Syntéza přípravku Prozac (fluoxetin)

[G.Patton]

Úvod

Fluoxetin jsou nejprodávanější léčivé přípravky používané k léčbě velké depresivní poruchy (MDD) a dalších stavů. Fluoxetin (známý také pod názvy Prozac, Adofen a Sarafem; N-methyl-3-fenyl-3-[4-(trifluormethyl)fenoxy]propan-1-amin) patří do skupiny selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) třídy antidepresiv. Vzhledem k úspěchu a významu těchto léčiv se o jejich přípravu zajímalo několik skupin. Je zajímavé, že fluoxetin, přestože se jedná o chirální sloučeninu, je uváděn na trh jako racemická HCl-sůl. Studie však odhalily důkazy o rozdílných farmakologických a farmakokinetických vlastnostech v závislosti na enantiomeru fluoxetinu. Tyto důkazy naznačují, že (S)-enantiomer fluoxetinu je aktivnější v inhibici serotoninu než (R)-enantiomer. Navíc jeden z hlavních metabolitů fluoxetinu, norfluoxetin (demetylovaný fluoxetin), je jako inhibitor výrazně aktivnější. Zde uvádíme účinnou, katalytickou, asymetrickou syntézu fluoxetinu s klíčovými kroky, které zahrnují: (1) tvorbu iminu in situ, (2) mědí katalyzovaný asymetrický β-borylační protokol, který vyžaduje specifický objemný amin k zablokování iminové funkce a zabránění 1,2 adice oproti 1,4 adici systému Cu-Bpin, (3) sekvenční transiminační reakci, (4) redukci vazby CvN a (5) protokol oxidace C-B. Je zajímavé, že vzhledem k tomu, že asymetrie je indukována ve druhém kroku použitím levného chirálního ligandu (R/S)-dimethyl-BINAP [(R/S)-DM-BINAP)], je dalším klíčovým bodem převaha asymetrické indukce podél následujících syntetických kroků směrem k cílovému produktu.

Zde je představena účinná, katalytická, asymetrická cesta k (R)-Fluoxetinu (celkový výtěžek45 % ) prostřednictvím asymetrické mědí zprostředkované β-borylace α, β-nenasycených iminů. Ačkoli tato strategie zahrnuje šest kroků, prvních pět kroků se provádí podle one-pot strategie, což značně zjednodušuje instrumentální část. Důležité je, že asymetrická indukce, kterou poskytuje CuCl modifikovaná levným chirálním ligandem (R/S)-DM-BINAP L1/L2, je vysoká a je konstantní po celou dobu následující transformace směrem k cílovým léčivům.

Vybavení a sklo.

• V 50 nebo 100 ml baňce s kulatým dnem hruškovitého tvaru.
• Schlenkova zkumavka 100 ml.
• Dusíkový balónek (stačí 5 l).
• Vyhřívané magnetickémíchadlo.
• Stojan na retortu a svorka pro upevnění přístroje.
• Laboratorní váhy (vhodné 0,01 - 100 g).
• Souprava pro bleskovou chromatografii (volitelná).
• Pasteurovy pipety.
• Aspirátor s vodním paprskem.
• Buchnerova baňka a nálevka (nebo malý Schottův filtr).
• Běžná nálevka.
• Odkapávací nálevka 50 ml.
• Rotační odparka (volitelně).
• zpětný chladič (malý).
• Oddělovací nálevka, 500 ml.
• Kádinky 100 ml x2; 50 ml x4; 10 ml x2.
• Špachtle.

Činidla.

• Cinnamaldehyd (1) 0,63 ml, 5,00 mmol.
• Benzhydrylamin 0,86 ml, 5,00 mmol.
• THF (40 ml).
• Molekulární síto 3 Å-MS 5,0 g.
• [pro získání racemického fluoxetinu] CuCl (12,0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol).
• [pro získání (R)-Fluoxetinu] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) a B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol).
• Methanol (MeOH) 8,4 ml.
• Methylamin (MeNH2) 8 ml, 16,0 mmol, 2 M roztok THF.
• Borohydrid sodný (NaBH4) 0,46 g, 12,0 mmol.
• Hydroxid sodný (NaOH) 2,4 ml, w/v 20%.
• Peroxid vodíku (H2O2) 1,1 ml, w/v 35 %.
• Dimethylacetamid (DMA) 2,8 ml.
• Hydrid sodný (NaH) 100 mg, 2,2 mmol, 60 % v minerálním oleji.
• 4-chlorbenzotrifluorid 354 μl, 2,4 mmol.
• EtOAc.
• Chlorid sodný.
• Síran hořečnatý MgSO4.
• DCM a Et3N (volitelně).

Bod varu: 395,1±42,0 při 760 mm Hg;
Bod tání: 158,4-158,9 °C;
Molekulová hmotnost: 309,33 g/mol;
Hustota: 1,2±0,1 g/ml (20 °C);
Číslo CAS: 54910-89-3.

Postup

Syntéza 3-(methylamino)-1-fenylpropan-1-olu (9a)
1. Benzhydrylamin (0,86 ml, 5,00 mmol) a skořicový aldehyd (1) (0,63 ml, 5,00 mmol) byl přidán k míchanému roztoku THF (20 ml) a sušenému 3 Å-MS (5,0 g) (molekulové síto) po dobu 6 h, za vzniku α, β-nenasyceného iminu (2) na místě v 50 nebo 100 ml baňce s kulatým dnem hruškovitého tvaru.

2. Po 6 h byl alikvotní podíl roztoku obsahujícího in situ vytvořený imin (2) (16,0 ml, 4,00 mmol) převeden do Schlenkovy zkumavky (pod argonem nebo dusíkem) obsahující [pro získání racemického fluoxetinu] CuCl (12.0 mg, 0,12 mmol), PPh3 (62,9 mg, 0,24 mmol) nebo [pro získání (R)-Fluoxetinu] (R)-DM-BINAP (88,2 mg, 0,12 mmol), NaOt-Bu (34,6 mg, 0,36 mmol) a B2pin2 (1,12 g, 4,4 mmol). Po 5 min byl k roztoku přidán MeOH (400 μl, 10,0 mmol) a reakce byla míchána přes noc.

3. Za argonu (nebo dusíku) byl přidán methylamin (8 ml, 16,0 mmol, 2 M roztok THF) a výsledný roztok byl míchán 1,5 h.

4. Byl přidán NaBH4 (0,46 g, 12,0 mmol) a následně byl po kapkách přidán MeOH (8,0 ml). Směs byla míchána po dobu 3 h, poté bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku.

5. Ke vzniklému zbytku byl přidán THF (20 ml), následně NaOH (2,4 ml, m/V 20 %) a H2O2 (1,1 ml, m/V 35 %) a roztok byl zahříván na reflux po dobu 1 h.

Po ochlazení byl výsledný roztok rozdělen mezi EtOAc a solanku. Vodná vrstva byla dále extrahována EtOAc (3×). Organická fáze byla oddělena a vysušena nad bezvodým MgSO4. Po filtraci byla organická fáze odstraněna za sníženého tlaku, čímž byl získán surový produkt.

Purifikace silikagelovou chromatografií (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) poskytla čistý produkt jako bezbarvý olej, který při stání vytvořil bezbarvou pevnou látku [356 mg, 54 % při použití PPh3 a 402 mg, 61 % při použití (R)-DM-BINAP].

Syntéza fluoxetinu, N-methyl-3-fenyl-3-[4-(trifluormethyl)fenoxy]propan-1-aminu (1)
6. 3-(methylamino)-1-fenyl-propan-1-ol (6) (330 mg, 2,00 mmol) byl rozpuštěn v suchém dimethylacetamidu (2,8 ml) a přenesen do Schlenkovy trubice vysušené v peci a profouknut argonem (nebo dusíkem). NaH (100 mg, 2,2 mmol, 60 % v minerálním oleji) byl přenesen přímo do roztoku a zahříván (70 °C) pod argonem nebo dusíkem po dobu 30-40 min, nebo dokud se nepřestal uvolňovat vodík. Pod argonem nebo dusíkem byl přidán 4-chlorbenzotrifluorid (354 μl, 2,4 mmol) a výsledný roztok byl zahříván (100 °C) po dobu 3 hodin.

Po ochlazení byl roztok rozdělen mezi toluen a H2O a promyt (3× H2O). Organická fáze byla oddělena a vysušena nad bezvodým MgSO4. Po filtraci byla organická fáze odstraněna za sníženého tlaku za vzniku surového produktu. Čištění silikagelovou chromatografií (DCM → DCM-MeOH-NEt3, 5 : 1 : 1 %) poskytlo čistý produkt jako žlutý olej (7), (458 mg, 74 %).