Syntese af lefetamin (santenol)

[G.Patton]

Indledning

Jeg repræsenterer i dette emne Lefetamin (Santenol) syntese, som skal se ret enkel ud. Denne manual beskriver også forstadiesynteser af 2-phenylacetophenon (2) og dimethylamin. Vær opmærksom på sikkerhedsforanstaltninger med dimethylamin, brug godt ventileret udtrækssonde og åndedrætsværn.

Udstyr og glasvarer.

• 250 mL rundbundet kolbe (RBF) med tre nakker;
• 250 mL x 2 fladbundede kolber (FBF);
• Refluxkondensator;
• Magnetomrører med varmeflade;
• Retortstativ og klemme til fastgørelse af apparatur;
• Laboratorievægt (0,05 - 200 g er passende);
• 500 mL skilletragt;
• Vakuumkilde;
• 100 mL x2; 50 mL x2 bægerglas;
• Laboratorietermometer (0 °C til 200 °C) med kolbeadapter;
• Glasstang;
• 500 mL Buchner-kolbe og tragt;
• Gummiprop;
• x2 Glasrør;
• Plastrør;
• Vandbad;
• Destillationsopsætning;
• Roterende fordamper - valgfrit;
• pH-indikatorpapir;
• Vakuum-ekssikkator -valgfrit.

Reagenser.

• 10,4 g benzoin (98 %);
• 25 mL eddikesyre (AcOH; 80 %);
• 3,2 g zinkpulver (Zn);
• ~50 mL 3 % saltsyre (HCl) aq-opløsning og ~50 mL 30 % saltsyre (HCl) aq-opløsning;
• ~1 L destilleret vand;
• 10 g dimethylformamid (DMF);
• ~50 g natriumhydroxid (NaOH);
• 90 ml methanol (MeOH);
• 3 g (0,11 mol) aluminiumsfolie (Al);
• ~200 mg Hydrargyrumchlorid (HgCl2);
• ~50 g natriumklorid (NaCl);
• ~10 mL isopropanol (IPA);
• ~200 mL toluen.

N, N-Dimethyl-α-phenylbenzeneethanamine hydrochloride:
Kogepunkt: N/A;
Smeltepunkt: 218-219 °C;
Molekylvægt: 261,8 g/mol;
Densitet: N/A;
CAS-nummer: 14148-99-3.

Procedurer

2-phenylacetophenon

I en 250 ml rundbundet kolbe udstyret med en tilbagesvalingskondensator blev 10,4 g benzoin (98 %, Acros Organics) (1) opslæmmet i 25 ml 80 % eddikesyre (teknisk kvalitet fra isenkræmmeren), og blandingen blev opvarmet under kraftig omrøring. Da blandingens temperatur nåede 115 °C, blev der opnået en klar opløsning. 3,2 g zinkpulver blev aktiveret ved at nedsænke det i en 3 % HCl-opløsning i 15 minutter. Den fortyndede syre blev dekanteret og vasket med en alikvot del destilleret vand, og zinkpulveret blev tilsat portionsvis til den varme, stærkt omrørte opløsning af benzoin (1), idet man sørgede for, at den resulterende skumdannelse blev holdt under kontrol. Herefter blev temperaturen hævet, så blandingen kogte. Efter en time var al zink forbrugt, og et olieagtigt bundfald blev observeret, da omrøringen midlertidigt blev standset.

Det gør en stor forskel at aktivere Zn-pulveret før denne reduktion. I mine hænder var reaktionen færdig på mindre end en time, og alt zinkpulveret var opbrugt.

Kolbens indhold blev hældt i 100 ml varmt vand i et bægerglas, og der blev observeret dannelse af et olielag på bunden. Efter afkøling natten over størknede olien til hvide krystaller af 2-phenylacetophenon (2) med kun en svag lugt, der adskiller sig tydeligt fra den mandellignende lugt af benzoin. Krystallerne blev filtreret og vasket med en lille mængde koldt vand. Efter omkrystallisering fra methanol (4 mL pr. 1 g) blev der opnået 7,35 g desoxybenzoin (2-phenylacetophenon) ( 2), hvilket svarer til et samlet udbytte på 76 %.

Dimethylamin

I en fladbundet kolbe (FBF) blev der anbragt 10 g dimethylformamid (DMF), og 40 g af en 30% NaOH-opløsning blev tilsat, hvorefter opløsningen fik en gul farve. FBF'en blev lukket med en gummiprop forsynet med et glasrør, og en plastslange førte fra dette rør til et andet glasrør nedsænket i 90 ml methanol i en anden FBF. FBF'en med DMF/NaOH-blandingen blev anbragt på en varmeplade, og temperaturen blev gradvist øget, indtil gasudviklingen begyndte (der var kun behov for forsigtig opvarmning, omkring 50 °C). Al dimethylamin blev let opløst i methanolen, og der opstod ingen lugtgener som følge af dette. Da gasudviklingen ophørte, falmede den oprindelige blandings gule farve pludselig og blev klar. På dette tidspunkt er den alkaliske hydrolyse af DMF færdig, så pas på med at suge tilbage, hvis man er uforsigtig! Efter vejning af dimethylamin i methanolopløsning blev det observeret, at vægten var steget med 4,75 g (~77 % udbytte eller ca. 0,1 mol, hvis man ser bort fra, at gassen ikke blev tørret).

N,N-Dimethyl-α-phenylbenzenethanamin (Lefetamin) hydrochlorid
Den sidstnævnte opløsning blev anbragt i en 250 mL RBF udstyret med en tilbagesvalingskondensator, og en opløsning af 5,9 gram (0,03 mol) desoxybenzoin (2-phenylacetophenon) i 50 mL methanol blev tilsat. Den resulterende opløsning blev omrørt i 2 timer (for at sikre fuldstændig dannelse af enamin), hvorefter 3 g (0,11 mol) strimlet 18 µ køkken Al-folie "nuggets" blev tilsat, efterfulgt af et strejf (virkelig spidsen af kniven) af HgCl2. Kolben blev udstyret med sin tilbagesvalingskondensator, og der blev omrørt kraftigt under hele reaktionen. Den første halve time gik reaktionen trægt, selv om alle tydelige tegn på amalgamering var til stede. Der blev tilført forsigtig varme med et vandbad i 5 minutter, hvilket fik en moderat eksoterm reaktion til at gå i gang, som fortsatte, indtil det meste Al var forbrugt (yderligere 30 minutter). Det blev efterladt under omrøring natten over.

Næste morgen blev kolben sat op til destillation, en del af methanolen blev destilleret fra, og efter afkøling blev opløsningen basificeret med koncentreret NaOH aq-opløsning. Dette blev ekstraheret to gange med toluen, de samlede ekstrakter blev vasket 3 x med en stor mængde vand og 2x med saltvand. Efter inddampning af opløsningsmidlet forblev 2,35 g af en gulbrun olie med en skarp lugt og basiske egenskaber. Ved fortynding af olien med 4 ml isopropanol, efterfulgt af neutralisering til 7 pH ved dråbevis tilsætning af 30% HCl, blev der dannet et Lefetamin-bundfald. Lefetaminudfældningen blev filtreret og vasket med en lille mængde kold IPA og tørret i vakuumekssikkator.