Cannabis har været kendt af menneskeheden i mere end 4.000 år og bruges til medicinske og rekreative formål. Den første cannabinoid - cannabidiol - blev opdaget i *****ningen af det 19. århundrede, og i *****ningen af det 20. århundrede blev cannabinoidreceptorer (CB1 og CB2) opdaget, og begrebet det endocannabinoide system blev dannet. I dag er to syntetiske stoffer - dronabinol og nabinol - godkendt til medicinsk brug. Marihuana bliver gradvist legaliseret i forskellige dele af verden. Forskere lærer, at endocannabinoider og deres receptorer er involveret i næsten alle fysiologiske og patologiske processer. Det var denne allestedsnærværelse af det endocannabinoide system, der næsten satte en stopper for brugen af dets antagonister hos patienter med fedme. Det endocannabinoide system (ECS) i menneskekroppen består i forenklet form af endocannabinoider, enzymer til deres syntese og nedbrydning, CB1- og CB2-receptorer.
Endocannabinoider er derivater af flerumættede fedtsyrer, som dannes i cellen "efter behov" fra cellemembranens fosfolipider og virker autokrint eller parakrint på endocannabinoide receptorer. De mest undersøgte cannabinoider er anandamid (arachidonsyre-N-ethanolamid, AEA), arachidonsyre-glycerinether eller 2-arachidonoglycerol (2-AG). Anandamid dannes ud fra N-acylphosphatidylethanolamin (NAPE) af N-acetyltransferase og NAPE-PLD. Disse enzymer findes i mave-tarmkanalen og i centralnervesystemet. 2-AG produceres under hydrolyse af diacylglycerol af DAG-lipaser alfa og beta. Der er andre måder at producere anandamid og 2-AG på.
De vigtigste receptorer i det endocannabinoide system er CB1 og CB2, som ikke kun bindes af endocannabinoider, men også af phytocannabinoider (Δ9-tetrahydrocannabiol - hovedkomponenten i marihuana og cannabidiol) og syntetiske cannabinoider (nabilon). Cannabinoider virker dog på andre receptorer:
1. CB1R: De er placeret i hjernen og er ansvarlige for antinociceptiv virkning, kognitiv funktion og hukommelsesforstyrrelser. Det er hovedsageligt præsynaptiske receptorer i følgende strukturer i centralnervesystemet: lugtekolben, hjernebarken, hypothalamus, hippocampus, striatum, lillehjernen. De findes også i postsynaptiske membraner, astrocytter. I meget mindre mængder findes de i hjertemusklen, blodkarrene, mave-tarmkanalen, forplantningsorganerne, musklerne, knoglerne og huden. CB1R'er er forbundet med Gi og reducerer gennem PKA-kaskaden frigivelsen af neurotransmittere og reducerer aktiviteten af MAPK-vejen. Nogle CB1R'er er forbundet med Ca2+-kanaler og Kir-kanaler eller stimulerer NOS.
2. CB2: De findes hovedsageligt i immunsystemets celler og hæmatopoietiske celler samt i perifere vævsceller: lever, den endokrine del af bugspytkirtlen, knogler, neuroner og mikroglia. En af deres funktioner er at undertrykke frigivelsen af cytokiner.
3. Capsaicinreceptor TRPV1: Den bæres af primære afferenter og perivaskulære neuroner. Effekter: lokal vasodilatation, pro-inflammatorisk effekt, kardiobeskyttende og antihypertensiv effekt. Regulerer frigivelsen af substans P og gen-calcitoninpeptid (CGRP).
4. PPAR'er, G-proteinkoblet receptor 55 (GPR55), nikotinreceptorer, 5-HT3 og A2A adenosinreceptorer.
Endocannabinoider virker allosterisk på 5-HT2-receptorer, 5-HT3-receptorer, α1-adrenerge receptorer, M1- og M4-muskarinreceptorer og AMPA GLUA1- og GLUA3-glutamatreceptorer. Binding til ovenstående receptorer formidler endocannabinoidernes virkninger: smertestillende, antispasmodisk, immunosuppressiv, antiinflammatorisk, antiallergisk, beroligende, normotimisk, orexigen, antiemetisk, reduktion af det intraokulære tryk, bronkodilatation, neurobeskyttende, antitumor, antioxidant, takykardi og mundtørhed. Nedbrydningen af anandamid og 2-AG sker gennem cellens genoptagelse af endocannabinoider og deres hydrolyse ved hjælp af enzymer: anandamid - hydrolase af fedtsyreamider, 2-AG-monoacylglycerol-lipase. 2-AG kan også oxideres af cyclooxygenase-2 til at danne biologisk aktive glycerolestere af prostaglandiner.
