og omkrystalliser fra acetonitril. Opløs 4,3 g (I) i 30 ml anisol og tilsæt 0,1 M methyl MgI i 50 ml anisol. Rør 12 timer og inddamp i vakuum eller forsur med svovlsyre, neutraliser med NaHCO3 og filtrer; vask for at få 2,4 g N-benzylanalog af THC. Gendan ureageret olivetol som normalt.
5-aza-analogerne i JOC ref. ser ud til at være aktive, men de bruger pyron-mellemproduktet fra visse THC-synteseveje som forløber.
Delta-1(6) THC
Denne syntetiske rute gør det muligt at fortsætte fra alkylresorcinol-dimethylether uden at bruge en forbindelse af verbenol- eller cyclohexanontypen.
Syntese af olivetolaldehyd
Til en omrørt opløsning af phenyllithium (1,6 g brombenzen og 0,16 g Li) i 50 ml ether tilsættes 0,01 M olivetoldimethylether (eller analog - se andetsteds her for fremstilling) i 5 ml ether og tilbagesvales i 4 timer. Tilsæt 5 ml N-methylformanilid, tilbagesvaling 1 time og vask med 2x50 ml fortyndet svovlsyre, 50 ml vand, 25 ml mættet NaCl og tør, inddamp i vakuum æteren (kan opløses i benzen og filtreres gennem 100 g aluminiumoxid) for at få 60% udbytte af dimethylolivetolaldehydet (I) (omkrystalliser fra ether-pentan). Kan genvinde ureageret udgangsmateriale ved at refluksere vakuumdestillatet 3 timer med overskydende 10% HCl, fjerne det organiske lag og ekstrahere det vandige lag med ether: vask og tør, inddamp i vakuum de kombinerede etherlag. I en 200 ml 3-hals rundbundet kolbe med en omrører, en tilbagesvalingskondensator, en dråbetragt og et nitrogenindløbsrør indføres en hurtig strøm af nitrogen, og i den strøm, der kommer ud af den centrale hals, skæres 1,5 g lithium i ca. 70 stykker og falder ned i kolben, der indeholder ca. 25 ml tør ether. Sæt armaturerne på plads, sænk nitrogenstrømmen, og tilsæt 1/2 af opløsningen af 9,2 g n-butylchlorid i 25 ml tør ether. Start omrøringen, og tilsæt resten af n-butylchlorid med en hastighed, der giver en let tilbagesvaling. Fortsæt omrøring og tilbagesvaling i 2 timer, og tilsæt 15 ml olivetoldimethylether i 25 ml tør ether. Refluks 2 timer og tilsæt dråbevis en opløsning af 15 ml N-methylformanilid i 25 ml tør ether under omrøring med en hastighed, der er tilstrækkelig til at producere tilbagesvaling. Fortsæt omrøring 1 time, behandl med 3% svovlsyre og hæld derefter i overskud af denne syre. Fjern det øverste lag, og ekstraher det vandige lag to gange med ether. Vask kombinerede etherlag med fortyndet vandig NaHCO3 og vand og tør, fordamp i vakuum ether (kan destillere 148-52 / 0,3) for at få 78% (I). JACS 65,361(1943). En blanding af 6,5 g (I) (eller analog), 20 ml pyridin, 1 ml piperidin og 9 g malonsyre opvarmes på et dampbad i 1 time. Tilsæt yderligere 1 g malonsyre og opvarm yderligere 1/2 time. Refluks 1/2 time og hæld i overskydende iset 10% HCl under omrøring lejlighedsvis over 2 timer. Filtrer og tør for at få 6 g 2,6-dimethoxy-4-n-amycinnamic acid (II) (omkrystalliser fra ethanol). 10 g (II), 40 ml 80% isopren og 40 ml tør xylen eller toluen opvarmes i en autoklave ved 185øC i 15 timer. Afkøles, fortyndes med 160 ml petroleumsether og rystes med 100 ml mættet aq. Na2CO3. Lad det stå, og skil mellemlaget ad. Vask mellemlaget med en blanding af petroleumsether og fortyndet aq. Na2CO3 og adskil igen mellemlaget og behandl med 75 ml 10% HCl og 75 ml ether. Ryst, adskil det vandige lag og vask æteren 3 gange med vand. Tør og inddamp ether i vakuum og opløs resten i petroleumsether. Det faste stof, der falder ud efter ca. 10 minutter, er uændret (II). Filtrer og lad stå i køleskab natten over og tør og fordamp i vakuum for at udfælde ca. 7 g af 1-methyl-5 (2,6-dimethoxy-4-n-amylphenyl)-1-cyclohexen-4-COOH (III) (omkrystalliser fra petroleumsether). 1 g (III) i 5 ml tør ether tilsættes til 10 ml 3M MeMgI (fra 0,21 g Mg og 1,2 g methyliodid) i ether, opvarmes til 130øC for at fordampe opløsningsmidlet, og olien holdes ved en badetemperatur på 165ø C i 1/2 time. Afkøles i tøris-acetonbad og tilsættes forsigtigt ammoniumchlorid-isvandsblanding for at nedbryde det overskydende Grignard-reagens. Syres med fortyndet HCl og ekstraheres med ether. Vask med NaCl, fortyndet K2CO3, NaCl og tør, inddamp i vakuum for at få dimethylderivatet (IV). Refluks (IV) i 25 ml benzen med 100 mg p-toluensulfonsyre i 1 time med en Dean-Stark-fælde og tør, inddamp i vakuum (eller vask med NaHCO3, NaCl først) for at få THC eller analog. Hydrolyse af benzopyroner (for syntese se andetsteds her) vil producere forbindelser af type (III), som vil fungere i denne syntese. Hydrolysen foregår på følgende måde (JCS 926(1927)): Tilsæt 10 g benzopyron til 20 g 30% NaOH, afkøl og ryst 1 time med 19 ml methylsulfat. Ekstraher olien med ether og tør, inddamp i vakuum for at få esteren. Surgør den vandige opløsning og filtrer, vask, opløs ppt. i natriumcarbonat og surgør, filtrer for at få den frie syre. Både syren og esteren vil fungere i denne syntese.
Delta-3 THC-analoger
11,6 g 5-(1,2-dimethy))-heptylresorcinol eller ækvimolar mængde olivetol eller anden analog, 9,2 g 2-carbethoxy-5-methylcyclohexanon (4-carbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanon), 5 g POCl3, 70 ml tør benzen (beskyt mod fugt med CaCl2-rør). Kog i 5 minutter (HCl-udvikling) og lad stå ved stuetemperatur i 20 timer. Hæld i 10% NaHCO3, adskil benzenlaget og vask med 3x50 ml 10% NaHCO3. Tør og inddamp benzen i vakuum og omkrystalliser fra 50 ml ethylacetat for at få 6,6 g af pyronen (I). 4,5 g (I), 150 ml benzen; tilsæt dråbevis til en opløsning fremstillet af 7,8 g Mg, 18 ml methyliodid og 90 ml ether. Refluks 20 timer og tilsæt 45 ml mættet NH4Cl. Adskil det organiske lag, og ekstraher den vandige fase med benzen. Kombiner det organiske lag og benzen og tør, fordamp i vakuum for at få THC-analogen.
Delta-3 THC-analoger fra resorcinol
22 g resorcinol, 36 g 4-carbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanon, 20 g polyfosforsyre; opvarm til 105 ° C, og når den eksoterme reaktion, der opstår, aftager, opvarmes den ved 140 ° C i en halv time. Hæld på isvand; filtrer; vask med vand og omkrystalliser-ethanol for at få 34 g af pyronen (I). 6,4 g (I), 8 ml caproyl-Cl eller analog (for fremstilling se ovenstående reference, side 84); opvarm på oliebad (kan bruge mineralolie) ved 120 ° C, indtil den eksoterme reaktion aftager (HCl-udvikling). Afkøl og hæld i ethanol. Filtrer for at få 8 g bundfald (II). 3,2 g (II), 4,4 g tør AlCl3; opvarm på oliebad ved 170 °C i en time. Afkøl og tilsæt HCl; filtrer og opløs bundfaldet i 7 ml 2N NaOH. Filtrer og surgør med HCl for at udfælde 1,4 g (III) (omkrystalliser-ethanol). Test dette for aktivitet. Brug benzoyl-Cl eller benzoesyreanhydrid til at esterificere OH-gruppen (dette er muligvis ikke nødvendigt), methyl-MgBr eller methyl-MgI til at methylerer ketogruppen og svovlsyre til at dehydrere og hydrogenere som beskrevet andetsteds her for at få THC-analogen. Da den resulterende THC-analog har sidekæden i 6'-positionen, er den muligvis ikke aktiv. Denne artikel giver også en syntese for THC-analoger med sidekæden i 4'-positionen, men igen er deres aktivitet i mennesker ukendt. Verbenol osv. burde fungere i denne syntese og dermed overflødiggøre methyleringstrinnet.
Delta-1(6) THC
1 M olivetol eller analog, 1 M citral i 10% BF3-etherat i benzen ca. otte timer ved 5-10øC. Ekstraher ureageret olivetol med fortyndet NaOH og inddamp ether i vakuum for at få ca. 20% udbytte af trans THC og 20% af cis THC, som kan omdannes til den aktive trans-isomer ved at reagere med BBr3 i methylenchlorid ved -20øC i 1 1/2 time. Alternativt kan reaktionen udføres i 1 % BF3-etherat i methylenchlorid for at få 20 % Delta-1 THC.
Delta-3 THC-analoger
7,6 g 5-n-heptylresorcinol eller ækvimolar mængde analog, 6,6 g (0,037 M) 4-carbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanon eller analog, 5,8 g POCl3 i 60 ml benzen. Refluks 5 timer, afkøl og hæld i NaHCO3 for at få ca. 6 g THC-analog og 1 g mere ved at koncentrere moderludden, eller fortsæt som beskrevet andetsteds her for at genvinde ureageret resorcinol. 3-carbethoxy-1-methyl-2- eller 4-cyclohexanon, 2-carbethoxy-cyclohexanon osv. vil sandsynligvis også give aktive THC-analoger.
Delta-3 THC-analoger
1,75 g 2-Br-4-methyl-benzoesyre, 1,5 g olivetol eller analog, 10 ml 1N Na OH og opvarm til kogning; tilsæt 0,5 ml CuSO4. Filtrer; vask med ethanol og omkrystalliser fra ethanol for at få (I). 10 g (I) i 150 ml benzen; tilsæt til methyl-MgI fremstillet af 47,5 g methyliodid, 8 g Mg, 120 ml ether. Refluks femten timer, afkøl og hæld på is. Tilsæt mættet NH4Cl og separer æteren. Vask to gange med vand og tør og inddamp ether i vakuum for at få THC.
Forstadier til THC-syntese
(-)Verbenol
Racemisk alfa-pinen vil give racemisk verbenol, som vil give halvdelen af udbyttet af (-)verbenol.
27 g (-)alfa-pinen i 500 ml tør benzen; opvarm og hold temperaturen på 60-65øC hele tiden. Tilsæt under omrøring i løbet af 20 minutter 84 g tørt (tørt over P2O5) blytetraacetat. Rør i en halv time; afkøl og filtrer og tilsæt filtrat til vand. Filtrer og inddamp benzenlaget i vakuum (kan destilleres 96-7/9) for at få 21,2 g cis-2-acetoxy-pin-3-en (I). 5 g (I) i 25 ml iseddikesyre; hold ved 20øC i en halv time og tilsæt vand og ekstraher med ether. Vask ekstraktet med vandig Na2CO3 og inddamp ether i vakuum (kan destillere 97-8/9) for at få 4,3 g transverbenylacetat (II). Hydrolyser (II) med NaOH for at give (-) cis og trans verbenol.
Forbindelserne I-III kan muligvis give aktive THC-analoger, hvis de bruges i stedet for olivetol til syntese.
45 g 1-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-hexanon (I) eller analog (for fremstilling se følgende metoder) i 400 ml ether og 0,3 M methyl-MgI i 150 ml ether reagerer for at give 49 g 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-heptanol (II). Opvarm 49 g (II) med 1 ml 20% svovlsyre til 105-125øC/30mm i 1 1/2 time for at få 34 g af 2-heptenforbindelsen (III). 33 g (III) i 100 ml ethanol, 6 g Raney-Ni, 1500 PSI hydrogen, 150øC for at få 26 g 2-heptan (IV). 26 g (IV), 118 ml 57% hydrogeniodid; tilsæt 156 ml eddikesyreanhydrid og opvarm ved 155o C i to timer for at få 22 g resorcinol.
Olivetol
Reducer 3,5-dimethoxybenzoesyre med lithiumaluminiumhydrid til 3,5-dimethoxybenzylalkohol (I). til 10,5 g (I) i 100 ml methylenchlorid ved 0ø C tilsættes 15 g PBr3; opvarm til stuetemperatur og rør i en time. Tilsæt lidt isvand og derefter mere methylenchlorid. Adskil og tør derefter, inddamp i vakuum methylenchlorid. Tilsæt petroleumsether for at udfælde ca. 11,5 g benzylbromid (II). Til 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml ether ved 0ø C tilsættes butyl (eller anden alkyl)-Li (16% i hexan), og der omrøres i fire timer ved 0ø C. Mættet NH4Cl tilsættes, og der ekstraheres med ether. Tør og inddamp ether i vakuum (kan destillere 100/0,001) for at få ca. 4,5 g olivetoldimethylether (III) eller analog. Destillér vand fra en blanding af 90 ml pyridin, 100 ml koncentreret HCl, indtil temperaturen er 21 0øC. Afkøl til 140 °C og tilsæt 4,4 g (III); tilbagesvaling i to timer under N2. Afkøl og hæld i vand. Ekstraher med ether og vask med NaHCO3. Lav pH 7 og tør, inddamp i vakuum for at få 3,8 g olivetol, som kan kromatograferes på 200 g silicagel (elueres med CHCl3) eller destilleres (130/0,001) for at rense.
Olivetol
Opløs 100 g malonsyre i 360 g tør pyridin og opvarm 48-52øC i 40 timer med 100 g n-hexaldehyd (n-capronaldehyd) eller homolog. Afkøl i isbad og tilsæt under god omrøring dråbevis 150 ml iskold koncentreret svovlsyre (hold temperaturen under 5øC). Efter tilsætning tilsættes vand for at opløse bundfaldet, og der ekstraheres med ether to gange. Tør, inddamp ether i vakuum og destillér (70/0,7 eller 102/5) for at få ca. 98 g 2-octenoic acid (I). 95 g (I) i 300 ml ether; afkøles til -5øC og tilsættes langsomt en opløsning af et overskud af diazomethan i ether tørret over KOH og lad reagere i ca. en time. Lad det stå i 12 timer, inddamp i vakuum og destillér (91/17) for at få ca. 94 g klar methyl-2-octenoat (II). Til 16,3 g Na i 210 ml ethanol tilsættes 93 g ethyl- acetoacetat (ethyl-3-oxo-butanoat), opvarmes til kogning og tilsættes dråbevis 92 g (II) i løbet af 20 minutter. Omrøring og tilbagesvaling i fem timer og afkøling til bundfald, filtrer, vask med ethanol og opløs bundfaldet i 800 ml vand. Afkøl til 0ø C og tilsæt langsomt 80 ml iskold koncentreret HCl til bundfaldet. Filtrer, vask med vand og ligroin for at få ca. 108 g 6- carbethoxy-4,5-dihydro-olivetol (III) (omkrystalliser fra petroleumsether). Til 104 g (III) i 260 ml iseddikesyre ved stuetemperatur under god omrøring tilsættes dråbevis over en time 69 ml brom. Opvarm fire til fem timer ved 60o C, afkøl og tilsæt 300 ml vand og lad stå tolv timer. Der udskilles olie, som udfældes ved omrøring og gnidning. Filtrer, vask med vand, indtil den er farveløs (omkrystalliser fra ligroin, omkrystalliser fra iseddikesyre og udfæld med vand) for at få ca. 86 g 6-carbethoxy-2,4-dibrom-olivetol (IV). 0,035 g Palladium-Carbon-katalysator i 25 ml hydrogeneringsflaske. Mæt med H2 (tryk - 2,8 kg/cm2) og tilsæt 0,33 g (IV) i 5 ml iseddikesyre, som optager 39,5 cm3 H2 ved atmosfærisk tryk i løbet af 1 1/2 time ved 60-70øC. Filtrer og surgør ved 0øC med iskold 6N HCl. Ekstraher med ether og tør, inddamp i vakuum. Omkrystalliser olien fra ligroin og derefter fra iseddikesyre ved at tilsætte vand for at få ca. 0,2 g 6-carbethoxyolivetol (V). (IV) kan også hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk over 1/2 g Palladium-Carbon-katalysator ved at opløse 70 g i 500 ml 1 N NaOH. Opvarm 35 g (V) med 45 g NaOH i 170 ml vand i to timer, eller indtil der ikke udvikles mere CO2. Afkøl, forsur med 6N HCl og kog i 3 minutter. Ekstraher olien med æter og tør, inddamp æteren i vakuum (kan destilleres på Vigreux-kolonne 123/0,01, oliebad 160o C), og lad olien stå i køleskab, indtil den er krystallinsk, for at få ca. 21 g olivetol.
Olivetol
Forbered 3,5-dimethoxybenzoesyre som beskrevet andetsteds her, og til en opløsning af 18,2 g i 250 ml tør tetrahydrofuran under N2 tilsættes 1 g 85% LiH, omrøres i fjorten timer og derefter tilbagesvales i en halv time. Tilsæt en opløsning af ca. 1,3 M butyllithium i ether under omrøring og iskøling, indtil reaktionsblandingen giver en positiv Gilman-test. Derefter tilsættes 500 ml isvand, ekstraheres med ether og tørres, inddampes i vakuum den organiske fase for at få en gul olie, der opløses i en lige så stor mængde absolut ethanol; efterlades i køleskab tolv timer for at udfælde. Filtrer og inddamp i vakuum ethanolen til et halvt volumen for at give mere bundfald til i alt 18 g 1-(3,5-dimethoxyphenyl)-1 pentanon (I). 5,64 g (I) i 200 ml methanol; 0,66 g 20% Pd(OH)2 på kulstof og hydrogenat ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk i løbet af to til tre timer (eller brug en anden reduktionsmetode som beskrevet her); filtrer og inddamp i vakuum for at få olivetoldimethylether (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (densitet 1,7, affarvet med rød fosfor) og omrør tre timer ved 115-125øC under N. Tør, inddamp i vakuum eller hæld i 100 ml isvand og ekstraher med methylenchlorid; vask methylenchlorid med vand og tør, inddamp i vakuum (kan destillere 160-170/3-4) for at få 3,5 g olivetol.
L-(-)-delta-1(6)-THC
Metode I
Denne metode giver ca. 50 % udbytte for THC og ca. 90 % for 1',1'-dimethylpentyl-analogen. Olivetol 4,74 g (eller ækvimolar mængde analog), 4,03 g (+) cis eller trans p-methadien (2,8)-ol-1 (den racemiske forbindelse kan anvendes, men udbyttet vil være halvdelen), 0,8 g p-toluensulfonsyre i 250 ml benzen; tilbagesvaling i to timer (eller brug 0,004 mol trifluoreddikesyre og tilbagesvaling i fem timer). Afkøl, tilsæt ether, vask med NaHCO3 og tør, inddamp i vakuum for at få ca. 9 g blanding (kan kromatografere på 350 g silicagelbenzen eluerer THC; benzen: ether 98: 2 eluerer et inaktivt produkt; derefter benzen: ether 1: 1 eluerer ureageret olivetol; inddamp i vakuum for at genvinde olivetol).
Metode 2
Opløs olivetol eller analog og p-menthadienol eller p-methatrien (1,5,8) i 8 ml flydende SO2 i en bombe, og lad det smelte i 70 timer ved stuetemperatur. Fortsæt som ovenfor for at få ca. 20 % udbytte. L (-)-delta-1(6)- THC. Konverter (-) alfa-pinen til (-) verbenol. Tilsæt 1M(-) verbenol (racemisk verbenol giver halvt udbytte), 1M olivetol eller analog med methylenchlorid som opløsningsmiddel. Tilsæt BF3-etherat, og lad det stå ved stuetemperatur i en halv time for at få ca. 35 % udbytte efter inddampning i vakuum eller rensning som ovenfor for at genvinde ureageret olivetol. Opløsningsmiddel og katalysator anvendt i metode 1 ovenfor vil sandsynligvis også fungere. Enten cis- eller transverbenol kan bruges. I JCS-papiret tilsættes 1 g BF3-etherat til en opløsning af 1 g olivetol og 1,1 g verbenol i 200 ml methylenchlorid, og man lader det stå i to timer ved stuetemperatur. JACS 94,6164(1972) anbefaler to timer ved -10øC, derefter en halv time ved stuetemperatur og brug af cis snarere end trans verbenol (sidstnævnte nedbrydes gradvist ved stuetemperatur). Reaktionen udføres også under nitrogen med brug af dobbelt så meget verbenol som olivetol, 0,85 ml BF3-etherat og 85 ml methylenchlorid/g verbenol (begge friskdestilleret over calciumhydrid) for at give ca. 50% udbytte. Se også JACS 94,6159(1972) for brug af citral og Arzneim. Forsch. 22,1995(1972) for brug af p-TSA. I syntesen af THC med verbenol er cis-isomeren at foretrække frem for trans, da sidstnævnte nedbrydes ved stuetemperatur. Pinene eller cawone giver aktive THC'er.
Metode 3
L(-)-delta-1 og delta-1(6) THC. 1M (+)-trans-2-carene oxid (2-epoxycarene), 1M olivetol eller analog, 0,05 M p-toluensulfonsyre i 10L benzen; tilbagesvaling to timer og inddampning i vakuum (eller kan adskille den ureagerede olivetol som ovenfor) for at få ca. 30% udbytte THC. Olivetol kan også adskilles som beskrevet nedenfor. For syntese af 2-epoxycarene (delta-4 carene oxide) fra delta-4 carene (forberedelse givet senere) se p-methadieneol forberedelse (metode 2). 3-carene oxid giver 20% udbytte af delta-1(6) THC.
Metoder til racemisk THC
Delta-3 THC
1M pulegon, 1M olivetol eller analog, 0,3 M POCl3, tilbagesvaling fire timer i 1 L benzen og inddampning i vakuum eller hæld i overskydende mættet NaHCO3 og ekstraher med fortyndet NaOH for at genvinde ureageret olivetol. Tør og inddamp benzenlaget i vakuum for at få THC.
Delta-1(6) THC fra cannabidiol
Refluks 1 g cannabidiol, 60 mg p-toluensulfonsyre (eller 0,003 M trifluoreddikesyre) i 50 ml benzen i 1 1/2 time. Inddamp i vakuum for at få ca. 0,7 g THC. Alternativt tilsættes 1,8 g cannabidiol til 100 ml 0,005 N HCl og tilbagesvales i fire timer. Fortsæt som ovenfor for at få ca. 0,5 g THC.
Nitrogen-analoger af Delta-3 THC
5,4 g olivetol eller 0,03M analog, 5,8 g 4-carbethoxy-N-benzyl-3-piperidonhydrochlorid eller 0,03M analog giver en gammel og klodset syntese, og Heterocyclic Compounds, Klingenberg (Ed.), part 3, chaps. IX-XII (1962) giver oplysninger om beslægtede forbindelser) i 10 ml koncentreret svovlsyre. Den koncentrerede svovlsyre skal tilsættes dråbevis under afkøling. Tilsæt 3 ml POCl3 og rør ved stuetemperatur i 24 timer. Neutraliser med NaHCO3 for at udfælde 2,3 g (I). Filtrer; vask bundfaldet med NaHCO3 og omkrystalliser fra acetonitril. Opløs 4,3 g (I) i 30 ml anisol og tilsæt 0,1 M methyl MgI i 50 ml anisol. Rør 12 timer og inddamp i vakuum eller forsur med svovlsyre, neutraliser med NaHCO3 og filtrer; vask for at få 2,4 g N-benzylanalog af THC. Gendan ureageret olivetol som normalt.
5-aza-analogerne i JOC ref. ser ud til at være aktive, men de bruger pyron-mellemproduktet fra visse THC-synteseveje som forløber.
Delta-1(6) THC
Denne syntetiske rute gør det muligt at fortsætte fra alkylresorcinol-dimethylether uden at bruge en forbindelse af verbenol- eller cyclohexanontypen.
Syntese af olivetolaldehyd
Til en omrørt opløsning af phenyllithium (1,6 g brombenzen og 0,16 g Li) i 50 ml ether tilsættes 0,01 M olivetoldimethylether (eller analog - se andetsteds her for fremstilling) i 5 ml ether og tilbagesvales i 4 timer. Tilsæt 5 ml N-methylformanilid, tilbagesvaling 1 time og vask med 2x50 ml fortyndet svovlsyre, 50 ml vand, 25 ml mættet NaCl og tør, inddamp i vakuum æteren (kan opløses i benzen og filtreres gennem 100 g aluminiumoxid) for at få 60% udbytte af dimethylolivetolaldehydet (I) (omkrystalliser fra ether-pentan). Kan genvinde ureageret udgangsmateriale ved at refluksere vakuumdestillatet 3 timer med overskydende 10% HCl, fjerne det organiske lag og ekstrahere det vandige lag med ether: vask og tør, inddamp i vakuum de kombinerede etherlag. I en 200 ml 3-hals rundbundet kolbe med en omrører, en tilbagesvalingskondensator, en dråbetragt og et nitrogenindløbsrør indføres en hurtig strøm af nitrogen, og i den strøm, der kommer ud af den centrale hals, skæres 1,5 g lithium i ca. 70 stykker og falder ned i kolben, der indeholder ca. 25 ml tør ether. Sæt armaturerne på plads, sænk nitrogenstrømmen, og tilsæt 1/2 af opløsningen af 9,2 g n-butylchlorid i 25 ml tør ether. Start omrøringen, og tilsæt resten af n-butylchlorid med en hastighed, der giver en let tilbagesvaling. Fortsæt omrøring og tilbagesvaling i 2 timer, og tilsæt 15 ml olivetoldimethylether i 25 ml tør ether. Refluks 2 timer og tilsæt dråbevis en opløsning af 15 ml N-methylformanilid i 25 ml tør ether under omrøring med en hastighed, der er tilstrækkelig til at producere tilbagesvaling. Fortsæt omrøring 1 time, behandl med 3% svovlsyre og hæld derefter i overskud af denne syre. Fjern det øverste lag, og ekstraher det vandige lag to gange med ether. Vask kombinerede etherlag med fortyndet vandig NaHCO3 og vand og tør, fordamp i vakuum ether (kan destillere 148-52 / 0,3) for at få 78% (I). JACS 65,361(1943). En blanding af 6,5 g (I) (eller analog), 20 ml pyridin, 1 ml piperidin og 9 g malonsyre opvarmes på et dampbad i 1 time. Tilsæt yderligere 1 g malonsyre og opvarm yderligere 1/2 time. Refluks 1/2 time og hæld i overskydende iset 10% HCl under omrøring lejlighedsvis over 2 timer. Filtrer og tør for at få 6 g 2,6-dimethoxy-4-n-amycinnamic acid (II) (omkrystalliser fra ethanol). 