Syntéza trimeperidinu (Promedol)

[G.Patton]

Úvod

Sililace (1) směsí trimethylchlorosilanu a NaI v přítomnosti Et3N v MeCN vede ke vzniku 2-trimethylsilyloxy-3-methyl-1,3-butadienu (2) ve výtěžku 82,3 %. Provedením reakce v roztoku MeCN s přídavkem NaI je možné výrazně zvýšit výtěžek požadovaného silyloxy-dienu (2) ve srovnání s. Zjistili jsme, že přídavek acetaldehydacetalů k (2) v přítomnosti ZnCl2 jako katalyzátoru probíhá za podmínek 1,2-dienového systému za vzniku 5-alkoxy-2-methyl-1-hexen-3-onů (3) ve výtěžku 60-68 %. Ty se po reakci s MeNH2 ve vodně-alkoholovém prostředí snadno přeměňují na ketony (4). Bylo zjištěno, že methoxyderivát (3) snadno reaguje s MeNH2 za vzniku piperidonu (4) ve výtěžku 72-80 %. Byla vyvinuta nová zdokonalená třístupňová cesta syntézy (4) od methylisopropenylketonu s celkovým výtěžkem na 3. stupni 40-44 %.

Provedení adiční reakce fenyllithia na 1,2,5-trimethylpiperidon-4 (4) při -10 °C a -40 °C vede ke zvýšení výtěžku Promedolu (5) na 45 %, resp. 49 %, ale při těchto teplotách je množství vedlejších reakcí stále poměrně velké. Při poklesu teploty na -70 °C se selektivita procesu prudce zvýší, a proto se zvýší i výtěžek Promedolu (5) až na 87 %. Další snížení teploty nevede k výraznému zvýšení výtěžku a je omezeno bodem tuhnutí diethyletheru. Provedení reakce při teplotě -70 °C a ekvimolárním poměru fenyllithia a 1,2,5-trimethylpiperidonu-4 (4) vede pouze k mírnému poklesu výtěžku Promedolu, což nepřímo ukazuje na téměř úplné potlačení vedlejších reakcí při této teplotě. Relativně nízký výtěžek promedolu při použití bromidu fenylmagneziového se vysvětluje jeho nižší reaktivitou ve srovnání s fenyllithiem.

Vybavení a sklo.

• 500 ml, 2 l a/nebo 5 l baňky s kulatým dnem;
• 50 ml baňka ve tvaru hrušky;
• laboratorní teploměr(y) (-100 °C až 200 °C) s nástavcem na baňky;
• vyhřívané magnetickémíchadlo;
• Běžná nálevka;
• Filtrační papír;
• Laboratorní váhy (vhodné 0,1 - 500 g);
• 100 ml kapací nálevka;
• zpětný chladič;
• 1 l Buchnerova baňka a nálevka;
• 1 l a/nebo 5 l dělicí nálevky;
• 1000 ml x2; 500 ml x2; 200 ml x2; 100 ml x2 Kádinky;
• 250 ml, 500 ml a 1000 ml Erlenmeyerovy baňky;
• Retortový stojan a svorka pro upevnění přístroje;
• Vakuová destilační souprava;
• Rotační odparka;
• Zdroj vakua;
• pH indikátorový papír;
• Dusík nebo argonový balónek 10-20 l - volitelně;
• Vodní lázeň;
• Dewarova lázeň - volitelně;
• Skleněná tyčinka.

Reagencie.

• 24,3 g (0,16 molu) jodidu sodného (NaI);
• 16 g (0,12 molu) methylisopropenylketonu;
• 80 ml acetonitrilu (MeCN);
• 16,3 g (0,16 molu) Triethylamin (Et3N);
• 17,5 g (0,16 molu) Me3SiCl;
• ~100 g hydrogenuhličitanu sodného (NaHCO3);
• ~300 ml pentanu;
• ~2 l destilované vody;
• ~200 g bezvodého síranu hořečnatého (MgSO4);
• ~200 g bezvodý uhličitan draselný (K2CO3) - volitelně;
• 90 g (1 mol) acetaldehyd dimethylacetalu;
• 295 ml 15% roztoku bezvodého ethylacetátu chloridu zinečnatého (ZnCl2);
• ~ 700 ml diethyletheru (Et2O);
• 5 ml (0,032 molu) 20% vodný roztok methylaminu (MeNH2);
• 3,5 ml methanolu (MeOH);
• ~250 mL 18% vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (HCl);
• ~ 100 g hydroxidu sodného (NaOH);
• 1100 ml 1 M roztoku fenyllithia v diethyletheru;
• suchý led (pevný CO2) pro dosažení -78 °C - volitelně;
• 209 g propionylchloridu;
• ~1500 ml benzenu;
• 500 ml 2-propanolu;

1,2,5-trimethyl-4-fenyl-4-piperidol-propionát hydrochlorid:
Bod varu: 348,2 °C při 760 mm Hg;
Bod tání: 221 - 222 °C;
Molekulová hmotnost: 311,847 g/mole;
Hustota:
Číslo CAS: 125-80-4.