Hyperaktivering af det endocannabinoide system kan være en forbindelse mellem fedme og relaterede sygdomme. Hyperaktivering af ECS findes både i hypothalamus og i perifere væv, herunder lever og fedtvæv. I centralnervesystemet fungerer endocannabinoider som retrograde neuromodulatorer, hvilket indebærer en hæmning af frigivelsen af excitatoriske og inhibitoriske neurotransmittere gennem præsynaptiske CB1-receptorer. De modulerer således neuronal aktivitet, herunder i de dele af hjernen, der er ansvarlige for at regulere energibalancen: hypothalamus, hjernestammen, det kortiko-limbiske system - nucleus accumbens (NAc) og det ventrale tegmentale område (VTA).
Det har vist sig, at den orexigeniske eller anorexigeniske effekt af endocannabinoider afhænger af egenskaberne ved det neuron, hvor de præsynaptiske CB1-receptorer er placeret. CB1-receptoragonisters oreksigene effekt på kroppen som helhed indikerer dog en overvejende hæmning af glutamaterge synapser. Endocannabinoider informerer om øjeblikkelige ændringer i energibalancen, da de syntetiseres "on demand". Deres koncentration i hjernestrukturerne stiger under faste og falder, når behovet for mad er dækket. Direkte indsprøjtning af AEA og 2-AG i hypothalamus eller NAc hos rotter øger forbruget af mad og saccharoseopløsning gennem den CB1R-afhængige mekanisme. Det cannabinoide system regulerer også appetitten langs lektinvejen i hypothalamus. Leptin reducerer fødeindtagelsen ved at øge frigivelsen af appetitnedsættende neuropeptider og undertrykke frigivelsen af faktorer, der stimulerer sult. Et fald i leptinniveauet falder sammen med en stigning i endocannabinoidniveauet i hypothalamus. Leptin undertrykker syntesen af endocannabinoider, reducerer intracellulært calcium og undertrykker den CB 1-afhængige aktivering af neuroner, der udtrykker melanin-koncentrerende hormon i den laterale hypothalamus. Effekten af leptin viser sig dog kun, når ECS er aktiveret, ellers (når CB1-receptorgenet er slået ud) nedsætter leptin ikke appetitten hos mus.
Der er en antagonisme mellem leptin og glukokortikoider med hensyn til regulering af endocannabinoid-syntese i den paraventrikulære kerne (PVN). Glukokortikoider udløser endocannabinoid-medieret hurtig hæmning af synaptisk excitation i PVN gennem membranreceptoren, hvilket gør det muligt at reducere udskillelsen af hypothalamiske hormoner hurtigt. Leptin blokerer syntesen af endocannabinoider, som udløses af glukokortikoider. ECS og ghrelin regulerer energibalancen sammen. Ghrelins virkning kræver, at der opstår AMPK i PVN, hvilket skyldes aktivering af CB1-receptorer. AEA stimulerer ghrelinsyntese og -udskillelse i rottemaven. Hos mennesker med normal vægt er det at spise for fornøjelsens skyld forbundet med øgede niveauer af ghrelin og 2-AG.
Cannabinoider øger følelsen af nydelse ved at spise ved at øge frigivelsen af dopamin i NAc. Det er sandsynligt, at aktivering af dopaminerge neuroner i VTA er medieret af endocannabinoiders virkning på CB1-receptorer ved glutamaterge terminaler, som hæmmer GABAerge neuroner, der udtrykkes fra NAc til VTA, og derved hæmmer dopaminerge neuroner i VTA. Smagsoplevelser behandles i nucleus parabrachialis (PBN) og nucleus tractus solitarii (NTS), hvor de integreres med signaler fra mave-tarmkanalen. Den bearbejdede information bestemmer mængden af mad, der indtages, og intervallerne mellem måltiderne. Ved at stimulere CB1-receptorer i PBN øger endocannabinoider forbruget af velsmagende mad.
