Introduktion
Der er tre ret direkte metoder til syntese af P***** og dets derivater: dem, der anvender et nitrilmellemprodukt (skema I), dem, der anvender et enaminmellemprodukt (skema II). Den valgte metode afhænger af, hvilken bestemt analog der ønskes, samt hvilke reagenser der er tilgængelige. Der er andre lovende veje til P*****-analoger, som er dukket op i litteraturen, men som ikke har fået så meget opmærksomhed fra hemmelige kemikere. Rute III giver 1-phenyl-1-cyclohexylamin (PCA), som er et aktivt stof i sig selv, og som også kan bruges som mellemprodukt i syntesen af P***** og andre mere potente analoger. Skema III involverer brugen af 1-phenyl-1-cyclohexanol (PCOH) som mellemprodukt. I skema III reageres PCOH med NaCN og H2SO4 for at give N-formyl PCA (Ritter-reaktion), som derefter kan hydrolyseres til PCA med syre eller base. Den PCOH, der bruges til disse reaktioner, kan fremstilles af cyclohexanon og phenylmagnesiumbromid eller phenyllithium eller fås kommercielt. Den mest lovende alternative syntesemetode er sandsynligvis vist i skema IV. I denne metode omsættes N-benzoylpiperidin med lithium- eller magnesiumderivatet af 1,5-dibrompentan for at give P***** i ét trin.
Kogepunkt: 340 °C ved 760 mm Hg;
Smeltepunkt: 233-235 °C (hydrochloridsalt);
Molekylvægt: 279,85 g/mol;
Densitet: 1,013 g/mL (20 °C);
CAS-nummer: 956-90-1.
Kogepunkt: 340 °C ved 760 mm Hg;
Smeltepunkt: 233-235 °C (hydrochloridsalt);
Molekylvægt: 279,85 g/mol;
Densitet: 1,013 g/mL (20 °C);
CAS-nummer: 956-90-1.
Skema I. Syntese af PCC
Den mest almindeligt anvendte metode til P*****-produktion i hemmelige laboratorier er baseret på Bruylants-reaktionen, dvs. fortrængning af en alfa-aminonitril med et organometallisk reagens. Den generelle oversigt over denne reaktion er vist i skema I. Der er to trin: fremstilling af et nitrilmellemprodukt (PCC) og reaktion af dette mellemprodukt med et Grignard-reagens. PCC-mellemproduktet kan syntetiseres ad flere veje, hvoraf to er illustreret her. En typisk hemmelig batchoperation kan køres på en 3 til 5 molær skala og er normalt begrænset af mængden af piperidin, der skal anvendes (normalt maksimalt 500 g). Denne rute har et samlet udbytte på ca. 60 % med en sværhedsgrad på 2 ud af 10 og en risikovurdering på 4 ud af 10.
Metode 1:
Den første metode involverer reaktion af cyclohexanon med hydrochloridsaltet af piperidin og vandig NaCN eller KCN (ref 11) . Det er den mest direkte metode, og det er den, der oftest bruges i hemmelige laboratorier. Selvom det ikke er blevet rapporteret, ser der ud til at være en vis fare for at udvikle dødelig HCN-gas, når man følger denne procedure. For at reducere denne fare skal reaktionen udføres med meget god ventilation, og mængden af syre skal reguleres omhyggeligt, så opløsningen ligger i det korrekte pH-område. Hvis opløsningen bliver for sur, øges faren for HCN-udvikling. Når opløsningen har fået lov til at stå natten over, vil PCC som regel krystallisere i smukke islignende former. Hvis PCC ikke er krystalliseret efter at have stået natten over, er den almindelige procedure i hemmelige laboratorier at udtrække opløsningen med hvid benzin (Colemans brændstof) eller benzen og tørre opløsningen ved at tilsætte et vandfrit salt som magnesiumsulfat, calciumchlorid eller kaliumcarbonat. Denne opløsning af PCC i opløsningsmiddel kan nu bruges direkte i næste trin til tilsætning af phenylmagnesiumbromid.
