Syntéza fenazepamu

[G.Patton]

Úvod

Rád bych BB veřejnosti představil klasickou syntézu fenazepamu (bromdihydrochlorfenylbenzodiazepin; 7-bromo-5-(2-chlorfenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on; Fenazepam; BD 98) z p-bromoanilinu a kyseliny o-chlorben*****vé. Tento způsob syntézy předpokládá laboratorní dovednosti a zkušenosti chemika s různými laboratorními technikami. Zároveň tato metoda nevyžaduje použití exotických činidel nebo drsných metod zpracování látek.

Acylací p-bromoanilinu (2) s chloridem kyseliny o-chlorben*****vé (3) v přítomnosti katalyzátoru - chloridu zinečnatého (ZnCl2) - vzniká 2-(o-chlorbenzoylamino)-5-bromo-2-chlorbenzofenon (4), který se hydrolyzuje bez izolace vodným roztokem H2SO4 na 2-amino-5-bromo-2-chlorbenzofenon (5). 2-amino-5-brom-2-chlorbenzofenon (5) se bez izolace meziproduktů převede na fenazepam takto: Vzniklý 2-(aminomethylkarbonylamino)-5-bromo-2-chlorbenzofenon hydrochlorid (7 ) se působením vodného NH3 převede na bázi (8), která se tepelně cyklizuje na fenazepam. 6 sepřipravuje působením PCl5 glycyrinu v chloroformu.

Bílý nebo bílý krystalický prášek krémového odstínu, prakticky nerozpustný ve vodě, těžko rozpustný v etheru, alkoholu, chloroformu, rozpustný v benzenu, toluenu, dioxanu, dimethylformamidu.

Bod varu: 493,0 ± 45,0 °C/760 mm Hg
Bod tání: 220-222 °C
Molekulová hmotnost: 349,61 g/mol
Hustota: 1,6 ± 0,1 g/cm3 (20 °C)
Index lomu: 1,6 ± 0,1 g/cm3 (20 °C): 1,692
Číslo CAS: 51753-57-2

Vybavení a sklo.

5 L baňky s kulatým dnem a třemi hrdly;
5 L baňka s kulatým dnem;
Laboratorní teploměr (0 °C až 200 °C) s adaptérem na baňku;
Vodní lázeň a led;
Ohřívač;
Zpětný chladič;
Magnetické míchadlo;
Odkapávací nálevka 1 L;
5 L x2; 1 L x2; 500 ml x2; 100 ml x2 Kádinky;
Běžné velké nálevky x2 (~20-25 cm);
Buchnerova baňka 5 L a nálevka (velká);
Aspirátor s vodním paprskem;
Vakuový exsikátor;
Odměrné válce 100 a 1000 ml;
Skleněná tyčinka;
Laboratorní váhy (vhodné 1 - 1000 g);
Destilační přístroj s Vigreuxovou kolonou;
Retortový stojan a svorka pro upevnění přístroje;
Přijímací baňka (2-3 l);
Filtrační papír;
Oddělovací nálevka 5 l.

Reagencie.

276 g p-bromanilinu (2);
672 g kyseliny o-chlorben*****vé (3);
264 g chloridu zinečnatého (ZnCl2);
0,6 l 14% aq. kyseliny chlorovodíkové (HCl) ;
3 l destilované vody;
0,6 l 72% aq. kyseliny sírové (H2SO4);
500 ml 20% aq. Hydroxid sodný (NaOH);
2 L Chloroform;
~3 l Toluen;
496 g Chlorid kyseliny aminoctové (6);
~500 ml roztoku amoniaku NH4OH aq.;
1 L Etanol (96-98 %) (EtOH).

2-amino-5-brom-2-chlorbenzofenon (5)

Směs 276 g p-bromoanilinu (2) a 672 g kyseliny o-chlorben*****vé (3) se v 5l trojhrdlých baňkách s kulatým dnem a teploměrem zahřívá 1 hodinu při 100-110 °C se zpětným chladičem, teplota se zvýší na 150-160 °C, přidá se 264 g ZnCl2, zahřívá se 2 hodiny při 190-198 °C a ochladí se. Ke hmotě se přes odkapávací nálevku přidá 0,6 l 14% kyseliny chlorovodíkové (HCl), zahřeje se na 100 °C, vodná vrstva se oddělí, organická vrstva se promyje varem s 0,3 l destilované vody. Promývací postup se opakuje třikrát. Po promytí se ke zbytku přidá 0,6 l 72% kyseliny sírové (H2SO4), zahřívá se 2 hodiny při 160 °C a přelije se do 5l pekáče se směsí ledu a vody. Sraženina se zfiltruje ve velké Buchnerově baňce a nálevce, promyje se destilovanou vodou, míchá se 1 hodinu s 20% vodným roztokem NaOH, zfiltruje se, promyje v dělící nálevce vodou do pH 7 a vysuší na vzduchu. Výtěžek technicky čistého 2-amino-5-brom-2-chlorbenzofenonu (5) 228 g s obsahem základní látky 70 %.

7-bromo-5-(2-chlorfenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on (fenzepam) (1)

Roztok 850 g 2-amino-5-brom-2-chlorbenzofenonu (5) ve 2 l chloroformu se vysuší v 5l baňce s kulatým dnem azeotropickou destilací směsi chloroformu a vody, přidá se 496 g chloridu kyseliny aminoctové (6), vaří se 3 hodiny se zpětným chladičem a ochladí se na pokojovou teplotu. Ke směsi se pomalu přilévá zředěný vodný roztok amoniaku, aby se dosáhlo pH 8, organická vrstva se promyje vodou v dělící nálevce a odpaří se do sucha v rotačním přístroji. Do zbytku se nalijí 2 l toluenu, zahřeje se k varu, azeotropická směs toluenu a vody se vydestiluje, ochladí a přefiltruje v Buchnerově baňce. Technický fenazepam se vykrystalizuje (1:60) z toluenu v 5 L pekáči, zfiltruje se, sraženina se promyje toluenem, alkoholem (EtOH) a vysuší při 100-110 °C. Výtěžek 250 g (26 %).

 

[Sponge Bob]

Pozornost věnujte Pattonovi: Můžete mi prosím pomoci se syntézou fenazepamu. U činidla "Hydrochlorid chloridu kyseliny aminoctové" si nejsem jistý, s čím přesně mám tu čest. Wikipedie ve svém článku o fenazepamu uvádí, že tato sloučenina se "připravuje chemickou úpravou glycinu pentachloridem fosforu v chloroformu". Tento článek cituje ruský zdroj a to jsou všechny informace, které o syntéze této sloučeniny mám. Strávil jsem daleko více času zkoumáním zdrojů, které mám k dispozici, s malým úspěchem. Stejně tak mé znalosti organické chemie jsou přinejlepším velmi skromné.

Existují kromě této syntézy ještě jiné syntézy, jak tuto konkrétní sloučeninu vyrobit? Článek na Wikipedii neuvádí žádné podrobnosti o postupu. Zdá se mi, že správné číslo CAS pro chlorid kyseliny aminoctové je 4746-64-9, ale není to forma soli, o které předpokládám, že je v systhesis zmíněna. Zde mé znalosti chemie selhávají. Můžete nabídnout nějakou úplnou, podrobnou cestu k této sloučenině. Děkuji mnohokrát.

 

[G.Patton]

Dobrý den, správně je CAS, ale musíte ji zpracovat pomocí HCl, abyste získali formu soli.
Jedná se o způsob syntézy chloridu kyseliny aminoctové.
Je to nejjednodušší
Tuto látku si můžete zkusit koupit nebo vyrobit sami. Zpracujte glycin s pentachloridem fosforu v ekvimolárním poměru v chloroformu.

 

[Sponge Bob]

Děkujeme za rychlou odpověď.