En stigning i fødevareforbruget opnås ved at øge koncentrationen af endocannabinoider, aktivere CB1-receptorer ved aksonterminalerne i den olfaktoriske cortex og hæmme granulære celler i den olfaktoriske bulbe, hvilket øger følsomheden over for behagelige lugte. Endocannabinoide receptorer kolokaliserer med søde receptorer på tungepapillerne og øger glæden ved sød mad. Der er ingen beviser for, at endocannabinoidernes effekt på smag og lugt spiller en rolle i patogenesen af fedme. Opregulering af CB1-receptorer er også observeret i fedmepatogenesen. Interessant nok er CB1-receptor-knockout-mus resistente over for fedme i kosten. De har øget aktivitet i det sympatiske nervesystem, øget lipidoxidation og termogenese; øgede niveauer af endocannabinoider i plasma og spyt. Plasmaniveauer af endocannabinoider har vist sig at være forhøjede hos patienter med fedme og type 2-diabetes og korrelerer med graden af insulinresistens, kropsmasseindeks, taljeomkreds og visceral fedtmasse. Det foreslås at bruge disse værdier som markører for fordelingen af hvide fedtdepoter og insulinresistens til at forudsige respons på behandling. Der er dog stadig langt til klinisk anvendelse: Metoder til isolering og måling af endocannabinoidernes koncentration er ikke blevet standardiseret; referenceniveauer og sammenhængen mellem alder, køn og nuværende sygdomme og deres værdier er ikke blevet fastlagt.
Hyperaktivering af det cannabinoide system afspejles i ændringer af energimetabolismen i forskellige organer:
1. Aktivering af CB1-receptorer i isolerede adipocytter fra mus fører til stimulering af fedtsyresyntase og lipoproteinlipase og hæmning af AMPK. Ekspressionen af adipocytdifferentieringsgener (PPAR) øges, mitokondriel biogenese forstyrres;
2. Aktivering af CB1-receptorer i hepatocytter fører til et fald i AMPK-fosforylering og dens aktivitet. Ekspressionen af acetyl-CoA-carboxylase-1 (ACC1) og fedtsyresyntase (FAS) øges, de novo-fedtsyresyntesen øges, og der udvikles leversteatose. Der sker en opregulering af hæmmende fosforylering af insulinreceptorsubstratet (IRS) og hæmmende defosforylering af insulinaktiveret proteinkinase B (PKB), efterfulgt af udløsning af endoplasmatisk retikulumstress. Det er blevet vist, at CB2-receptoren er involveret i patogenesen af leversteatose;
3. Aktivering af CB1-receptorer i skeletmuskler undertrykker glukose- og fedtsyreoxidation og mitokondriel biogenese, reducerer basal og insulinafhængig glukosetransport, reducerer vævets følsomhed over for insulin ved hjælp af PI3-kinase/PKB og Raf-MEK1/2-ERK1/2-veje, hvilket kan føre til insulinresistens;
4. Aktivering af CB1R på betaceller i bugspytkirtlen rekrutterer fokale adhæsionskinaser (FAK). Dets virkning forårsager genopbygning af cytoskelettet; exocytose af vesikler med insulin forekommer, udløser apoptose af betaceller og fremmer infiltration af øer af makrofager og inflammation, hvilket fører til type 2-diabetes.
Behandling af stofskiftesygdomme og fedme ved at sænke tonen i det cannabinoide system.
For at reducere aktiviteten af ECS hos overvægtige patienter foreslås antagonister af ECS og livsstilsændringer:
1. Nonselektive CB1-receptorblokkere;
2. Selektive blokkere af perifere CB1-receptorer ("Compound 2p", "Compound 10q");
3. Allosteriske antagonister af CB1-receptorer (hæmopressin, pregnenolon, ORG27569 og PSNCBAM-1)
4. Neutrale agonister (AM4113, AM6545, JD5037, TM38837, NESS06SM);
5. CB2-receptoragonister (JWH-133, JWH-015);
6. Nonselektive agonister af CB1- og CB2-receptorer (URB447);
7. Modulatorer af andre receptorer (TRPV1, GPR55);
8. Hæmmere af enzymer, der er involveret i syntese af endocannabinoider;
9. En kost med et højt indhold af omega-3- og omega-6-fedtsyrer.
Den første CB1R-blokker, der blev godkendt i kliniske forsøg til behandling af fedme, var rimonabant (SR141716A). I Europa har det været solgt siden 2006 under navnet Acomplia. Det kaldes ofte en CB1R-antagonist, men det er faktisk en invers agonist. Data fra multinationale kliniske forsøg med rimonabant til overvægtige patienter (Rimonabant in Obesity, RIO), nemlig RIO-Lipids, RIO-Europe, RIONorth America og RIO-Diabetes, viser, at rimonabant er effektivt til vægttab og reduktion af kardiovaskulære risikofaktorer. Sidstnævnte skyldes normaliseringen af adiponektin-, HDL-, triglycerid- og HbA1c-niveauer hos diabetespatienter.