10 g (II), 40 ml 80% isopren og 40 ml tør xylen eller toluen opvarmes i en autoklave ved 185øC i 15 timer. Afkøles, fortyndes med 160 ml petroleumsether og rystes med 100 ml mættet aq. Na2CO3. Lad det stå, og skil mellemlaget ad. Vask mellemlaget med en blanding af petroleumsether og fortyndet aq. Na2CO3 og adskil igen mellemlaget og behandl med 75 ml 10% HCl og 75 ml ether. Ryst, adskil det vandige lag og vask æteren 3 gange med vand. Tør og inddamp ether i vakuum og opløs resten i petroleumsether. Det faste stof, der falder ud efter ca. 10 minutter, er uændret (II). Filtrer og lad stå i køleskab natten over og tør og fordamp i vakuum for at udfælde ca. 7 g af 1-methyl-5 (2,6-dimethoxy-4-n-amylphenyl)-1-cyclohexen-4-COOH (III) (omkrystalliser fra petroleumsether). 1 g (III) i 5 ml tør ether tilsættes til 10 ml 3M MeMgI (fra 0,21 g Mg og 1,2 g methyliodid) i ether, opvarmes til 130øC for at fordampe opløsningsmidlet, og olien holdes ved en badetemperatur på 165ø C i 1/2 time. Afkøles i tøris-acetonbad og tilsættes forsigtigt ammoniumchlorid-isvandsblanding for at nedbryde det overskydende Grignard-reagens. Syres med fortyndet HCl og ekstraheres med ether. Vask med NaCl, fortyndet K2CO3, NaCl og tør, inddamp i vakuum for at få dimethylderivatet (IV). Refluks (IV) i 25 ml benzen med 100 mg p-toluensulfonsyre i 1 time med en Dean-Stark-fælde og tør, inddamp i vakuum (eller vask med NaHCO3, NaCl først) for at få THC eller analog. Hydrolyse af benzopyroner (for syntese se andetsteds her) vil producere forbindelser af type (III), som vil fungere i denne syntese. Hydrolysen foregår på følgende måde (JCS 926(1927)): Tilsæt 10 g benzopyron til 20 g 30% NaOH, afkøl og ryst 1 time med 19 ml methylsulfat. Ekstraher olien med ether og tør, inddamp i vakuum for at få esteren. Surgør den vandige opløsning og filtrer, vask, opløs ppt. i natriumcarbonat og surgør, filtrer for at få den frie syre. Både syren og esteren vil fungere i denne syntese.
Delta-3 THC-analoger
11,6 g 5-(1,2-dimethy))-heptylresorcinol eller ækvimolar mængde olivetol eller anden analog, 9,2 g 2-carbethoxy-5-methylcyclohexanon (4-carbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanon), 5 g POCl3, 70 ml tør benzen (beskyt mod fugt med CaCl2-rør). Kog i 5 minutter (HCl-udvikling) og lad stå ved stuetemperatur i 20 timer. Hæld i 10% NaHCO3, adskil benzenlaget og vask med 3x50 ml 10% NaHCO3. Tør og inddamp benzen i vakuum og omkrystalliser fra 50 ml ethylacetat for at få 6,6 g af pyronen (I). 4,5 g (I), 150 ml benzen; tilsæt dråbevis til en opløsning fremstillet af 7,8 g Mg, 18 ml methyliodid og 90 ml ether. Refluks 20 timer og tilsæt 45 ml mættet NH4Cl. Adskil det organiske lag, og ekstraher den vandige fase med benzen. Kombiner det organiske lag og benzen og tør, fordamp i vakuum for at få THC-analogen.
Delta-3 THC-analoger fra resorcinol
22 g resorcinol, 36 g 4-carbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanon, 20 g polyfosforsyre; opvarm til 105 ° C, og når den eksoterme reaktion, der opstår, aftager, opvarmes den ved 140 ° C i en halv time. Hæld på isvand; filtrer; vask med vand og omkrystalliser-ethanol for at få 34 g af pyronen (I). 6,4 g (I), 8 ml caproyl-Cl eller analog (for fremstilling se ovenstående reference, side 84); opvarm på oliebad (kan bruge mineralolie) ved 120 ° C, indtil den eksoterme reaktion aftager (HCl-udvikling). Afkøl og hæld i ethanol. Filtrer for at få 8 g bundfald (II). 3,2 g (II), 4,4 g tør AlCl3; opvarm på oliebad ved 170 °C i en time. Afkøl og tilsæt HCl; filtrer og opløs bundfaldet i 7 ml 2N NaOH. Filtrer og surgør med HCl for at udfælde 1,4 g (III) (omkrystalliser-ethanol). Test dette for aktivitet. Brug benzoyl-Cl eller benzoesyreanhydrid til at esterificere OH-gruppen (dette er muligvis ikke nødvendigt), methyl-MgBr eller methyl-MgI til at methylerer ketogruppen og svovlsyre til at dehydrere og hydrogenere som beskrevet andetsteds her for at få THC-analogen. Da den resulterende THC-analog har sidekæden i 6'-positionen, er den muligvis ikke aktiv. Denne artikel giver også en syntese for THC-analoger med sidekæden i 4'-positionen, men igen er deres aktivitet i mennesker ukendt. Verbenol osv. burde fungere i denne syntese og dermed overflødiggøre methyleringstrinnet.
Delta-1(6) THC
1 M olivetol eller analog, 1 M citral i 10% BF3-etherat i benzen ca. otte timer ved 5-10øC. Ekstraher ureageret olivetol med fortyndet NaOH og inddamp ether i vakuum for at få ca. 20% udbytte af trans THC og 20% af cis THC, som kan omdannes til den aktive trans-isomer ved at reagere med BBr3 i methylenchlorid ved -20øC i 1 1/2 time. Alternativt kan reaktionen udføres i 1 % BF3-etherat i methylenchlorid for at få 20 % Delta-1 THC.
Delta-3 THC-analoger
7,6 g 5-n-heptylresorcinol eller ækvimolar mængde analog, 6,6 g (0,037 M) 4-carbethoxy-1-methyl-3-cyclohexanon eller analog, 5,8 g POCl3 i 60 ml benzen. Refluks 5 timer, afkøl og hæld i NaHCO3 for at få ca. 6 g THC-analog og 1 g mere ved at koncentrere moderludden, eller fortsæt som beskrevet andetsteds her for at genvinde ureageret resorcinol. 3-carbethoxy-1-methyl-2- eller 4-cyclohexanon, 2-carbethoxy-cyclohexanon osv. vil sandsynligvis også give aktive THC-analoger.
Delta-3 THC-analoger
1,75 g 2-Br-4-methyl-benzoesyre, 1,5 g olivetol eller analog, 10 ml 1N Na OH og opvarm til kogning; tilsæt 0,5 ml CuSO4. Filtrer; vask med ethanol og omkrystalliser fra ethanol for at få (I). 10 g (I) i 150 ml benzen; tilsæt til methyl-MgI fremstillet af 47,5 g methyliodid, 8 g Mg, 120 ml ether. Refluks femten timer, afkøl og hæld på is. Tilsæt mættet NH4Cl og separer æteren. Vask to gange med vand og tør og inddamp ether i vakuum for at få THC.
Forstadier til THC-syntese
(-)Verbenol
Racemisk alfa-pinen vil give racemisk verbenol, som vil give halvdelen af udbyttet af (-)verbenol.
27 g (-)alfa-pinen i 500 ml tør benzen; opvarm og hold temperaturen på 60-65øC hele tiden. Tilsæt under omrøring i løbet af 20 minutter 84 g tørt (tørt over P2O5) blytetraacetat. Rør i en halv time; afkøl og filtrer og tilsæt filtrat til vand. Filtrer og inddamp benzenlaget i vakuum (kan destilleres 96-7/9) for at få 21,2 g cis-2-acetoxy-pin-3-en (I). 5 g (I) i 25 ml iseddikesyre; hold ved 20øC i en halv time og tilsæt vand og ekstraher med ether. Vask ekstraktet med vandig Na2CO3 og inddamp ether i vakuum (kan destillere 97-8/9) for at få 4,3 g transverbenylacetat (II). Hydrolyser (II) med NaOH for at give (-) cis og trans verbenol.
Forbindelserne I-III kan muligvis give aktive THC-analoger, hvis de bruges i stedet for olivetol til syntese.
45 g 1-(3,5-dimethoxyphenyl)-1-hexanon (I) eller analog (for fremstilling se følgende metoder) i 400 ml ether og 0,3 M methyl-MgI i 150 ml ether reagerer for at give 49 g 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-2-heptanol (II). Opvarm 49 g (II) med 1 ml 20% svovlsyre til 105-125øC/30mm i 1 1/2 time for at få 34 g af 2-heptenforbindelsen (III). 33 g (III) i 100 ml ethanol, 6 g Raney-Ni, 1500 PSI hydrogen, 150øC for at få 26 g 2-heptan (IV). 26 g (IV), 118 ml 57% hydrogeniodid; tilsæt 156 ml eddikesyreanhydrid og opvarm ved 155o C i to timer for at få 22 g resorcinol.
Olivetol
Reducer 3,5-dimethoxybenzoesyre med lithiumaluminiumhydrid til 3,5-dimethoxybenzylalkohol (I). til 10,5 g (I) i 100 ml methylenchlorid ved 0ø C tilsættes 15 g PBr3; opvarm til stuetemperatur og rør i en time. Tilsæt lidt isvand og derefter mere methylenchlorid. Adskil og tør derefter, inddamp i vakuum methylenchlorid. Tilsæt petroleumsether for at udfælde ca. 11,5 g benzylbromid (II). Til 9,25 g (II), 15 g CuI, 800 ml ether ved 0ø C tilsættes butyl (eller anden alkyl)-Li (16% i hexan), og der omrøres i fire timer ved 0ø C. Mættet NH4Cl tilsættes, og der ekstraheres med ether. Tør og inddamp ether i vakuum (kan destillere 100/0,001) for at få ca. 4,5 g olivetoldimethylether (III) eller analog. Destillér vand fra en blanding af 90 ml pyridin, 100 ml koncentreret HCl, indtil temperaturen er 21 0øC. Afkøl til 140 °C og tilsæt 4,4 g (III); tilbagesvaling i to timer under N2. Afkøl og hæld i vand. Ekstraher med ether og vask med NaHCO3. Lav pH 7 og tør, inddamp i vakuum for at få 3,8 g olivetol, som kan kromatograferes på 200 g silicagel (elueres med CHCl3) eller destilleres (130/0,001) for at rense.
Olivetol
Opløs 100 g malonsyre i 360 g tør pyridin og opvarm 48-52øC i 40 timer med 100 g n-hexaldehyd (n-capronaldehyd) eller homolog. Afkøl i isbad og tilsæt under god omrøring dråbevis 150 ml iskold koncentreret svovlsyre (hold temperaturen under 5øC). Efter tilsætning tilsættes vand for at opløse bundfaldet, og der ekstraheres med ether to gange. Tør, inddamp ether i vakuum og destillér (70/0,7 eller 102/5) for at få ca. 98 g 2-octenoic acid (I). 95 g (I) i 300 ml ether; afkøles til -5øC og tilsættes langsomt en opløsning af et overskud af diazomethan i ether tørret over KOH og lad reagere i ca. en time. Lad det stå i 12 timer, inddamp i vakuum og destillér (91/17) for at få ca. 94 g klar methyl-2-octenoat (II). Til 16,3 g Na i 210 ml ethanol tilsættes 93 g ethyl- acetoacetat (ethyl-3-oxo-butanoat), opvarmes til kogning og tilsættes dråbevis 92 g (II) i løbet af 20 minutter. Omrøring og tilbagesvaling i fem timer og afkøling til bundfald, filtrer, vask med ethanol og opløs bundfaldet i 800 ml vand. Afkøl til 0ø C og tilsæt langsomt 80 ml iskold koncentreret HCl til bundfaldet. Filtrer, vask med vand og ligroin for at få ca. 108 g 6- carbethoxy-4,5-dihydro-olivetol (III) (omkrystalliser fra petroleumsether). Til 104 g (III) i 260 ml iseddikesyre ved stuetemperatur under god omrøring tilsættes dråbevis over en time 69 ml brom. Opvarm fire til fem timer ved 60o C, afkøl og tilsæt 300 ml vand og lad stå tolv timer. Der udskilles olie, som udfældes ved omrøring og gnidning. Filtrer, vask med vand, indtil den er farveløs (omkrystalliser fra ligroin, omkrystalliser fra iseddikesyre og udfæld med vand) for at få ca. 86 g 6-carbethoxy-2,4-dibrom-olivetol (IV). 0,035 g Palladium-Carbon-katalysator i 25 ml hydrogeneringsflaske. Mæt med H2 (tryk - 2,8 kg/cm2) og tilsæt 0,33 g (IV) i 5 ml iseddikesyre, som optager 39,5 cm3 H2 ved atmosfærisk tryk i løbet af 1 1/2 time ved 60-70øC. Filtrer og surgør ved 0øC med iskold 6N HCl. Ekstraher med ether og tør, inddamp i vakuum. Omkrystalliser olien fra ligroin og derefter fra iseddikesyre ved at tilsætte vand for at få ca. 0,2 g 6-carbethoxyolivetol (V). (IV) kan også hydrogeneres ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk over 1/2 g Palladium-Carbon-katalysator ved at opløse 70 g i 500 ml 1 N NaOH. Opvarm 35 g (V) med 45 g NaOH i 170 ml vand i to timer, eller indtil der ikke udvikles mere CO2. Afkøl, forsur med 6N HCl og kog i 3 minutter. Ekstraher olien med æter og tør, inddamp æteren i vakuum (kan destilleres på Vigreux-kolonne 123/0,01, oliebad 160o C), og lad olien stå i køleskab, indtil den er krystallinsk, for at få ca. 21 g olivetol.
Olivetol
Forbered 3,5-dimethoxybenzoesyre som beskrevet andetsteds her, og til en opløsning af 18,2 g i 250 ml tør tetrahydrofuran under N2 tilsættes 1 g 85% LiH, omrøres i fjorten timer og derefter tilbagesvales i en halv time. Tilsæt en opløsning af ca. 1,3 M butyllithium i ether under omrøring og iskøling, indtil reaktionsblandingen giver en positiv Gilman-test. Derefter tilsættes 500 ml isvand, ekstraheres med ether og tørres, inddampes i vakuum den organiske fase for at få en gul olie, der opløses i en lige så stor mængde absolut ethanol; efterlades i køleskab tolv timer for at udfælde. Filtrer og inddamp i vakuum ethanolen til et halvt volumen for at give mere bundfald til i alt 18 g 1-(3,5-dimethoxyphenyl)-1 pentanon (I). 5,64 g (I) i 200 ml methanol; 0,66 g 20% Pd(OH)2 på kulstof og hydrogenat ved stuetemperatur og atmosfærisk tryk i løbet af to til tre timer (eller brug en anden reduktionsmetode som beskrevet her); filtrer og inddamp i vakuum for at få olivetoldimethylether (II). 4,88 g (II), 40 ml HI (densitet 1,7, affarvet med rød fosfor) og omrør tre timer ved 115-125øC under N. Tør, inddamp i vakuum eller hæld i 100 ml isvand og ekstraher med methylenchlorid; vask methylenchlorid med vand og tør, inddamp i vakuum (kan destillere 160-170/3-4) for at få 3,5 g olivetol.