Postup

2-Trimethylsilyloxy-3-methyl-1,3-butadien (2)
V 500 ml baňce s kulatým dnem a třemi hrdly byla za intenzivního míchání přidána 24,3 g (0,16 molu) kalcinovaného NaI ke směsi 16 g (0,16 molu).12 molů) methylisopropenylketonu (1), 80 ml MeCN a 16,3 g (0,16 molů) Et3N a poté bylo po kapkách přidáno 17,5 g (0,16 molů) Me3SiCl. Reakční směs byla míchána 15 min při 25 °C a poté 1 h při 70 °C se zpětným chladičem, poté byla ochlazena a bylo přidáno 120 ml nasyceného roztoku NaHCO3. Sraženina byla odfiltrována přes Buchnerovu baňku a nálevku, organická vrstva byla důkladně extrahována pentanem, extrakt byl promyt vodou a vysušen nad MgSO4. Po destilaci bylo získáno 15,3 g (82,3 %) (2), bp 42°С (20 mm Hg) ve formě pohyblivé bezbarvé kapaliny.

5-Methoxy-2-methyl-l-hexen-3-on (3)
Ke směsi 90 g (1 mol) dimethylacetalu acetaldehydu a 295 ml 15% roztoku ZnCl2 v bezvodém ethylacetátu byla během 40 min po kapkách přidána 100,3 g (0,66 molu) (2). Bylo pozorováno samovolné zahřátí směsi na 35 °C. Reakční směs byla míchána 1 h při 40 °C, poté byla ochlazena na 20 °C a ošetřena nasyceným roztokem NaHCO3 (500 ml). Organická vrstva byla oddělena a vodná vrstva byla důkladně extrahována etherem. Spojená organická vrstva a etherové extrakty byly vysušeny nad K2CO3 (nebo MgSO4). Po destilaci produktu bylo získáno 62 g (68,2 %) 5-methoxy-2-methyl-1-hexen-3-onu (3), bp 77 С (10 mm Hg).

1,2,5-trimethyi-4-piperidon (4)
Směs 3,4 g (0,024 molu) (3), 5 ml 20% vodného roztoku MeNH2 (0,032 molu) a 3,5 ml MeOH byla zahřívána v utěsněné ampuli (nebo těsně uzavřené baňce) při 60 °C ve vodní lázni po dobu 4 h. Poté byla směs ochlazena, okyselena 18% HCl na kyselou reakci, MeOH byl odpařen za mírného vakua a reakční směs byla extrahována etherem k odstranění neutrálních produktů. Poté byla směs ochlazena a ošetřena pevnou zásadou (NaOH/KOH) a důkladně extrahována etherem. Éterový extrakt byl vysušen nad MgSO4. Po destilaci bylo získáno 2,4 g (71,2 %) (4), bp 82 С (10 mm Hg).

1,2,5-trimethyl-4-fenyl-4-propionyloxypiperidin hydrochlorid (5)
Molární poměr 1,2,5-trimethylpiperidonu-4 (4) a fenyllithia je 1:1,1. V případě, že se 1,2,5-trimethylpiperidon-4 ( 4) a fenyllithium spojí, je molární poměr 1:1,1. K 1100 ml 1 M roztoku fenyllithia v diethyletheru se v inertní atmosféře při teplotě -70 °C přidá roztok 141 g 1,2,5-trimethylpiperidin-4-onu (4 ) ve 200 ml suchého diethyletheru. Po 2 hodinách míchání při -70 °C se přidá 112 g propionylchloridu, teplota se zvýší na 20-25 °C a míchá se 1 hodinu. Poté se reakční hmota opatrně okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, etherová vrstva se oddělí, vodná vrstva se extrahuje benzenem (2× 100 ml). K vodné vrstvě se přidá 1 l benzenu a alkalizuje se 20% roztokem hydroxidu sodného na pH 10-11. Benzenová vrstva se oddělí, vodná vrstva se extrahuje benzenem (2× 200 ml). Rozpouštědlo se vydestiluje z kombinovaného benzenového extraktu, zbytek se vydestiluje ve vakuu (1 mm Hg), přičemž se získá frakce v rozmezí 120-148 °C (při 1 mm Hg). Destilát se rozpustí v 800 ml benzenu, přidá se 97 g propionylchloridu a reakční hmota se nechá 12 hodin při pokojové teplotě. Vzniklá sraženina byla oddělena filtrací, promyta benzenem, vysušena a rekrystalizována z 2-propanolu. Získá se 271,0 g 1,2,5-trimethyl-4-fenyl-4-propionyloxypiperidin hydrochloridu (5). Výtěžek 86,9 %.

Můžete se rozhodnout nevytvořit pro reakci sníženou teplotu a inertní atmosféru, ale výtěžek reakce se sníží (přečtěte si úvod).

 

[1thejew1]

Kdybychom přidali N-fenethyl, zlepšila by se účinnost, zajímalo by mě, vzpomínám si, že jsem viděl spoustu zajímavých chemických látek mezi meperidinem a fentanyly v janseensových patentech, jen jsem příliš unavený ATM, abych si vzpomněl z hlavy.