Fremgangsmåde
Piperidin, 85 g (99 ml, 1 mol) blandes omhyggeligt med 84 ml konc. HCl og 200 g isvand, og pH-værdien justeres til 3-4. Til denne opløsning tilsættes 98 g (104 ml, 1 mol) cyclohexanon efterfulgt af 68 g (1,0 mol) KCN i 150 ml H2O (eller 116 ml 40 % vandig NaCN) uden ekstern afkøling, men under effektiv omrøring. Efter 2 timer får opløsningen lov til at stå natten over, det krystallinske bundfald opsamles, vaskes med koldt vand og tørres. Udbyttet af PCC, der er tilstrækkeligt rent til næste trin, er 169-182 g. (88-95 %) smp. 63-68 °C.
Metode 1:
Den første metode involverer reaktion af cyclohexanon med hydrochloridsaltet af piperidin og vandig NaCN eller KCN (ref 11) . Det er den mest direkte metode, og det er den, der oftest bruges i hemmelige laboratorier. Selvom det ikke er blevet rapporteret, ser der ud til at være en vis fare for at udvikle dødelig HCN-gas, når man følger denne procedure. For at reducere denne fare skal reaktionen udføres med meget god ventilation, og mængden af syre skal reguleres omhyggeligt, så opløsningen ligger i det korrekte pH-område. Hvis opløsningen bliver for sur, øges faren for HCN-udvikling. Når opløsningen har fået lov til at stå natten over, vil PCC som regel krystallisere i smukke islignende former. Hvis PCC ikke er krystalliseret efter at have stået natten over, er den almindelige procedure i hemmelige laboratorier at udtrække opløsningen med hvid benzin (Colemans brændstof) eller benzen og tørre opløsningen ved at tilsætte et vandfrit salt som magnesiumsulfat, calciumchlorid eller kaliumcarbonat. Denne opløsning af PCC i opløsningsmiddel kan nu bruges direkte i næste trin til tilsætning af phenylmagnesiumbromid.
Fremgangsmåde
Piperidin, 85 g (99 ml, 1 mol) blandes omhyggeligt med 84 ml konc. HCl og 200 g isvand, og pH-værdien justeres til 3-4. Til denne opløsning tilsættes 98 g (104 ml, 1 mol) cyclohexanon efterfulgt af 68 g (1,0 mol) KCN i 150 ml H2O (eller 116 ml 40 % vandig NaCN) uden ekstern afkøling, men under effektiv omrøring. Efter 2 timer får opløsningen lov til at stå natten over, det krystallinske bundfald opsamles, vaskes med koldt vand og tørres. Udbyttet af PCC, der er tilstrækkeligt rent til næste trin, er 169-182 g. (88-95 %) smp. 63-68 °C.
Den anden metode til PCC-syntese involverer tilsætning af cyclohexanon til en vandig opløsning af natriumbisulfit (NaHSO3), hvilket producerer bisulfitadduktet. Tilsætning af KCN eller NaCN resulterer i dannelse af PCC. Denne metode er meget nem og undgår muligheden for HCN-udvikling.
Procedure
12,6 g natriumbisulfit opløses i 42 mL H2O. 10,6 g cyclohexanon tilsættes under kraftig omrøring. Bisulfitadduktet dannes straks som en tyk hvid opslæmning. Opslæmningen afkøles derefter med et isbad, og der tilsættes en opløsning af 7,86 g KCN og 9,48 g piperidin. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur efterfulgt af afkøling i et isbad vil PCC krystallisere. Produktet filtreres derefter fra, vaskes med vand og tørres (om muligt i vakuum ved 30 °C) for at give 10,9 g (86,6 %) materiale, smp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Destillation anbefales ikke eller er ikke nødvendig. Hvis PCC ikke krystalliserer, kan det ekstraheres med opløsningsmiddel og tørres som ovenfor.
Procedure
12,6 g natriumbisulfit opløses i 42 mL H2O. 10,6 g cyclohexanon tilsættes under kraftig omrøring. Bisulfitadduktet dannes straks som en tyk hvid opslæmning. Opslæmningen afkøles derefter med et isbad, og der tilsættes en opløsning af 7,86 g KCN og 9,48 g piperidin. Efter omrøring natten over ved stuetemperatur efterfulgt af afkøling i et isbad vil PCC krystallisere. Produktet filtreres derefter fra, vaskes med vand og tørres (om muligt i vakuum ved 30 °C) for at give 10,9 g (86,6 %) materiale, smp 70-71,5 °C, bp 118 °C (2,5 mm Hg). Destillation anbefales ikke eller er ikke nødvendig. Hvis PCC ikke krystalliserer, kan det ekstraheres med opløsningsmiddel og tørres som ovenfor.