Langtidsbehandling med rimonabant genoprettede cellernes følsomhed over for insulin, normaliserede størrelsen af fedtceller og deres fordeling i kroppen, forhindrede aflejring af visceralt fedt og reducerede mængden af subkutant fedt, reducerede kropsvægten uanset fald i fødeindtagelse. Mekanismerne bag de observerede effekter er endnu ikke klare. En af dem kan være en stigning i adiponektin-genekspressionen i visceralt fedt og koncentrationen af adiponektin i plasma under behandling med rimonabant. Der er en stigning i aktiviteten af adiponektin 1- og 2-receptorer i leveren. Den hepatobeskyttende effekt af rimonabant viser sig også som en stigning i fedtoxidation i leveren og et fald i inflammation, hvilket reducerer ophobningen af fedt i leveren.
Blokade af CB1-receptorer udtrykt i betaceller i bugspytkirtlen stimulerede deres spredning og øgede cellestørrelsen, reducerede det inflammatoriske respons og førte til normalisering af glukoseniveauer og genoprettelse af insulinfølsomhed. Farmakologisk blokade af CB1 er kun effektiv ved hyperaktivitet af ECS og hypersekretion af insulin. Blokade af CB1-receptorer i hvide adipocytter in vitro stimulerer mitokondriel biogenese gennem øget ekspression af endotelial NOS, reducerer fedtsyresyntese og triglyceridakkumulering og inducerer transdifferentiering af hvidt til brunt fedt, karakteriseret ved øget ekspression af uncoupling protein-1 (U*****-1), alfa-koaktivator PPAR-gamma (PGC-1) og AMPK-aktivitet.
Blokering af CB1-receptorer i brune adipocytter intensiverer forstyrrelser i vævsrespirationen. Men in vivo har det vist sig, at ECS regulerer lipogenese og lipolyse i hvidt fedtvæv på niveau med det sympatiske nervesystem, ikke på vævsniveau. Den hypofagiske effekt af rimonabant, som opnås inden for en time, afhænger af det sympatiske nervesystems aktivitet og forsvinder, når der gives betablokkere. Samtidig forsvinder de neurologiske og psykiatriske bivirkninger også - frygt, angst. Acomplia blev trukket tilbage fra de europæiske markeder i 2008, fordi det var forbundet med selvmordsadfærd, depression og kramper og forårsagede fem dødsfald i Storbritannien. Kliniske studier af andre CB1-receptorantagonister (taranabant, surinabant, ibipinabant) blev afbrudt i fase 2-3 i 2008-2012.
Forskningens fokus er skiftet til perifere CB1R-blokkere, allosteriske hæmmere, neutrale agonister, hæmmere af endocannabinoid-syntese, stimulatorer af deres nedbrydning, modulatorer af andre receptorer og kostrestriktioner. Ingen af de mulige lægemidler er endnu blevet testet på mennesker, selv om de alle har vist en vis effektivitet i dyremodeller for fedme. En fedtrig kost øger indholdet af anandamid i leveren hos mus, mens en lignende kost med et højt indhold af omega-3-fedtsyrer (indeholdt i fiskeolie) reducerer indholdet af 2-AG i hjernen hos smågrise. Hos rotter, der indtager store mængder linolsyre (den "vestlige kost"), øges indholdet af 2-AG og anandamid i tyndtarmen. I kliniske studier førte den samme kaloriemængde af fedtfattige og fedtrige diæter dog ikke til en ændring i plasmakoncentrationen af endocannabinoider. En kost beriget med flerumættede fedtsyrer førte ikke til vægttab hos overvægtige patienter, men forbedrede lipidprofilen hos patienter med hyperkolesterolæmi.
Last edited by a moderator: