Nejste tak chytří? "Chytré" léky zvyšují úroveň, ale snižují kvalitu kognitivního úsilí
Abstrakt
Účinnost farmaceutických prostředků zvyšujících kognitivní schopnosti při řešení každodenních složitých úkolů není dosud prokázána. Pomocí optimalizačního problému knapsack jako stylizované reprezentace obtížnosti úkolů, s nimiž se setkáváme v každodenním životě, jsme zjistili, že methylfenidát, dextroamfetamin a modafinil způsobují, že hodnota knapsacku dosažená v úkolu se ve srovnání s placebem výrazně snižuje, i když se šance na nalezení optimálního řešení (~50 %) výrazně nesnižuje. Úsilí (doba rozhodování a počet kroků potřebných k nalezení řešení) se výrazně zvyšuje, ale produktivita (kvalita úsilí) se výrazně snižuje. Současně se rozdíly v produktivitě mezi účastníky snižují, dokonce se obracejí, a to do té míry, že nadprůměrně výkonní skončí pod průměrem a naopak. Poslední zmíněný jev lze přičíst zvýšené náhodnosti strategií řešení. Naše zjištění naznačují, že "chytré drogy" zvyšují motivaci, ale snížení kvality úsilí, klíčové pro řešení složitých problémů, tento efekt anuluje.ÚVOD
Stimulační léky, které jsou pouze na lékařský předpis, jsou stále častěji užívány zaměstnanci a studenty jako "chytré drogy", které mají zvýšit produktivitu na pracovišti nebo na akademické půdě(1-4). Avšak i když panuje subjektivní přesvědčení, že tyto léky jsou u zdravých jedinců účinné jako kognitivní stimulanty, důkazy na podporu tohoto předpokladu jsou přinejlepším nejednoznačné(5). Bylo sice prokázáno zlepšení kognitivních schopností, jako je pracovní paměť, ale zdá se, že tyto účinky jsou více patrné u klinických vzorků než u běžné populace(6-9), což lze vysvětlit stropovým efektem. Nejzáhadnější je, že i v klinických populacích má zmírnění kognitivních deficitů pouze mírný přínos pro fungování například ve škole nebo na pracovišti(4), což může souviset se zjištěním v klinických studiích, že dopad na exekutivní funkce je menší a/nebo souvisí s dávkou(10, 11). Významný dopad těchto léků na reálné funkce tedy zatím nebyl přesvědčivě prokázán.Často se podceňuje, jak obtížné jsou úkoly, s nimiž se lidé setkávají v moderním životě. Na abstraktní úrovni patří mnoho každodenních úloh(obr. 1A) do matematické třídy problémů, které jsou považovány za "těžké", což je úroveň obtížnosti, kterou kognitivní úlohy používané v minulých stimulačních studiích nezachycují [technicky vzato patří tyto úlohy do třídy složitosti NP (nedeterministický polynom) hard](12). Obvykle se jedná o kombinatorické úlohy, které vyžadují systematické přístupy ("algoritmy") pro dosažení optimálních výsledků. V nejhorším případě počet potřebných výpočtů roste s velikostí instance problému (počet způsobů opravy výrobku, počet položek, které je možné koupit, počet zastávek, které je třeba udělat na rozvážkové cestě, atd.) tak, že rychle přerůstá kognitivní kapacity. Aproximace řešení není všelékem, protože může být stejně obtížná jako samotné nalezení řešení(13).
Obr. 1. Relevance úlohy, design experimentu a celkový výkon účastníků.
(A) Výpočetně náročné úlohy jsou v každodenním životě všudypřítomné.(B) Rozhraní úlohy s ukázkovou instancí (verze ve stupních šedi; originál v barvě). Položky se zvýrazňují při jejich výběru.(C) Časový průběh experimentu a randomizace latinského čtverce ve čtyřech experimentálních sezeních.(D) Podíl předložených správných řešení rozvrstvený podle obtížnosti úlohy (Sahni-k index, od nízké 0 po vysokou 4); kroužek: odhad podílu; sloupce, ±2 SE.
Uvádíme výsledky experimentu, jehož cílem bylo zjistit, zda a jak fungují tři populární chytré léky pomocí úlohy, která vystihuje obtížnost každodenních úkolů v reálném životě: optimalizačního problému 0-1 knapsack ("úloha knapsack"). Účastníci byli požádáni, aby ze sady N položek s různou váhou a hodnotou vybrali podmnožinu, která se vejde do batohu o stanovené kapacitě (váhové omezení), a zároveň maximalizovali celkovou hodnotu batohu. Případy úlohy s batohem jsme prezentovali pomocí uživatelského rozhraní s menším zatížením pracovní paměti a aritmetiky ve srovnání s čistě numerickými rozhraními nebo rozhraními, která nesledují hodnoty a váhy aktuálních voleb(obr. 1B). Kromě placeba (PLC) byly podávány tři léky: methylfenidát (MPH), modafinil (MOD) a dextroamfetamin (DEX).
Vyzbrojeni předpokládanými účinky těchto léků jsme doufali, že se nám podaří objasnit, proč se naše výsledky objevily. Léky MPH a DEX jsou především nepřímými katecholaminergními agonisty: Zvyšují dopaminergní aktivitu v kortikálních a subkortikálních oblastech a zároveň podporují aktivitu noradrenalinu(14). MPH je inhibitor dopaminového transportéru; slabě inhibuje také norepinefrinový transportér. DEX sdílí tento mechanismus a zároveň zvyšuje uvolňování dopaminu do synapse prostřednictvím interakce s vezikulárním monoaminovým transportérem(15). Účinky MOD na kortikální a subkortikální katecholaminy se ukázaly být mnohem náročnější na odhalení: MOD má inhibiční účinek na transport dopaminu(16, 17) a zároveň ovlivňuje i transport noradrenalinu(18), ale také zvyšuje množství glutamátu v thalamu a hipokampu a snižuje množství kyseliny γ-aminomáselné v kůře a hypotalamu(19, 20). Očekávali jsme, že kvůli zvýšenému dopaminu budou vyvolané drogy zvyšovat motivaci a ve spojení se současným zvýšením noradrenalinu způsobí zvýšení úsilí vynaloženého na úkol, což následně povede k vyššímu výkonu.
Čtyřicet účastníků ve věku 18 až 35 let se zúčastnilo randomizované dvojitě zaslepené, PLC kontrolované studie s jednou dávkou standardních dávek tří léků pro dospělé (30 mg MPH, 15 mg DEX a 200 mg MOD) a PLC, podávaných před tím, než byli požádáni o vyřešení osmi případů úlohy s batohem. Dávky jsou na horní hranici dávek podávaných v klinické praxi a odrážejí typické dávky v nelékařských zařízeních, kde je užívání spíše příležitostné než chronické. Etické schválení bylo získáno od University of Melbourne (HREC 1749142; registrováno jako klinické hodnocení PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Účastníci se pokusili o každý případ dvakrát. Byl stanoven časový limit 4 min, který byl závazný pouze u ~1 % platných odpovědí. Čtyři experimentální sezení byla od sebe vzdálena nejméně 1 týden. Účastníci byli náhodně přiřazeni k podmínkám pomocí designu latinského čtverce(obr. 1C). Abychom posoudili srovnatelnost našich výsledků s výsledky předchozích experimentů, byli účastníci rovněž požádáni, aby splnili čtyři úkoly z kognitivní baterie CANTAB (jednoduchý úkol a úkol s pěti možnostmi volby reakční doby, úkol s punčochami z Cambridge, úkol s prostorovou pracovní pamětí a úkol se stop signálem)(21).
Vzhledem k dobře zdokumentované nevyzpytatelnosti účinků léků na základní kognitivní funkce(10, 11) a nedostatečnému porozumění tomu, jak se základní kognitivní funkce promítají do úspěšnosti při řešení komplexních kombinatorických úloh, jako je úloha s batohem, se zdržujeme formulování hypotéz o očekávaných výsledcích. Místo toho jsme se přísně drželi přísného protokolu výběru statistických modelů, přičemž jsme k výběru nejlépe vyhovujících modelů použili Akaikeho a Bayesova informační kritéria. Statistické testy jsme pak prováděli pouze na těchto modelech (viz Materiály a metody).
VÝSLEDKY
Výkonnost klesá s metrikami obtížnosti specifickými pro jednotlivé instance
Účastníci vyřešili správně 50,3 % instancí (SEM = 0,9 %). Instance se lišily obtížností. K její charakterizaci jsme použili metriku Sahni-k, která v dřívějších experimentech úspěšně předpovídala výkon lidských účastníků v úloze s batohem (22-24). Podle této metriky je instance "snadná" (Sahni-k = 0), pokud ji lze vyřešit pomocí chamtivého algoritmu, který spočívá v plnění batohu položkami v sestupném pořadí podle poměru hodnota/hmotnost, dokud není dosaženo limitu kapacity. Pokud musí být v batohu n položek, aby bylo možné použít chamtivý algoritmus k řešení, pak Sahni-k = n. Obtížnost tedy roste se Sahni-k. V našem experimentu se Sahni-k v různých instancích lišilo od 0 do 4 (viz Materiály a metody). Potvrdily se výsledky dřívějších experimentů(22-24), pozorovali jsme významný pokles výkonu (podílu správných pokusů) s rostoucím Sahni-k (sklon = -0,56, P < 0,0001; obr. 1D a tab. S1).Použili jsme dvě další metriky obtížnosti: (i) DP složitost, metriku obtížnosti odvozenou z algoritmu dynamického programování používaného k řešení úloh typu knapsack(25), a (ii) rekvizity, počet propagací, a tedy čas, který zabere MiniZinc, široce používaný univerzální řešič těžkých výpočetních úloh(26). Výkon člověka často vykazuje jen malou jednoduchou korelaci s těmito metrikami obtížnosti (obr. S1 a S2), ale jsou zahrnuty do analýzy, protože vysvětlují část rozptylu výkonu, který zůstal nevysvětlen Sahni-k. Metriky obtížnosti jsou pozitivně, ale nedokonale korelované (viz Materiály a metody).
Drogy neovlivnily šanci na nalezení správného řešení
Nejprve jsme zkoumali vliv drog na schopnost účastníka vyřešit instanci. Za tímto účelem jsme odhadli logistický model vztahující se k výkonu v závislosti na obtížnosti instance a stavu léku, přičemž jsme zohlednili možné interakce a náhodné efekty specifické pro jednotlivé účastníky. Vždy jsme zvažovali několik různých specifikací modelu a uvádíme tu, která nejlépe vyhovuje (podrobnosti viz materiály a metody). Nejlépe vyhovujícím modelem byl model, který sdružoval aktivní podmínky léku a kde byly zohledněny náhodné vlivy na intercepční člen na individuální úrovni a jako vysvětlující proměnné pro výkonnost byly zahrnuty dvě metriky obtížnosti, Sahni-k a složitost DP. Nebyl zjištěn žádný významný vliv drogy na výkon (slope = -0,16, P = 0,11; viz tabulka S1).Drogy snižovaly dosaženou hodnotu
Dále jsme zkoumali vliv drog na hodnotu dosaženou v pokusu. Zjistili jsme, že drogy měly negativní vliv na hodnotu (slope = -0,003, P = 0,02; tabulka S2), to znamená, že účastníci měli tendenci dosáhnout nižší hodnoty v případech v podmínkách s drogami. Graf rozložení dosažených hodnot v podmínkách drog proti rozložení v podmínkách PLC ukazuje, že negativní účinek se vztahuje na celé rozložení: Šance, že úspěch bude nižší než jakákoli daná úroveň, je větší v podmínkách drog než v podmínkách PLC (bodové 95% intervaly spolehlivosti se většinou neprotínají; obr. 2A).
Obr. 2. Výkon, úsilí a rychlost.
(A až C) Empirická kumulativní distribuční funkce při PLC (modrá) a drogách (červená) a bodové 95% intervaly spolehlivosti (CB; na základě Greenwoodova vzorce). (A) Dosažená hodnota Knapsacku jako podíl maximální hodnoty. PLC prvního řádu stochasticky dominuje nad drogami, což znamená, že šance, že účastníci dosáhnou jakékoli hodnoty, je při drogách rovnoměrně nižší než při PLC. (B) Úsilí se rovná času strávenému do odevzdání řešení. Drogy prvního řádu stochasticky dominují nad PLC, což znamená, že šance, že stráví libovolné množství času, je rovnoměrně vyšší při drogách než při PLC. (C) Úsilí se rovná počtu tahů položek v/ze batohu do odevzdání řešení; drogy prvního řádu stochasticky dominují nad PLC, což znamená, že šance na provedení libovolného počtu tahů je rovnoměrně vyšší pod drogami než pod PLC.(D) Odhady hustoty pravděpodobnosti rychlosti při PLC (modře) a drogách (červeně), kde rychlost je rovna počtu sekund na tah. Protože hustota při drogách je posunuta doleva od hustoty při PLC, rychlost má tendenci být vyšší při drogách než při PLC.
OTEVŘÍT V PROHLÍŽEČI
Drogy zvýšily čas strávený
Poté jsme se zaměřili na vynaložené úsilí. Za tímto účelem jsme zkoumali čas, který účastníci strávili nad instancí před odesláním svého navrženého řešení. Účastníci strávili nad instancí podstatně více času v podmínkách s drogami [slope(DEX) = 18,8; slope(MPH) = 29,1; obojí P < 0,0001; slope(MOD) = 9,1, P = 0,10; tabulka S3]. Inspekce distribuční funkce stráveného času ukazuje značný a významný posun distribuce za podmínek užívání drog doleva oproti distribuci za podmínek PLC (bodové 95% intervaly spolehlivosti se neprotínají s výjimkou chvostů; obr. 2B). Zvýšení času stráveného v podmínkách MPH odpovídá zvýšení obtížnosti (Sahni-k) o více než 4 body. To znamená, že účastníci strávili téměř tolik času u nejlehčích případů v rámci MPH jako u nejtěžších případů v rámci PLC, aniž by došlo k odpovídajícímu zlepšení výkonu.Drogy zvýšily počet tahů
Dalším ukazatelem úsilí je počet přesunů položek do a z navrhovaného řešení provedených při pokusu o vyřešení instance (indikovaných kliknutím na ikonu položky v uživatelském rozhraní; viz obr. 1B). Drogy zvyšují počet pohybů položek: DEX o 7,2 tahů(P < 0,0001), MPH o 6,1 tahů(P < 0,0001) a MOD o 1,9 tahů(P > 0,1; tabulka S3). Rozložení tahů se u drog posouvá doleva (obr. 2C), což je analogické posunu pozorovanému v závislosti na stráveném čase(obr. 2B). Velikost vlivu na tahy DEX a MPH je stejná jako zvýšení obtížnosti (Sahni-k) o více než 2 body. Vzhledem k tomu, že v podmínkách užívání drog se zvyšuje jak strávený čas, tak počet provedených tahů, je vliv na rychlost nejasný. Obrázek 2D ukazuje, že rozložení počtu sekund na tah se posunulo doleva, ale regresní analýza (tabulka S5) nepřinesla významné vztahy(P > 0,05). Pokud tedy měříme motivaci z hlediska stráveného času nebo počtu přesunutých položek, drogy zjevně motivaci zvýšily. Pokud však chceme motivaci zachytit pomocí rychlosti, jsou důkazy smíšené.Drogy významně snižují kvalitu úsilí
Přistoupili jsme proto ke zkoumání kvality pohybů, které účastníci prováděli. Produktivitu jsme definovali jako průměrný přírůstek hodnoty na jeden tah pokusných batohů (jako podíl optimální hodnoty). Na obrázku 3A jsou zobrazeny violové grafy produktivity pro PLC a tři drogy zvlášť. Produktivita je u všech drog shodně menší (ve srovnání s PLC). Regresní analýza potvrdila významný a značný pokles produktivity s drogami (všechny P < 0,001; viz tabulka S6) s průměrným poklesem produktivity odpovídajícím zvýšení obtížnosti úlohy o 1,5 (Sahni-k) bodu.
Obr. 3. Kvalita úsilí.
(A) Skřipcové grafy produktivity měřené jako průměrné zvýšení hodnoty batohu na jeden přesun položky do/z batohu. Hvězdičky označují významnost rozdílů v průměrech na základě zobecněného lineárního modelu, který zohledňuje matoucí faktory a náhodné efekty specifické pro účastníky pro průměrnou produktivitu a vliv drog (tabulka S6); *P < 0,05 a ***P < 0,001.(B a C) Odhadované (náhodné) odchylky produktivity specifické pro účastníky od průměrné produktivity. Produktivita je měřena jako průměrné zvýšení hodnoty batohu na jeden pohyb položky; náhodné efekty byly odhadnuty pomocí zobecněného lineárního modelu, který zohledňuje matoucí faktory a náhodné efekty specifické pro účastníky pro průměrnou produktivitu a dopad drog (tabulka S6). (B) MOD proti DEX. Červená přímka ukazuje shodu OLS s významným pozitivním sklonem(P < 0,001). (C) MPH proti PLC. Červená čára ukazuje OLS fit, s významným negativním sklonem(P < 0,001). Šipky označují rozsah odchylek produktivity při PLC (vodorovně) a MPH (svisle). Rozsah je menší při MPH než při PLC, což znamená návrat k průměru.(D) Snížení kvality prvního plného batohu vybraného při drogách (vpravo) oproti PLC (vlevo). Kvalita je měřena jako překrytí počtu položek ve vybraném batohu a optimálním batohu. Snížení průměrné kvality je významné na úrovni **P < 0,01 na základě zobecněného lineárního modelu, který zohledňuje vliv obtížnosti instance a překryvu s položkami v Greedyho řešení, jakož i náhodné efekty specifické pro jednotlivé účastníky pro průměrnou kvalitu (tabulka S7); překryv bývá nižší při drogách než při PLC, což znamená nižší kvalitu hledání řešení.
Rozšířit pro více
OTEVŘÍT V PROHLÍŽEČI
Drogy způsobují zvraty v kvalitě úsilí
Průměrný účinek drog na produktivitu zakrývá značnou heterogenitu mezi účastníky. Zkoumání odchylek individuální produktivity od průměru při PLC oproti drogám odhalilo významné zpřísnění: Rozsah odhadovaných odchylek se snížil o více než polovinu. V případě MPH se rozsah snížil z [-0,038, 0,0046] na [-0,02, 0,0092] (viz obr. 3B). Wilcoxonův podepsaný rank test potvrdil, že individuální odchylky produktivity byly při MPH stochasticky menší než při PLC(P < 0,0001). Tento výsledek nelze interpretovat jako regresi k průměru(27), protože časové zařazení účastníků do MPH a PLC bylo náhodné. Analogické statisticky významné stochastické snížení bylo naměřeno u MOD oproti PLC(P = 0,02; obr. S4) a u DEX oproti PLC(P = 0,002; obr. S5).Objevila se významná negativní korelace mezi produktivitou pod MPH a pod PLC [slope of the Ordinary Least Squares (OLS)] fit = -0,13, P < 0,001 na základě z-statistiky vypočtené z odhadů MLE (Maximum Likelihood Estimation) korelace odhadnutých náhodných efektů, jak je uvedeno v tabulce S6, korelace je rovna -0,43; obr. 3B). Pozorovali jsme tedy znepokojivý zvrat ve výkonnosti. Účastníci, kteří byli nad průměrem při PLC, měli tendenci klesat pod průměr při MPH. Podobně se objevily významné zvraty pod MOD (korelace -0,55, P < 0,001; obr. S4 a tabulka S6) a pod DEX (korelace -0,21, P = 0,01; obr. S5 a tabulka S6).
Napříč léky se objevila silná korelace v odchylkách produktivity jednotlivých účastníků od průměrných účinků napříč podmínkami léků (tabulka S6). U MOD a DEX byla korelace až 0,70 (sklon přímky OLS, blízký 45°, je vysoce signifikantní: P < 0,001; obr. 3C). Ačkoli se předpokládá, že DEX a MPH ovlivňují neurotransmisi analogickým způsobem, zjistili jsme silnou negativní korelaci mezi jednotlivými účinky pod těmito dvěma léky [viz obr. S6 (sklon OLS = -0,29; P < 0,0001)].
Kvalita úsilí se snižuje, protože pohyby se stávají náhodnějšími
Jako poslední jsme zkoumali pokusy na jemnější úrovni granularity. Předchozí práce odhalila, že výkonnost pokusu o vyřešení instance v úloze knapsack závisí na kvalitě prvního úplného knapsacku, který účastník sestaví(23). Zde definujeme kvalitu jako počet položek, které jsou společné pro první úplný knapsack a optimální knapsack. Kvalita prvního batohu byla v podmínkách s drogami nižší než v podmínkách s PLC (sklon = -0,176, P = 0,003; tabulka S8). Průměrné překrytí je v podmínkách drog výrazně nižší než v podmínkách PLC(obr. 3D).První úplný knapsack se více překrývá s optimálním, pokud je mezi řešením z greedy algoritmu a optimálním řešením více společného, a tato korelace se zvyšuje s obtížností instance (Sahni-k; tabulka S7). To je v souladu s dřívějšími zjištěními, že první plný knapsack bývá získán pomocí greedy algoritmu(23). Je zřejmé, že drogy mají tendenci činit první úplný knapsack náhodnějším. To spolu se zjištěním, že se zvyšuje průzkum (počet tahů), naznačuje, že přístup účastníků k řešení tak těžkého problému, jako je úloha knapsack, se pod vlivem drog stává méně systematickým; jinými slovy, drogy sice zvyšují vytrvalost, ale zřejmě snižují kvalitu úsilí.
Výsledky v úlohách CANTAB nepředpovídají účinky drog
Zjistili jsme významnou korelaci mezi skóre pouze ve dvou úlohách CANTAB (úloha pracovní paměti: P < 0,001; úloha jednoduchého reakčního času: P < 0,01) a výkonem v úloze s batohem (výkon byl hodnocen na základě toho, zda bylo předložené řešení správné; viz obr. 1 a 2). S7 a S8). Nebyla však zjištěna žádná významná interakce s drogami, a to v tom smyslu, že skóre v úlohách CANTAB nepředpovídalo účinky drog v úloze s batohem(P > 0,10; příklady: obr. S9 až S12). Stejně tak jsme nebyli schopni předpovědět jednotlivé účinky léků v úloze s batohem na základě účinků léků na jednotlivá skóre v úlohách CANTAB(P > 0,10; příklady: obr. S13 až S16).DISKUSE
Léčba drogami sice nezpůsobila významný pokles průměrné šance na nalezení řešení případů úlohy knapsack, vedla však k významnému celkovému poklesu dosažené hodnoty. Ať už bylo definováno jako čas strávený řešením nebo počet tahů (položek v batohu/vně batohu), úsilí se v průměru výrazně zvýšilo. Protože se zvýšily oba aspekty úsilí, vliv na rychlost (počet sekund na tah) se stal nejednoznačným.Nejpozoruhodnější aspekt našich zjištění se však týká heterogenity kvality úsilí. Kvalita úsilí byla definována jako průměrné zvýšení hodnoty batohu na tah. Zjistili jsme významné stochastické snížení velikosti jednotlivých odchylek od průměrné kvality úsilí v rámci každého léku ve srovnání s PLC. To znamená, že heterogenita kvality úsilí u drog stochasticky převažovala nad kvalitou úsilí u PLC.
Kromě toho se objevila významná negativní korelace mezi individuálními odchylkami od průměrné kvality úsilí mezi jednotlivými drogami a PLC. To znamená, že pokud jedinec vykazoval nadprůměrný nárůst hodnoty batohu na tah při PLC, měl tendenci být při MPH, DEX a MOD podprůměrný. Naopak pokud jedinec podával podprůměrný výkon pod PLC, kvalita úsilí byla nadprůměrná pod MPH, DEX a MOD.
Zjistili jsme, že tento zvrat v kvalitě úsilí se objevil proto, že účastníci se stali nevyzpytatelnějšími ve svých rozhodnutích, když byli pod drogami: První plný batoh, který zvažovali, byl náhodnější než při PLC. To neúměrně postihlo nadprůměrné účastníky; ti, kteří podávali podprůměrné výsledky pod PLC, zvýšili kvalitu svého úsilí jen proto, že vynaložili více úsilí (strávili více času).
Naše úloha byla výpočetně náročná, a proto optimální volby vyžadují systematické přemýšlení. Náhodné zkoumání není v této úloze efektivní, na rozdíl od pravděpodobnostních úloh, kde mohou být optimální strategie jako epsilon-greedy nebo softmax(28). Protože kvalita volby je v pravděpodobnostních úlohách druhořadá, očekává se, že u nich léky jako MPH nebo MOD zlepšují výkon, i když mírně(29-34).
Dobrá alokace úsilí je pro úlohu knapsack primární. Tvrdí se, že dopamin a norepinefrin, dva neuromodulátory, na které se zaměřují drogy podávané v této studii, regulují kompromis mezi odměnou a náklady na úsilí(35) a že tento kompromis je řízen zastřešujícím cílem maximalizace očekávané hodnoty kontroly; ta řídí nejen množství úsilí, ale také typ zvoleného úsilí (označovaný jako účinnost). Je zřejmé, že tato teorie objasňuje fungování námi podávaných léků: Tyto léky zvyšují subjektivní odměnu a zároveň snižují vnímané úsilí, ale mají škodlivý vliv na účinnost.
Je známo, že léky, které jsme podávali, snižují výkon zdravých účastníků v některých úlohách CANTAB, které jsme zahrnuli do našeho experimentu(6-9). Tyto účinky jsme potvrdili a rozšířili je na úlohu s batohem. Nepodařilo se nám však předpovědět jednotlivé účinky léků v úloze s batohem na základě výsledků v úlohách CANTAB ani na základě účinků léků v úlohách CANTAB.
Při porovnání se zaznamenanými účinky na základní kognici (úlohy CANTAB) u pacientů s poruchou pozornosti s hyperaktivitou (ADHD)(8, 10, 11) se zdá, že se tyto účinky překrývají: Důkazy o účincích jsou rozptýlené, a pokud se objeví, pak se účinky vyznačují značnou heterogenitou. Zdá se tedy, že důkazy od zdravých účastníků jsou rozšířením důkazů od klinické populace, takže ADHD nemusí být kategorickou poruchou, ale je lépe ji popsat jako dimenzionální poruchu(36, 37).
Protože úloha s batohem vystihuje obtíže, s nimiž se setkáváme při každodenním řešení problémů, mohlo by naše paradigma pomoci objasnit, jak léky, jako je MPH, zlepšují každodenní fungování pacientů trpících např. poruchou ADHD. Kromě toho úkol s batohem usnadňuje tolik potřebné srovnání mezi klinickou a subklinickou populací(36). A konečně, pro subklinické populace poskytuje naše paradigma vhodný rámec, s jehož pomocí lze nakonec objevit skutečně chytré léky, tj. léky, které nejen zvyšují úsilí, ale také zvyšují kvalitu úsilí.
MATERIÁLY A METODY
Experimentální protokol
Čtyřicet zdravých dobrovolníků mužského (n = 17) a ženského pohlaví(n = 23) ve věku 18 až 35 let (průměr 24,5 roku) bylo rekrutováno z inzerátů na univerzitních kampusech. Všichni dobrovolníci byli před zařazením do studie prověřeni lékařem prostřednictvím polostrukturovaného rozhovoru a vyšetření. Kritéria pro vyloučení ze studie zahrnovala anamnézu psychiatrického nebo neurologického onemocnění včetně epilepsie nebo úrazu hlavy, předchozí užívání psychotropních léků, anamnézu významného užívání drog, srdeční potíže (včetně vysokého krevního tlaku definovaného jako systolický tlak vyšší než 140 mm/Hg a/nebo diastolický tlak vyšší než 90 mm/Hg měřený při úvodním hodnocení), těhotenství nebo glaukom. Bylo provedeno krátké kardiologické vyšetření a z účasti byl rovněž vyloučen jakýkoli rodinný výskyt náhlého úmrtí příbuzného prvního stupně z kardiálních nebo neznámých příčin před dosažením věku 50 let. Účastníci byli požádáni, aby se od půlnoci před každým testováním zdrželi konzumace alkoholu a kofeinu.Účastníci se museli zúčastnit čtyř testovacích sezení, přičemž každé sezení mělo odstup nejméně 7 dní od předchozího sezení. Na každém sezení účastníci obdrželi jednu z dávek buď 200 mg MOD, 30 mg MPH, 15 mg DEX, nebo mikrokrystalickou celulózu (Avicel) PLC. Všechny léky byly vydávány jako identické bílé tobolky ve dvojitě zaslepeném balení. Účastníci byli náhodně rozděleni do čtyř skupin, přičemž každá skupina dostávala v průběhu sezení jinou sekvenci léků a PLC podle vyváženého designu latinského čtverce (viz obr. 1B). Randomizační sekvence byly vygenerovány Centrem klinických studií v Melbourne (Melbourne *****ren's Campus).
Účastníci se dostavili na místo testování ráno a nechali si změřit krevní tlak po nejméně 5 minutách klidného sezení. Kapsle pro sezení byla podána se sklenicí vody a začala 90minutová čekací doba. Účastníci byli vyzváni, aby si během této doby přinesli k práci studium nebo klidnou četbu. Po 90 min byl účastníkům změřen krevní tlak a poté absolvovali komplexní optimalizační a kognitivní úkoly. Po dokončení všech úkolů byl účastníkům naposledy změřen krevní tlak a poté mohli účastníci odejít. Experiment byl registrován jako klinická studie (PECO: ACTRN12617001544369, U1111-1204-3404). Etické schválení bylo získáno od Melbournské univerzity (HREC1749142).
Úkol s batohem
Optimalizační úloha typu knapsack (dále jen "úloha knapsack") je kombinatorická optimalizační úloha, při níž je účastníkovi předložen určitý počet položek, přičemž každá položka má přiřazenou váhu a hodnotu. Cílem je najít takovou kombinaci položek, která maximalizuje kombinovanou hodnotu vybraných položek, přičemž kombinovaná hmotnost položek zůstává pod daným váhovým limitem. Úloha o batohu patří do třídy problémů obtížných v NP-času.Účastníkům bylo předloženo osm unikátních instancí úlohy o batohu, přičemž každá instance obsahovala 10 nebo 12 různých položek a jiný váhový limit. Úloha byla prezentována prostřednictvím notebooku a účastníci klikali na položky, aby je vybrali nebo vyřadili ze svého řešení. Hmotnostní limit úlohy a kumulativní hmotnost a hodnota vybraných položek se zobrazovaly v horní části obrazovky. Účastníkům bylo zabráněno vybrat položky, které by překročily hmotnostní limit. Na každou prezentaci problému byl stanoven čtyřminutový limit a účastníci mohli kdykoli během těchto 4 minut odeslat své řešení stisknutím mezerníku. Účastníci nebyli informováni o tom, zda je jejich řešení optimální, či nikoli, a každý případ byl prezentován dvakrát. Každá volba nebo zrušení volby položky před odesláním, stejně jako čas každé volby, byly zaznamenány pro pozdější analýzu.
Bylo použito stejných osm instancí, které byly uvedeny v(23). Podrobnosti o instancích, včetně řešení, lze nalézt tamtéž. Tabulka 1 uvádí seznam instancí spolu s metrikami obtížnosti, které jsou zde použity. Instance jsou číslovány stejně jako v článku.
Úlohy CANTAB
Jednoduchá úloha a úloha s pěti možnostmi volby reakční doby
Úlohy reakční doby hodnotí rychlost reakce účastníků na vizuální narážku buď na předvídatelném místě (jednoduchá varianta), nebo na jednom z pěti míst (varianta s pěti možnostmi volby). Hlavním výsledkem zájmu je průměrná doba trvání mezi uvolněním tlačítka reakce a dotykem cílového tlačítka, která se vypočítá ze všech správných pokusů.Punčochy Cambridge
Úloha stockings of Cambridge zkoumá prostorové plánování a v menší míře i prostorovou pracovní paměť. Účastník má za úkol přiřadit sekvenční vzorec kuliček a zároveň dodržovat pravidla týkající se povoleného pohybu kuliček v prostoru. Obtížnost úlohy se liší podle minimálního počtu pohybů potřebných k přiřazení daného vzoru a pohybuje se od dvou do pěti pohybů. Hlavním výsledkem, který nás zajímá, je počet vzorů, které se shodují v minimálním počtu tahů, vypočítaný ze všech správných pokusů. Lze také zkoumat změnu počtu správných pokusů s rostoucí obtížností. Všimněte si, že v jednom případě se nepodařilo spustit úlohu založenou na aplikaci, což vedlo k tomu, že pro danou relaci nebyly získány žádné údaje o této úloze.Prostorová pracovní paměť
Úloha prostorové pracovní paměti je testem schopnosti účastníka udržet prostorové informace v pracovní paměti. Účastník má za úkol sbírat žetony ukryté v náhodně rozmístěném poli krabic, přičemž nalezený žeton se již nikdy neobjeví ve stejné krabici. Obtížnost úlohy se zvyšuje zvyšováním počtu žetonů a krabiček, počínaje 4 a postupně přes pole 6, 8 a 12 krabiček. Výkon se nejčastěji počítá jako "skóre strategie", tj. počet případů, kdy jejich hledání tokenu začalo ze stejné krabice, což znamená, že se používá specifická prostorová strategie. Často se také zkoumají počty mezi chybami a v rámci chyby, což je počet případů, kdy je znovu navštíveno políčko, ve kterém byl token dříve nalezen, počet případů, kdy účastník znovu navštíví políčko, které se již ukázalo jako prázdné.Úloha se signálem Stop
Úloha "stop signál" je testem inhibice reakce, při němž se pomocí schodišťových funkcí generuje odhad reakční doby signálu "stop". Účastník stiskne levé tlačítko, když šipka nápovědy ukazuje doleva, a pravé tlačítko, když nápověda ukazuje doprava, s výjimkou případů, kdy zazní tón. Pokud je slyšet tón, účastník by se měl zdržet stisknutí tlačítka. Načasování tónu ve vztahu k nápovědě se v průběhu pokusu upravuje v závislosti na výkonu, dokud účastník není schopen zastavit pouze přibližně v 50 % pokusů. Tato doba trvání mezi nápovědou a tónem je hlavním měřítkem zájmu.Statistická analýza
Formální statistické testy účinků léků, a to jak na úrovni populace, tak, pokud je to považováno za vhodné, na úrovni jednotlivců, jsou založeny na zobecněném lineárním modelování s náhodnými efekty pomocí funkce glmfit v programu MATLAB ve verzi 2022b (The MathWorks Inc., MA, USA). Při absenci specifických hypotéz byla specifikace modelu, včetně toho, zda je třeba zahrnout (individuální) náhodné efekty a na jaké úrovni (pro každý lék), nebo pro všechny léčebné postupy s léky dohromady, založena na přísném dodržování výběru modelu pomocí Akaikeho a Bayesova informačního kritéria.Kód MATLABu, který generuje statistiky a obrázky, spolu s podkladovými daty naleznete v sešitech "figures.mlx" a "SOM.mlx" repozitáře GitHub bmmlab/PECO(https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835). Kód MATLAB umožňuje čtenáři přesně pochopit povahu odhadovaného modelu. Kód rovněž usnadňuje replikaci. Kombinace kódu a dat umožňuje čtenáři replikovat všechny statistické výsledky uvedené v článku a jeho doplňkových materiálech a také generovat všechny tabulky a obrázky. Testy stochastické dominance jednotlivých náhodných efektů pod léky versus pod PLC byly založeny na Wilcoxonově podepsaném rankovém testu nulové hodnoty, že velikosti (čtverce) jednotlivých náhodných efektů jsou v rámci ošetření zaměnitelné.
Poděkování
Financování: V roce 2015 bylo v rámci projektu financovaného z prostředků Evropské unie financováno z prostředků Evropské komise, např: Tato práce byla podpořena katedrou R@MAP Melbournské univerzity (pro P.B.).Příspěvky autorů: Konceptualizace: Metodika: E.B., D.C., C.M. a P.B: E.B., D.C., C.M. a P.B. Sběr dat: E.B., D.C., C.M. a P.B: Statistická analýza: E.B: P.B., C.M. a EB. Psaní (původní návrh): E.B: Psaní (recenze a úpravy): P.B: P.B., E.B., C.M. a D.C.
Konkurenční zájmy: D.C. byl v posledních třech letech konzultantem/členem poradního sboru a/nebo přednášejícím pro společnosti Takeda/Shire, Medice, Novartis a Servier a obdržel honoráře od nakladatelství Oxford University Press a Cambridge University Press. Všichni ostatní autoři prohlašují, že nemají žádné konkurenční zájmy.
Dostupnost dat a materiálů: Vydavatelství a laboratoře, s. r. o: Všechny údaje potřebné k vyhodnocení závěrů v článku jsou uvedeny v článku a/nebo v doplňkových materiálech. Data a programy pro reprodukci všech výsledků jsou k dispozici na adrese https://zenodo.org/badge/latestdoi/592775835.
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add4165
