skrevet af beagle og rhodium, taget fra vespiary. tjek linket 4 referencer!!!
Introduktion
Dette er et af de mest lovende forskningsområder inden for kokainanaloger, som jeg er stødt på. I artiklen [1] forsøgte forfatterne at finde frem til en pendant til metadon for kokainmisbrugere. Det vil sige et stof, der ville have nogle af kokainens virkninger uden al euforien (Coke-Lite®, tror jeg, det kommer til at hedde [fidelis note: jeg synes, det ville være sjovt, hvis de kaldte det diet coke lol]). Forskningen var baseret på noget arbejde udført i 1973 (af Clarke [2]), hvor en række lignende forbindelser blev fremstillet og viste sig ikke at forårsage stimulering hos mus (dvs. ingen sjov). Men i denne undersøgelse viste det sig, at forbindelserne var op til 30 gange så stærke som kokain, når det gjaldt om at blokere dopamintransport eller binding af kokain til dets receptor. Så resultaterne er ret forvirrende. Måske har forskerne faktisk fundet et spor i deres søgen efter kokain-adon, eller måske har de fundet en række meget potente kokain-analoger, der er latterligt nemme at syntetisere. Uanset hvad er det interessant arbejde. I øjeblikket er de ved at skyde aber for at se, om de kan lide det eller ej, men der kan gå år, før de offentliggør deres arbejde. Måske er der nogen derude, der kan hjælpe dem. Jeg siger altid, at man aldrig skal sende en abe ud for at lave en mands arbejde.
I Clarkes artikel fra 1973 [2] syntetiseres en række strukturelt reducerede kokainanaloger, hvor 2 kulhydrater og en estergruppe er blevet fjernet fra tropanskelettet, hvilket giver 4-phenyl-piperidiner med en estergruppe i 3-position. Den mest aktive forbindelse i deres serie er ca. 30 gange så stærk som kokain (når det gælder blokering af dopaminoptagelse). Syntesen er meget lettere end nogen anden aktiv kokainanalog og starter med ikke-eksotiske reagenser.
Det vigtigste udgangsmateriale, som forfatterne har brugt, er Arecoline (3,4-umættet N-methyl-piperidin-3-carboxylsyre-methylester), det aktive princip i den populære røde betelnød. Behandling af denne alfa,beta-umættede ester med Grignard-reagenset 4-Chlorophenylmagnesiumbromid gav anledning til fire produkter, der let kan grupperes i to racemiske former af hver cis- og trans-isomer. Den racemiske cis-isomer er dobbelt så potent som kokain, mens den racemiske trans-isomer kun er halvt så stærk.
Forfatterne starter med arecolin (det aktive stof i betelnødder): N-methyl-piperidin-3-carboxylsyre-methylester med en dobbeltbinding mellem 3- og 4-positionerne). Reaktion af dette med et 4-chlorphenylmagnesiumbromid Grignard-reagens giver en blanding af i alt fire diskrete enheder: En cis- og trans-blanding i forholdet 3:1, som hver består af to isomerer, og hver isomer er også racemisk, og forfatterne opløser dem alle gennem fraktioneret krystallisering som deres dibenzoylvinsyre, men det er ikke strengt nødvendigt, da hver af isomererne er aktive. Arecoline Hydrobromide er et ret billigt kommercielt udgangsmateriale, $80/50g fra Aldrich. Jeg tror også, at det bruges i veterinærmedicin.
Syntetisk oversigt
Arecoline freebase blev fremstillet ved at behandle det kommercielle Arecoline Hydrobromide med koncentreret vandigt natriumbicarbonat, efterfulgt af ekstraktion med methylenchlorid, grundig tørring af ekstrakterne over vandfrit magnesiumsulfat, efterfulgt af sugefiltrering og inddampning af opløsningsmidlet i vakuum. Freebasen blev derefter brugt som den er i næste trin.
Til en opløsning af 166 ml 1M 4-chlorphenylmagnesiumbromid i 700 ml ether blev der tilsat 12,9 g arecolin-freebase i 300 ml ether ved -10 °C. Blandingen blev omrørt ved -10 °C i 30 minutter, hældt på is og behandlet med 200 ml 10 % HCl. Det vandige lag blev adskilt, vasket med 200 ml ether, afkølet i et isbad, og 100 ml mættet natriumbikarbonatopløsning blev tilsat. Opløsningen blev ekstraheret med 2x100 ml ether, vasket med saltvand, tørret og koncentreret i vakuum. Den rå blanding blev krystalliseret fra EtOAc/hexan for at give racemisk cis-isomer som et hvidt fast stof (5 g, 22 %). Yderligere cis-isomer (i alt: 12,4 g, 56 %, smp. 98-99 °C) samt 2,0 g (18 %) af trans-isomeren blev opnået ved flashkromatografi af moderluddet.
Introduktion
Dette er et af de mest lovende forskningsområder inden for kokainanaloger, som jeg er stødt på. I artiklen [1] forsøgte forfatterne at finde frem til en pendant til metadon for kokainmisbrugere. Det vil sige et stof, der ville have nogle af kokainens virkninger uden al euforien (Coke-Lite®, tror jeg, det kommer til at hedde [fidelis note: jeg synes, det ville være sjovt, hvis de kaldte det diet coke lol]). Forskningen var baseret på noget arbejde udført i 1973 (af Clarke [2]), hvor en række lignende forbindelser blev fremstillet og viste sig ikke at forårsage stimulering hos mus (dvs. ingen sjov). Men i denne undersøgelse viste det sig, at forbindelserne var op til 30 gange så stærke som kokain, når det gjaldt om at blokere dopamintransport eller binding af kokain til dets receptor. Så resultaterne er ret forvirrende. Måske har forskerne faktisk fundet et spor i deres søgen efter kokain-adon, eller måske har de fundet en række meget potente kokain-analoger, der er latterligt nemme at syntetisere. Uanset hvad er det interessant arbejde. I øjeblikket er de ved at skyde aber for at se, om de kan lide det eller ej, men der kan gå år, før de offentliggør deres arbejde. Måske er der nogen derude, der kan hjælpe dem. Jeg siger altid, at man aldrig skal sende en abe ud for at lave en mands arbejde.
I Clarkes artikel fra 1973 [2] syntetiseres en række strukturelt reducerede kokainanaloger, hvor 2 kulhydrater og en estergruppe er blevet fjernet fra tropanskelettet, hvilket giver 4-phenyl-piperidiner med en estergruppe i 3-position. Den mest aktive forbindelse i deres serie er ca. 30 gange så stærk som kokain (når det gælder blokering af dopaminoptagelse). Syntesen er meget lettere end nogen anden aktiv kokainanalog og starter med ikke-eksotiske reagenser.
Det vigtigste udgangsmateriale, som forfatterne har brugt, er Arecoline (3,4-umættet N-methyl-piperidin-3-carboxylsyre-methylester), det aktive princip i den populære røde betelnød. Behandling af denne alfa,beta-umættede ester med Grignard-reagenset 4-Chlorophenylmagnesiumbromid gav anledning til fire produkter, der let kan grupperes i to racemiske former af hver cis- og trans-isomer. Den racemiske cis-isomer er dobbelt så potent som kokain, mens den racemiske trans-isomer kun er halvt så stærk.
Forfatterne starter med arecolin (det aktive stof i betelnødder): N-methyl-piperidin-3-carboxylsyre-methylester med en dobbeltbinding mellem 3- og 4-positionerne). Reaktion af dette med et 4-chlorphenylmagnesiumbromid Grignard-reagens giver en blanding af i alt fire diskrete enheder: En cis- og trans-blanding i forholdet 3:1, som hver består af to isomerer, og hver isomer er også racemisk, og forfatterne opløser dem alle gennem fraktioneret krystallisering som deres dibenzoylvinsyre, men det er ikke strengt nødvendigt, da hver af isomererne er aktive. Arecoline Hydrobromide er et ret billigt kommercielt udgangsmateriale, $80/50g fra Aldrich. Jeg tror også, at det bruges i veterinærmedicin.
Syntetisk oversigt
Arecoline freebase blev fremstillet ved at behandle det kommercielle Arecoline Hydrobromide med koncentreret vandigt natriumbicarbonat, efterfulgt af ekstraktion med methylenchlorid, grundig tørring af ekstrakterne over vandfrit magnesiumsulfat, efterfulgt af sugefiltrering og inddampning af opløsningsmidlet i vakuum. Freebasen blev derefter brugt som den er i næste trin.
Til en opløsning af 166 ml 1M 4-chlorphenylmagnesiumbromid i 700 ml ether blev der tilsat 12,9 g arecolin-freebase i 300 ml ether ved -10 °C. Blandingen blev omrørt ved -10 °C i 30 minutter, hældt på is og behandlet med 200 ml 10 % HCl. Det vandige lag blev adskilt, vasket med 200 ml ether, afkølet i et isbad, og 100 ml mættet natriumbikarbonatopløsning blev tilsat. Opløsningen blev ekstraheret med 2x100 ml ether, vasket med saltvand, tørret og koncentreret i vakuum. Den rå blanding blev krystalliseret fra EtOAc/hexan for at give racemisk cis-isomer som et hvidt fast stof (5 g, 22 %). Yderligere cis-isomer (i alt: 12,4 g, 56 %, smp. 98-99 °C) samt 2,0 g (18 %) af trans-isomeren blev opnået ved flashkromatografi af moderluddet.