1-phenylcyclohexylpiperidin (P*****) via nitrilmetoden
FremgangsmådeEn opløsning af 39 g (0,203 mol) PCC fremstilles i 50:50 ether:benzen eller bedre opløsningsmidler såsom THF, hexan/ether eller toluen/ether. Dette tilsættes langsomt til phenylmagnesiumbromid, der er fremstillet af 79 g (57 ml, 0,53 mol) brombenzen og 12,3 g (0,505 mol) Mg-spåner i 200 ml tør ether. Blandingen blev derefter opvarmet og omrørt i 3 timer og afkølet. Efter afkøling tilsættes langsomt 175 mL (0,7 ækvivalenter) 4 N vandig HBr, efterfulgt af afkøling natten over i køleskab. Udfældet P*****-hydrombromid filtreres fra, lufttørres og opløses i en minimal mængde varm ethanol. Den varme opløsning basificeres med ethanolisk NaOH, som aflejrer en tung gul olie, der hurtigt krystalliserer. Efter afkøling filtreres krystaller af P*****-base med mindre mængder uorganiske stoffer fra, tørres og opløses i benzen (eller toluen). En tredjedel af benzinen afdestilleres for at fjerne vand fra opløsningen via azeotropisk tørring. Når opløsningen er afkølet, fortyndes den med 2 volumener tør ether. Ved mætning med tør HCl aflejres P*****-hydrochlorid, som filtreres fra og giver ca. 40 g (70 %), smp. 243-244 °C.
De fysiske egenskaber for pyrrolidinanalogen (P*****y) fremstillet ved denne metode er bp 114-123 °C ved 0,14 mm Hg og smp. 44-45 °C efter omkrystallisering fra isooktan. Hydrochloridsaltets smp. er 235-237 °C.
De fysiske egenskaber for pyrrolidinanalogen (P*****y) fremstillet ved denne metode er bp 114-123 °C ved 0,14 mm Hg og smp. 44-45 °C efter omkrystallisering fra isooktan. Hydrochloridsaltets smp. er 235-237 °C.
Bemærkninger til reaktionen.
Dannelse af Grignard-reagenset: Reaktionen udføres nemmest i en tohalset kolbe, men en enkelthalset kolbe fungerer også. Magnesiumspåner og en magnetisk omrøringsstang indføres i en tidligere tørret rundbundet kolbe. Kolben holdes derefter over en gasflamme og roteres, indtil magnesiumet er ret varmt. Dette vil fjerne alt vand fra overfladen. En kondensator og et tørrerør sættes på kolben, og den får lov til at køle af. I en anden kolbe blandes brombenzen (eller en ækvimolar mængde chlorbenzen) med THF eller ether og hældes i en tilsætningstragt. Der tilsættes nok opløsningsmiddel til kolben til at dække Mg-spånerne. Cirka en fjerdedel af brombenzenopløsningen tilsættes kolben under omrøring, og der tændes for kølevandet til kondensatoren. Hvis reaktionen ikke begynder inden for 10 minutter, tages der skridt til at starte den (note 1). Reaktionens start er tydelig ved tilstedeværelsen af bobler, dannelsen af et gråligt bundfald og opløsningsmidlets begyndende tilbagesvaling.
Når reaktionen skrider jævnt frem, tilsættes ether/brombenzen langsomt med en hastighed, der er tilstrækkelig til at opretholde tilbagesvaling uden ekstern opvarmning. Når det hele er tilsat, opvarmes kolben forsigtigt ved tilbagesvaling, indtil næsten alt magnesium er forsvundet.
Note 1. Initiering af Grignard-reaktion: Hvis reaktionen ikke begynder inden for 10 minutter, er der en række måder at starte den på. Det er vigtigt ikke at tilsætte mere brombenzen, før reaktionen er begyndt. Ellers kan reaktionen pludselig gå i gang og komme voldsomt ud af kontrol. Man bør have et fad fyldt med isvand ved hånden til at køle kolben ned, hvis det skulle ske. Det skal også bemærkes, at reagenset kan reagere voldsomt med vand, når det er dannet, og muligvis antændes. Hvis kolben går i stykker inde i vandbadet, kan det få katastrofale følger.
Forskellige teknikker bruges til at starte reaktionen.
Når reaktionen skrider jævnt frem, tilsættes ether/brombenzen langsomt med en hastighed, der er tilstrækkelig til at opretholde tilbagesvaling uden ekstern opvarmning. Når det hele er tilsat, opvarmes kolben forsigtigt ved tilbagesvaling, indtil næsten alt magnesium er forsvundet.
Note 1. Initiering af Grignard-reaktion: Hvis reaktionen ikke begynder inden for 10 minutter, er der en række måder at starte den på. Det er vigtigt ikke at tilsætte mere brombenzen, før reaktionen er begyndt. Ellers kan reaktionen pludselig gå i gang og komme voldsomt ud af kontrol. Man bør have et fad fyldt med isvand ved hånden til at køle kolben ned, hvis det skulle ske. Det skal også bemærkes, at reagenset kan reagere voldsomt med vand, når det er dannet, og muligvis antændes. Hvis kolben går i stykker inde i vandbadet, kan det få katastrofale følger.
Forskellige teknikker bruges til at starte reaktionen.
- En tør glasstang sættes ind i kolbens hals og bruges til at knuse nogle Mg-spåner mod bunden.
- Flere gram Mg-spåner tilsættes et flammetørret reagensglas efterfulgt af flere ml ether og brombenzen. En tør glasstang sættes derefter ind i røret, og nogle af Mg-spånerne knuses mod bunden. Denne reaktion i lille skala bør starte næsten med det samme. Når den er i gang, hældes indholdet over i reaktionsbeholderen.
- Omrøringen stoppes, en BILLIG krystal af jod tilsættes kolben, og reaktionen får lov til at stå, indtil den starter.
- Kolben opvarmes forsigtigt, indtil opløsningsmidlet begynder at refluksere. Derefter fjernes varmen, og kolben overvåges for tegn på reaktion.
Bemærkninger om reaktionen mellem PCC og Grignard-reagenset:
Hvis THF bruges som opløsningsmiddel, opløses PCC'en i det i en lille kolbe. Hvis der bruges ether, er det nødvendigt med et andet opløsningsmiddel for at opløse PCC'en. Egnede opløsningsmidler er tør hexan, toluen, benzen, nafta eller hvid benzin (destilleret). Hvid gas er et opløsningsmiddel, der ofte bruges i hemmelige laboratorier. Et forhold på 1,25 mol Grignard-reagens til 1 mol PCC er det minimum, der bør anvendes. Hvis Grignard kan øges til et forhold på 2 til 1, kan udbyttet af det endelige produkt være helt op til 65 % baseret på den anvendte mængde piperidin.
Der tilsættes nok opløsningsmiddel til en kolbe for at opløse PCC, og der tilsættes ca. halvt så meget ether. Opløsningen af PCC tilsættes derefter via tilsætningstragten til reaktionen langsomt og under omrøring. Når det hele er tilsat, tilføres varme til kolben, som holdes ved tilbagesvaling i mindst 3 timer. Bemærk, at brug af phenyl-lithium i stedet for phenylmagnesiumbromid resulterer i fejl via addition til nitrilen snarere end fortrængning. I nærvær af en Lewis-syre vil phenyllithium dog fortrænge nitrilgruppen og give det ønskede produkt. Primære aminoanaloger af PCC, såsom N-ethylamino cyclohexancarbonitril, vil producere de ønskede P*****-analoger ved reaktion med 3 mol phenyllithium.
Bemærkninger om slukning af reaktionen og isolering af den endelige forbindelse.
Hvis THF bruges som opløsningsmiddel, opløses PCC'en i det i en lille kolbe. Hvis der bruges ether, er det nødvendigt med et andet opløsningsmiddel for at opløse PCC'en. Egnede opløsningsmidler er tør hexan, toluen, benzen, nafta eller hvid benzin (destilleret). Hvid gas er et opløsningsmiddel, der ofte bruges i hemmelige laboratorier. Et forhold på 1,25 mol Grignard-reagens til 1 mol PCC er det minimum, der bør anvendes. Hvis Grignard kan øges til et forhold på 2 til 1, kan udbyttet af det endelige produkt være helt op til 65 % baseret på den anvendte mængde piperidin.
Der tilsættes nok opløsningsmiddel til en kolbe for at opløse PCC, og der tilsættes ca. halvt så meget ether. Opløsningen af PCC tilsættes derefter via tilsætningstragten til reaktionen langsomt og under omrøring. Når det hele er tilsat, tilføres varme til kolben, som holdes ved tilbagesvaling i mindst 3 timer. Bemærk, at brug af phenyl-lithium i stedet for phenylmagnesiumbromid resulterer i fejl via addition til nitrilen snarere end fortrængning. I nærvær af en Lewis-syre vil phenyllithium dog fortrænge nitrilgruppen og give det ønskede produkt. Primære aminoanaloger af PCC, såsom N-ethylamino cyclohexancarbonitril, vil producere de ønskede P*****-analoger ved reaktion med 3 mol phenyllithium.
Bemærkninger om slukning af reaktionen og isolering af den endelige forbindelse.
Metode 1: Dette er den simpleste metode og den mest almindelige, der bruges i hemmelige laboratorier. En ulempe er, at der kan dannes besværlige emulsioner af Mg-salte, som udfældes ved basisk pH under ekstraktionen. Det kan især være et problem, hvis der er brugt ether/benzen til at opløse PCC i reaktionen.
Flere hundrede cm3 knust is anbringes i et bægerglas sammen med ca. 15 g ammoniumklorid og 10 ml ammoniumhydroxid. Ammoniumhydroxiden kan udelades, men det er en fordel. Indholdet af reaktionskolben hældes langsomt på isen/NH4Cl under omrøring. Når boblerne er stoppet, og isen er smeltet, hældes bægerglasset i en skilletragt sammen med 30 ml opløsningsmiddel som f.eks. hexan, toluen, chloroform, dichlormethan osv. Til den første ekstraktion rystes tragten forsigtigt, hvilket hjælper med at undgå dannelse af en emulsion. Det vandige lag ekstraheres yderligere to gange med opløsningsmiddel, og opløsningsmiddellagene samles. De kombinerede organiske lag ekstraheres derefter 3 gange med fortyndet HCl. Syrelagene basificeres med NaOH, og produktet ekstraheres med organisk opløsningsmiddel. Inddampning af opløsningsmidlet giver den olieagtige P*****-fribase, som kan krystallisere langsomt, hvilket kan tage flere dage til uger.
Hvis den ønskede indgivelsesmetode er rygning, efterlades forbindelsen som freebase. Hvis forbindelsen skal indgives nasalt, ved injektion eller oralt, krystalliseres basen som HCl-saltet. For at opnå dette opløses basen i ether, og HCl-gas bobles ind. HCl-saltet udfældes, vaskes med ether og får lov til at tørre. En alternativ, lavteknologisk og beskidt metode, der ofte bruges i hemmelige laboratorier, er at tilsætte den beregnede mængde koncentreret HCl efterfulgt af inddampning for at få saltet.
Metode 2: Vandig HBr kan også bruges til at hydrolysere reaktionsblandingen. Denne metode er illustreret ovenfor. Den har den klare fordel, at den gør det muligt at adskille ureageret PCC. Man undgår også muligheden for besværlige emulsioner fra udfældede magnesiumsalte under oparbejdningen. Det kan dog være mindre egnet, hvis THF er blevet brugt som opløsningsmiddel til Grignard-reaktionen. I dette tilfælde kan THF opløse noget P*****-hydrobromid og reducere udbyttet. HBr-saltet af P***** kan også ekstraheres fra den slukkede reaktionsblanding med chloroform.
Metode 3: Produktet kan også isoleres ved blot at dekantere opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen efterfulgt af tilsætning af koncentreret HCl for at danne HCl-saltet, efterfulgt af rensning via syre/base-ekstraktion. Denne metode er blevet brugt i store, lavteknologiske, hemmelige P*****-laboratorier.
Forstadier
Den største anstødssten for hemmelig syntese af P***** i USA er anskaffelsen af piperidin. Piperidin er et meget overvåget kemikalie og fås generelt ved afledning fra engrosproducenter. Det har ikke megen legitim anvendelse uden for farmaceutisk produktion. En ren flaske (dvs. en, der ikke er overvåget eller kan spores) kan sælges for helt op til 1000 dollars pr. kg på det sorte marked. Det kan syntetiseres ved reduktion af pyridin, men det skal bemærkes, at pyridin i sig selv er noget overvåget på grund af dets brug i metamfetaminsyntese. Det kan også opnås ved hydrolyse af piperin, en hovedbestanddel af sort peberolie, ved hydrolyse med vandig KOH eller ved cyklisering af 1,5-diaminopentan. Naturligvis kan nødvendigheden af piperidin elimineres ved syntese af en P*****-analog, der ikke indeholder piperidinringen, såsom P*****y. Piperidinringen kan også opbygges ved alkylering af PCA med 1,5-dibrompentan, som beskrevet i skema V.
Cyclohexanon. Selvom cyclohexanon ikke overvåges så nøje som piperidin, er det velkendt, at det er en vigtig ingrediens til fremstilling af P*****. Det er almindeligt tilgængeligt i bulk i harpiksindustrien, hvor det bruges som opløsningsmiddel, og det bruges også i store mængder til fremstilling af flere polymerer. Det kan også syntetiseres i laboratorieskala ved oxidation af cyclohexanol.
Cyclohexanon. Selvom cyclohexanon ikke overvåges så nøje som piperidin, er det velkendt, at det er en vigtig ingrediens til fremstilling af P*****. Det er almindeligt tilgængeligt i bulk i harpiksindustrien, hvor det bruges som opløsningsmiddel, og det bruges også i store mængder til fremstilling af flere polymerer. Det kan også syntetiseres i laboratorieskala ved oxidation af cyclohexanol.
Fremgangsmåde: Tilsæt forsigtigt 20 ml konc. svovlsyre til 60 g knust is, og bland godt. Tilsæt 20 g cyclohexanol, og placer et termometer i blandingen (temperaturen skal være <30 °C). Forbered en opløsning af 21 g natriumdichromatdihydrat i 10 ml vand. Tilsæt ca. 1 mL af denne opløsning til reaktionskolben under kraftig omrøring. Tilsæt resten af dichromatopløsningen under konstant omrøring med en hastighed, der holder temperaturen mellem 25 og 35 °C. Når tilsætningen er færdig, skal du fortsætte med at røre, indtil temperaturen falder med 1 eller 2 grader. Tilsæt ca. 1 g fast oxalsyre for at ødelægge eventuelt overskydende dichromat. Skyl reaktionsblandingen over i en 500 mL destillationskolbe med 100 mL vand, tilsæt en kogesten, og destillér produktet hurtigt. Cyclohexanonen destilleres som en blanding med vand (en azeotrop) ved ca. 95 C. Fortsæt destillationen, indtil der er opnået 60-100 mL destillat. Tilsæt ca. 15 g natriumklorid til destillatet, og rør rundt, indtil det meste er opløst. Overfør blandingen til en skilletragt, og kassér det nederste vandige lag. Tør det øverste lag med 1-2 g kaliumkarbonat, og dekanter. Cyclohexanonen vil nu have en tilstrækkelig renhed til at blive brugt i P*****-syntesen, men hvis der ønskes yderligere oprensning, kan den destilleres igen.
Skema 2. Syntese af P*****
Denne metode bruges mindre hyppigt i undergrundssyntese, men har den fordel, at den ikke involverer giftige cyanidforbindelser. Det første trin i reaktionen er dehydrering af piperidin og cyclohexanon for at danne en enamin. Tilsætning af vandfri p-toluolsulfonsyre eller tør HBr giver et imminiumsalt som mellemprodukt. Reaktion af dette salt med phenylmagnesiumbromid giver P*****. Denne metode er mest anvendelig til cykliske sekundære aminanaloger såsom piperidin, pyrrolidin eller morpholin snarere end en acyklisk N-substituent såsom ethyl eller dimethyl. Denne rute har et samlet udbytte på ~70% med en sværhedsgrad på 3 ud af 10 og en risikovurdering på 2 ud af 10 .
Fremgangsmåde
Trin 1. Fremstilling af cyclohexenylpiperidin: En opløsning af 98 g (1,0 mol) cyclohexanon, 100 g (1,17 mol) piperidin og 2 g (0,0105 mol) p-toluolsulfonsyre i 300 ml toluen tilbagesvales under azeotropiske destillationsforhold, indtil udviklingen af vand stopper (ca. 13 timer). Den bedste metode til dette er at bruge en Dean Stark- eller Barrett-vandfælde, men hvis en sådan ikke er tilgængelig, kan den improviseres med et destillationshoved som beskrevet i Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry.
I næste trin kan man enten bruge p-toluensulfonsyre eller tør HBr-gas. Mellemproduktet cyclohexenyl-piperidin (enamin) fra det foregående trin bruges bedst i rå tilstand, men det kan destilleres med tilstrækkeligt vakuum.
Trin 2, metode A. Brug af p-toluolsulfonsyre: 190 g p-toluolsulfonsyremonohydrat i 250 mL toluen opvarmes under en Dean Stark-fælde, indtil alt vandet er fjernet. Dette tilsættes derefter til 165 g cyclohexenyl-piperidin i 500 mL ether med iskøling for at holde temperaturen på 0 grader C. En opløsning af 1 mol phenylmagnesiumbromid fremstilles som i skema I fra 157 g brombenzen og 24 g Mg-spåner i 750 mL ether. Dette tilsættes til cyclohexenylpiperidinen, mens temperaturen holdes på 0 til 5 °C. Blandingen omrøres i yderligere 30 minutter, efter at den dråbevise tilsætning er af*****tet.
Trin 2, metode A. Brug af p-toluolsulfonsyre: 190 g p-toluolsulfonsyremonohydrat i 250 mL toluen opvarmes under en Dean Stark-fælde, indtil alt vandet er fjernet. Dette tilsættes derefter til 165 g cyclohexenyl-piperidin i 500 mL ether med iskøling for at holde temperaturen på 0 grader C. En opløsning af 1 mol phenylmagnesiumbromid fremstilles som i skema I fra 157 g brombenzen og 24 g Mg-spåner i 750 mL ether. Dette tilsættes til cyclohexenylpiperidinen, mens temperaturen holdes på 0 til 5 °C. Blandingen omrøres i yderligere 30 minutter, efter at den dråbevise tilsætning er af*****tet.
En blanding af mættet vandig ammoniumchlorid og ammoniumhydroxid tilsættes for at neutralisere det overskydende phenylmagnesiumbromid (ca. 100 g NH4Cl og 20 mL stærk NH4OH i nok vand til at lave en mættet opløsning). Etherlaget fjernes derefter i en skilletragt, tørres ved tilsætning af kaliumkarbonat, filtreres og inddampes for at give P*****. Dette kan omdannes til hydrochloridsaltet ved at opløse det i et overskud af isopropanol mættet med HCl-gas og udfælde med ether, efterfulgt af krystallisering fra en blanding af ether og isopropanol.
Trin 2, metode B. Brug af HBr-gas: Reaktionsblandingen fra trin 1 fortyndes til 2 L med tør toluen, og tør HBr-gas blev boblet igennem, indtil opløsningen er sur. Den resulterende opslæmning tilsættes straks til en kold (5 °C) omrørt opløsning af phenylmagnesiumbromid fremstillet af 236 g (1,51 mol) brombenzen og 38 g Mg (1,56 mol) i 1 L tør ether. Temperaturen stiger til 45 °C, og blandingen skal omrøres i yderligere 30 minutter. Derefter tilsættes 300 ml 48 % vandig HBr, hvilket giver HBr-saltet af P*****, som filtreres fra reaktionsblandingen. Det rå HBr-salt basificeres derefter med NaOH, ekstraheres med hexan, toluen osv. og inddampes enten for at give P*****-fribase eller behandles med isopropanol mættet med HCL, efterfulgt af fortynding med ether for at give P*****-hydrochlorid.
Skema 3. Syntese af P*****
Denne metode er generelt nem og starter med billig og kommercielt tilgængelig 1-phenylcyclohexen eller alternativt fra 1-phenylcyclohexanol (PCOH). PCOH eller phenylcyclohexen omsættes med natriumcyanid og H2SO4 for at give N-formyl-PCA i ca. 50-60 % udbytte. N-formyl-PCA hydrolyseres let i enten syre- eller baseforhold for at give PCA, som derefter kan alkyleres for at give P***** og andre analoger, som illustreret i skema IV. Denne rute har et samlet udbytte på ~30% med en sværhedsgrad på 1-2 ud af 10 og en fareklassificering på 3 ud af10 .
Fremgangsmåde
Fremstilling af PCATil en blanding af 15,8 g 1-phenylcyclohexen (0,1 mol) og 12,2 g NaCN (0,25 mol) i 50 mL dibutylether blev der tilsat 30 mL H2SO4 over 1 time. Efter omrøring i yderligere 1 time blev reaktionsblandingen hældt i vand og ekstraheret med ether.
Opløsningsmidlerne blev fjernet i vakuum, 30 ml HCl blev tilsat til resten, og blandingen blev tilbagesvalet i 3 timer. Efter afkøling blev det vandige lag adskilt, basificeret med NaOH og ekstraheret med ether. HCl-saltet blev fremstillet ved at tilsætte tør HCl i isopropanol efterfulgt af inddampning. 20 ml acetone blev derefter tilsat til resten, efterfulgt af omkrystallisering to gange fra methanol / ether for at give nåle (smp 247-248 °С).
Fremstilling af P***** fra PCA
En blanding af 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibrompentan og 8,0 g vandfri K2CO3 i 50 mL tør DMF blev omrørt og opvarmet. Ved 50-55 °С fandt en eksoterm reaktion sted, og temperaturen steg til 95-100 °С. Kolben blev opvarmet i 1 time på et dampbad, hældt i iskoldt vand og ekstraheret med ether, efterfulgt af destillation og omkrystallisering for at give den endelige forbindelse.
En blanding af 8,69 g PCA, 11,5 g 1,5-dibrompentan og 8,0 g vandfri K2CO3 i 50 mL tør DMF blev omrørt og opvarmet. Ved 50-55 °С fandt en eksoterm reaktion sted, og temperaturen steg til 95-100 °С. Kolben blev opvarmet i 1 time på et dampbad, hældt i iskoldt vand og ekstraheret med ether, efterfulgt af destillation og omkrystallisering for at give den endelige forbindelse.
Skema 4. Syntese af P*****
Dette er en lovende, underudnyttet metode, som foregår i ét trin. Udgangsmaterialet er N-benzoylpiperidin, som let kan fremstilles i ~90% udbytte fra benzoylchlorid og piperidin eller købes kommercielt. Reaktion af N-benzoylpiperidin med det lithium- eller magnesiumorganometalliske derivat af 1,5-dibrompentan giver P*****. Den eneste vanskelighed ved denne rute er fremstillingen af dibrompentan-Grignard-reagenset med dets strenge krav til vandfri forhold. Denne rute har et samlet udbytte på ~75 % med en sværhedsgrad på 2 ud af 10 og en fareklassificering på 2 ud af 10 . Andre analoger kan også fremstilles med denne metode ved at erstatte piperidin med en anden sekundær amin (f.eks. dimethylamin eller diethylamin) i reaktionen med benzoylchlorid.
Fremgangsmåde
Et Grignard-reagens fremstilles af 56 g magnesiumspåner og 230 g 1,5-dibrompentan i 2 liter ether, og blandingen omrøres og tilbagesvales i 3 timer. 151 g N-benzoylpiperidin tilsættes, og etheren fjernes ved destillation, indtil temperaturen i reaktionsbeholderen når ca. 83 °С. Reaktionsblandingen omrøres derefter ved denne temperatur i seksten timer, afkøles og behandles med tilstrækkelig ammoniumhydroxid og en mættet opløsning af NH4Cl, indtil bundfaldet opløses. Opløsningen blev fortyndet med 2 L ether, og etherlaget blev fjernet ved dekantering. Etherlaget vaskes derefter, tørres over natriumhydroxid, og etheren afdestilleres. Resten destilleres i vakuum for at opnå P***** (bp 128-134 °С/0,8 mm Hg).
Last edited:
