JWH-018 (naftalen-1-yl(1-pentyl-1H-indol-3-yl)methanon)- je syntetický kanabinoid třídy naftalenoidů, který je plným agonistou CB1 a částečným agonistou CB2-receptorů. Má podobný mechanismus účinku jako THC, liší se v určitém aspektu, který bude zmíněn níže. Účinek této sloučeniny napodobuje účinky endokanabinoidů, které se v těle přirozeně vytvářejí. Například napodobuje biologicky aktivní 2-AG a AЕА, které mění přenos nervových signálů. To je základem jejího anestetického účinku. Sloučeninu lze nalézt v následujících směsích: "Atomic Bomb", "Dragon", "Monkees Go Bananas", "Rockstar", "Spike 99", "Ultra" a "Wasted". Někdy se tato směs nazývá AM-678. Jedná se o jeden z prvních aminoalkaloidů, který se nachází v produktech K2, zabavených v USA. 1-Pentyl-3-(1-naftoyl) indol je kontrolovanou látkou zařazenou do seznamu I DEA. Tuto sloučeninu syntetizoval v roce 1995 John W. Huffman (název JWH pochází z jeho iniciál). Byl profesorem organické chemie na Clemsonské univerzitě, který se svými kolegy pracoval na procesu syntézy 470 analogů a metabolitů THC za účelem studia jeho interakcí s kanabinoidními receptory v mozku. Huffman zná JWH-018 dobře. "Vyrobili jsme ho v roce 1995," říká. "Měl jsem vysokoškolského studenta, který pracoval pod vedením velmi schopného postdoka, a tohle byla jen jedna z věcí, které jsme vyrobili." Jejich výzkum byl publikován v roce 1998 v časopise Journal of Pharmacology & Experimental The*****utics (1998, 285, 995). V prosinci 2008 dostal Huffman e-mail, který odhalil, jak může být čistě vědecký výzkum zneužit. E-mail od německého bloggera upozornil Huffmana na přítomnost JWN-018 jako složky v několika bylinných směsích, prodávaných přes internet jako legální alternativa marihuany. Huffman považuje za důvod popularity JWH-018 mezi všemi ostatními sloučeninami v řadě skutečnost, že "je jednoduchá na výrobu a má silné účinky" Jiné sloučeniny, přítomné ve všech těchto bylinných produktech, jsou podle něj účinnější než JWH-018. Jednou z nich je například HU-210. Jedná se o sloučeninu pod názvem 1-dimethylgeptyl-11-hydroxy-∆-8-tetrahydrokanabinol, kterou poprvé syntetizovali vědci z Hebrejské univerzity v Jeruzalémě. JWH-018 má molekulový vzorec C24H23NO, molekulovou hmotnost 341,45 g/mol, log Kow = 6,90. Je bez zápachu, má práškovitou konzistenci bílé barvy. Je rozpustný ve vodě 4,31X10-3 mg/l při 25 °C, 4,08X10-10 mm Hg při 25 °C. Má bod tání 54-60 °C. Látka je považována za relativně inertní, protože je v poloze C-3 nahrazena naftenovým motivem a protože aromatický indolový systém nepřispívá k významné aktivitě. Byly vyvinuty analytické laboratorní metody identifikace, jejichž cílem je studium citlivé a specifické metody kvantitativního stanovení JWH-018, JWH-073 a JWH-250 a kvalitativní identifikace JWH-019 v plné krvi. Lineární rozsah je 0,1-20 mikrogramů/l všech kvantitativních analytů.
Farmakokinetika a farmakodynamika.
JWH-018 je metabolizován enzymy CYP450. Pomocí mikrosomálních enzymů lidských jater a rekombinantního lidského proteinu byly jako hlavní enzymy oxidace látky určeny CYP2C9 a CYP1A2. Současně mají CYP2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 relativně malý podíl na metabolismu. Hlavními metabolity jsou JWH-018 N-(3-OH-pentyl), JWH-018 N-(4-OH-pentyl), JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 kyselina pentanová, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), JWH-073 N-(3-OH-butyl), JWH-073 N-(4-OH-butyl), JWH-073 kyselina butanová a JWH-073 (6-OH-indol). Během inkubace na HLM byly identifikovány následující metabolity: JWH-018 N-(4-OH-pentyl) (21 %), JWH-018 N-(5- OH-pentyl) (18 %), JWH-018 (6-OH-indol) (36 %) a JWH-018 (5-OH-indol) (19 %) V případě JWH-018 N-(4- OH-pentyl) a JWH-018 N-(5-OH-pentyl) probíhají reakce podle Michaelisovy Mentenovy kinetiky. Kromě toho lze jako biomarker použít (3-(3-(1-naftoyl)-1H-indol-1-yl) propanovou kyselinu. Téměř všechny metabolity jsou vylučovány močí ve formě glukuronidů pomocí UDP-glukuronosyltranseferázy (především jaterní UGT1A1, UGT1A9 a UGT2B7). V důsledku oxidačního metabolismu JWH-018 vznikají některé metabolity, které si zachovávají biologickou aktivitu ve smyslu CBR, včetně JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) a JWH-018 (u-1)-OH(R). Genetické polymorfismy těchto enzymů jsou spojeny s určitým stupněm toxicity a rizikem nežádoucích účinků. Za nejčastější fenotypy se považují dvě varianty, a to CYP2C9*2 (cystein nahrazuje arginin v reziduu 144) a CYP2C9*3 (leucin nahrazuje isoleucin v reziduu 359). Obě snižují enzymatickou aktivitu. Je možné, že lidé nesoucí takové varianty tohoto haplotypu cytochromu jsou k toxicitě JWH-018 náchylnější než lidé s jinými genotypy. Genetická variabilita v oxidačním metabolismu, katabolizovaném CYP2C9, tedy může být příčinou toxických účinků, zaznamenaných u uživatelů JWH-018.
Monohydroxylované metabolity se vážou na CB2r s Ki od 23 nM (vysoká afinita k M1) do 115 nM (střední afinita k M2). Pořadí afinity k SВ2r těchto sloučenin je následující: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Monohydroxylované metabolity JWH-018 působí jako částeční a úplní agonisté CB2R prostřednictvím aktivace G-proteinů v membránách CHO-hCB2. Maximální účinnost inhibice aktivity AC metabolity JWH-018 je různá. Ve srovnání s plným agonistou CB1r/CB2r *****-55,940 (67,3 ± 3,5 %) tak všechny metabolity látky, s výjimkou M1, M2 a M5, způsobují ekvivalentní úroveň inhibice aktivity AC. Hodnota Vmax pro metabolit JWH-018(u)-OH je u varianty CYP2C9*2 dvakrát vyšší než u enzymu WT (101,9 ± 3,24, resp. 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), zatímco hodnota Vmax pro variantu CYP2C9*3 je výrazně nižší - 6,02 ± 0,31. U varianty CYP2C9*2 je hodnota Vmax dvakrát vyšší než u enzymu WT (101,9 ± 3,24, resp. 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol). Stejný trend je pozorován i u metabolitů JWH-018 (u-1)-OH(S) a (R), takže hodnoty Vmax pro S-formu jsou 14,61 pmol/min/nmol pro CYP2C9*1, 26,62 pro CYP2C9*2 a 2,75 pro CYP2C9*3. Hodnoty Km pro metabolit JWH-018(u)-OH pro variantu CYP2C9*1 jsou 2krát vyšší než pro druhou variantu (0,90 vs 0,21 nM). Je zajímavé, že metabolit omegahydroxylové kyseliny glukoronové si zachovává afinitu k CB1-receptorům, ale působí jako neutrální agonista. Tento konjugát lze detekovat především v moči. U lidí chronicky užívajících THC je pozorována tolerance a zkřížená tolerance. Může být způsobena desenzitizací a downregulací SВ1-receptorů. Pokud jde o studium metabolitů v lidských slinách, křivky koncentrace a času jsou charakterizovány maximálními koncentracemi v rozmezí 2-2036 ng/ml, zjištěnými v prvním vzorku po inhalaci, po nichž následuje velmi strmý pokles přecházející v exponenciální fázi eliminace až dvě hodiny po inhalaci. V procesu eliminace s mediánem poločasu 1,69 hodiny klesá křivka na hodnoty LLOQ 0,025 ng/ml za šest hodin.
JWH-018 má relativně vysokou vazebnou afinitu ke kanabinoidním receptorům při hodnotách IC50 9,0 nM - k prvnímu typu, 2,94 - k druhému typu kanabinoidních receptorů ve srovnání s THC, 40,7 a 36,4 nM (pro 1., resp. 2. typ receptoru). Pokud jde o biologické účinky, při in vitro analýze vazby [35S] guanosin-5'-O-(3-thio)-trifosfátu vykazovala sloučenina agonistické vlastnosti. JWH-018 způsobuje inhibici akumulace cAMP v buněčných liniích, exprimujících CB1-receptory, stimulovaných forskolinem při ES50 14,7 a maximální inhibici při 79 %. Jeho hodnota v buňkách je EC50 5,31±0,4 nM. Na základě těchto údajů a klinických pozorování lze předpokládat, že JWH-018 vykazuje typické účinky agonisty CB-1, včetně sedace, kognitivní dysfunkce, tachykardie, posturální hypotenze, sucha v ústech, ataxie, imunosuprese a psychotropních účinků. Výrazným rozdílem oproti THC je tvorba aktivních metabolitů, které si zachovávají afinitu k receptoru CB1 po dlouhou dobu, jak jde pořadí: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-pentyl) > JWH-018 (5-OH-indol) = THC = JWH-018 (6-OH-indol) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl)>JWH-018 kyselina pentanová. Následující metabolity mají navíc plnou agonistickou vazbu na CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), stejně jako pro JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-při vazebném testu [35S]GTPγS a částečnou agonistickou aktivitu pro JWH-073 (6-OH-indol) a JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glukuronidovaný metabolit JWH-018 - (5-OH-pentyl) si zachovává afinitu k SВ1-receptoru (Ki: 922 nM), avšak doposud neexistují objektivní experimentální údaje, které by prokázaly, zda je tento metabolit schopen antagonizovat farmakologické účinky in vivo. Podobně jako při zachování afinity k CB1 receptoru se metabolity JWH-018 vážou také na SВ2 receptor s relativním pořadím vazebné afinity -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyl) >. JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-018 (6- OH-indol) > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl) > JWH-073 (6- OH indol) >> JWH-018 kyselina pentanová a JWH-073 kyselina butanová.
Analýzou vazby [35S]GTPγS a analýzou adenylátcyklázy pro měření vnitřní aktivity se ukázalo, že JWH-018 má plnou agonistickou aktivitu na receptorech SВ2. K dosažení ekvivalentní úrovně adenylové aktivity se tedy musí zapojit menší počet receptorů. Vzhledem k tomu, že CB2 receptory jsou exprimovány především v různých typech imunitních buněk, může příjem látky modulovat imunitní funkci, což způsobuje potlačení imunity. Studie účinků JWH-018 na zánět a karcinogenezi vyvolané 12-O-tetradekanoylforbol-13-acetátem (TPA) prokázaly protizánětlivou aktivitu JWH-018 ve srovnání s indometacinem. JWH-018 navíc potlačuje vznik nádorů vyvolaných působením TRA na modelu karcinogeneze kůže myší. Ve studiích Atwooda o vlivu JWH-018 na glutamátergní neurotransmisi v kultivovaných autaptických hipokampálních neuronech a aktivaci ERK1/2 mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) a také na internalizaci CB1 receptoru bylo zjištěno, že JWH-018 inhibuje excitační postsynaptické potenciály v závislosti na koncentraci a CB1 receptoru (při IC50 = 14,9 nM). Zvýšil také fosforylaci MARK a způsobil rychlou internalizaci receptorů, což naznačuje, že typické účinky JWH-018 jsou spojeny s aktivací CB1-receptoru.
Ve zprávách Romingera jsou popsány krátkodobé změny dopaminových D2/3 receptorů (během akutní toxicity způsobené JWH-018). To naznačuje, že užívání JWH-018 způsobuje výrazné změny v dopaminergním systému a v případě toxicity vyžaduje další farmakologickou intervenci pro korekci léčby. Ve studiích na myších byly po inhalaci kouře 200 mg bylinné směsi obsahující 3,6 % JWH-018 zaznamenány následující příznaky: hypotermie (byla výrazně výraznější, ve srovnání s inhalací stejné dávky THC) zvířata vykazovala také hypomotorickou aktivitu, antinocicepci, katalepsii, ptózu, hyperreflexní reakce a Straubův ocas. Podle údajů z experimentů Joshuy S. Elmora způsobuje JWH-018 snížení hustoty receptorů SВ1 a desenzitizaci, což ukazuje na vysoký potenciál tolerance. Došlo také ke zvýšení citlivosti receptorů 5-HT1A a k žádným významným změnám citlivosti receptorů 5-HT2A. V nedávné studii o vlivu JWH-018 na intoxikaci způsobenou střední dávkou látky (asi 5,39 mg) byly zjištěny následující nežádoucí účinky: bolesti břicha, nauzea, bolesti hlavy, únava, paranoia, dále depersonalizace, derealizace, mírná amnézie, zvýšená disociace. Každý z účastníků experimentu pociťoval středně silné nebo mírné účinky, podobné účinkům THC, ale s výraznější změnou vědomí a nežádoucími účinky. Maximální koncentrace činila 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) a bylo jí dosaženo 5 minut po podání. Ačkoli je třeba provést statistické vyhodnocení, aby bylo možné vyvodit spolehlivé závěry o přímém srovnání JWH-018 a THC, tyto údaje naznačují, že disociativní účinky po podání JWH-018 jsou zřetelnější. Syntetické kanabinoidy vyvolávají silnější a častější psychotické účinky, protože jsou silnými a plnými agonisty CB1. THC je naproti tomu částečný agonista. V současnosti studovaný SC, JWH-018, má afinitu k receptoru CB1, která je pětkrát vyšší než afinita THC v přírodním konopí. Proto nepřekvapí, že jeho psychotomimetické účinky jsou silnější než u přírodního konopí. Psychotomimetické příznaky se týkají zejména osob s rizikem vzniku psychózy. Výsledkem studie Uchiyamy bylo zjištění, že JWH-018 téměř čtyřikrát zvýšil sílu EEG, ale snížil aktivitu jeho parametrů. Při dávce 10 mg/kg krysy uhynuly. Ve studiích Kollera nebyla zjištěna akutní genotoxicita a estrogenní aktivita v nízkých dávkách. Antiestrogenní vlastnosti JWH-018 však byly přibližně 10krát silnější než u THC. JWH-018 vykazuje cytotoxicitu v nejvyšší koncentraci (100 μM) na buňky MCF-7 a TR146. Tomiyama a Funada ve svých studiích zaznamenali cytotoxicitu JWH-018 na primárních nervových buňkách předního mozku, která závisela na koncentraci. Metabolit N-3-hydroxypentyl první fáze metabolismu byl toxický pro buněčné linie lidských embryonálních ledvin (HEK283T) a lidského neuroblastomu (SH-SY5Y), na rozdíl od JWH-018, který takovou cytotoxicitu nevykazoval. Podle publikovaných údajů byla koncentrace JWH-018 v postmortální krvi uváděna v rozmezí 5-150 ng/ml. Ve studiích Yigita Sezera bylo prokázáno, že JWH-018 způsobuje prokázanou genotoxicitu a neurotoxicitu, především v důsledku oxidačního stresu. Ve studiích Ren-shi Li bylo zjištěno významné zvýšení hladin АЕА a 2-АГ v hipokampu myší, kterým byl podán 1 mg/kg JWH-018, ve srovnání s kontrolními skupinami. Tento nárůst byl inhibován podáním АМ-261, antagonisty СВ1-receptoru. Zvýšení hladin endokanabinoidů bylo důsledkem útlumu hydroláz (FAAH a MAGL). Kromě toho bylo prokázáno zhoršení kognitivních funkcí inhibicí synaptického přenosu a dalších mechanismů regulujících paměť. JWH-018 narušil expresi BDNF, což je důležitý modulátor excitačního a inhibičního synaptického přenosu, nezbytný pro zprostředkované buněčné děje, včetně diferenciace a růstu neuronů.
Klinické účinky, dávkování a způsoby použití.
Mezi žádoucí pozitivní účinky patří: při nízkých dávkách - stimulační účinek, při středních a vysokých dávkách - výrazná sedace a svalová slabost; zlepšení nálady, koncepční myšlení - při nízkých dávkách; anestetický účinek se projevuje při střední a vyšší dávce, je zde možnost příjemných hmatových vjemů, ale se zvyšující se dávkou dochází k antinocicepci, která se projevuje snížením povrchové hmatové citlivosti; zvýšená chuť k jídlu je ve srovnání s THC méně výrazná; účinky "Změny pociťované gravitace"; výskyt iluzí různého charakteru, popisovaných změnou barev, "hrou barev", "změnami geometrie statických objektů", zrychlením nebo zpomalením dynamických objektů, snížením zrakové ostrosti a jasu, výskytem sluchových halucinací, zkreslením obrazů. Mezi nežádoucí negativní účinky přípravku JWH-018 patří: poruchy motoriky, koordinace a orientace v čase a prostoru v závislosti na dávce; zvýšení křečového prahu s nástupem konvulzivního syndromu, přičemž účinek je závislý na dávce; zvýšená srdeční frekvence, zvýšený krevní tlak při nízkých nebo středních dávkách, paradoxní pokles krevního tlaku při vysokých a extrémně vysokých dávkách až ke kolapsu a ortostatické hypotenzi se ztrátou vědomí a srdeční arytmií; výrazné halucinace při extrémně vysokých dávkách s poruchou vědomí až hlubokým omráčením; úzkost a paranoia mají tendenci se rozvíjet i při nízkých dávkách v závislosti na psychotypu osoby, hustotě příslušných receptorů, přítomnosti tolerance a dalších převážně molekulárních faktorech; záchvaty paniky i při nízkých dávkách, avšak při vysokých dávkách se záchvaty paniky nevyskytují v důsledku poruchy vědomí a přepnutí kognitivních vzorců do jiných míst centrálního nervového systému; výskyt přechodného depersonalizačního/derealizačního syndromu; výrazné halucinace při vysokých dávkách.
Důrazně se nedoporučuje užívat osobám s duševními poruchami. Pokud jde o potenciál závislosti, psychická závislost na této látce vzniká pouze při dlouhodobém opakovaném užívání. Existují údaje o riziku výskytu abstinenčního syndromu, který je charakterizován především poruchou náladového pozadí, třesem končetin, úzkostí, subdepresivním stavem, spontánním zvýšením srdeční frekvence a záchvaty paniky. Výše uvedené příznaky se vyrovnávají během 2-3 měsíců abstinence bez farmakologické léčby. Tato látka se zpravidla podává formou kuřáckých směsí. Vzhledem k tomu, že u řady rostlinných materiálů nelze bez speciálního laboratorního testu určit dávku látky, doporučuje se začít s minimálními dávkami. Počáteční dávka, která je spojena s nástupem účinků, je 20-40 μg/kg, střední dávka se pohybuje od 40 do 80 μg/kg, vysoká a extrémně vysoká dávka se pohybuje od 80 do 120 μg/kg, s ohledem na vysoké riziko nežádoucích účinků (včetně letálního následku), ztráty kontroly nad fyzickým a psychickým stavem organismu se kategoricky nedoporučuje používat vysoké dávky. Při inhalačním podání dochází k projevům účinků po 5-10 minutách a jejich trvání je 1-3 hodiny. V závislosti na dávce mohou post-účinky přetrvávat až 10 hodin. Při perorálním podání (např. prostřednictvím želatinových tobolek) se doba nástupu účinků pohybuje od 10 do 30 minut, mohou přetrvávat dlouhou dobu (asi 5 hodin) v závislosti na mnoha faktorech a metabolismu. Nejnebezpečnější kombinace léků, které mohou způsobit závažné vedlejší účinky nebo nevratné fyzické/psychické poškození: V případě, že se jedná o drogy, které se vyskytují v různých oblastech, je možné, že se jedná o 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetaminy, kokain, aMT, DMT, DOx, LSD, meskalin, houby, 25-x-NBOMe. Podle nejnovějších výzkumů se při jednorázovém užití JWH-018 tolerance nevyvíjí. V případě dlouhodobého užívání (více než 3 měsíce s frekvencí alespoň 2krát týdně) se vyvíjí mírná tolerance, takže k dosažení ekvivalentních klinických účinků je třeba zvýšit dávku maximálně o 5-10 % původní dávky.
Farmakokinetika a farmakodynamika.
JWH-018 je metabolizován enzymy CYP450. Pomocí mikrosomálních enzymů lidských jater a rekombinantního lidského proteinu byly jako hlavní enzymy oxidace látky určeny CYP2C9 a CYP1A2. Současně mají CYP2C19, 2D6, 2E1 a 3A4 relativně malý podíl na metabolismu. Hlavními metabolity jsou JWH-018 N-(3-OH-pentyl), JWH-018 N-(4-OH-pentyl), JWH-018 N-(5-OH-pentyl), JWH-018 kyselina pentanová, JWH-018 (5-OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), JWH-073 N-(3-OH-butyl), JWH-073 N-(4-OH-butyl), JWH-073 kyselina butanová a JWH-073 (6-OH-indol). Během inkubace na HLM byly identifikovány následující metabolity: JWH-018 N-(4-OH-pentyl) (21 %), JWH-018 N-(5- OH-pentyl) (18 %), JWH-018 (6-OH-indol) (36 %) a JWH-018 (5-OH-indol) (19 %) V případě JWH-018 N-(4- OH-pentyl) a JWH-018 N-(5-OH-pentyl) probíhají reakce podle Michaelisovy Mentenovy kinetiky. Kromě toho lze jako biomarker použít (3-(3-(1-naftoyl)-1H-indol-1-yl) propanovou kyselinu. Téměř všechny metabolity jsou vylučovány močí ve formě glukuronidů pomocí UDP-glukuronosyltranseferázy (především jaterní UGT1A1, UGT1A9 a UGT2B7). V důsledku oxidačního metabolismu JWH-018 vznikají některé metabolity, které si zachovávají biologickou aktivitu ve smyslu CBR, včetně JWH-018 (u)-COOH, JWH-018 (u)-OH, JWH-018 (u-1)-OH(S) a JWH-018 (u-1)-OH(R). Genetické polymorfismy těchto enzymů jsou spojeny s určitým stupněm toxicity a rizikem nežádoucích účinků. Za nejčastější fenotypy se považují dvě varianty, a to CYP2C9*2 (cystein nahrazuje arginin v reziduu 144) a CYP2C9*3 (leucin nahrazuje isoleucin v reziduu 359). Obě snižují enzymatickou aktivitu. Je možné, že lidé nesoucí takové varianty tohoto haplotypu cytochromu jsou k toxicitě JWH-018 náchylnější než lidé s jinými genotypy. Genetická variabilita v oxidačním metabolismu, katabolizovaném CYP2C9, tedy může být příčinou toxických účinků, zaznamenaných u uživatelů JWH-018.
Monohydroxylované metabolity se vážou na CB2r s Ki od 23 nM (vysoká afinita k M1) do 115 nM (střední afinita k M2). Pořadí afinity k SВ2r těchto sloučenin je následující: JWH-018≥Δ9-THC≥M1≥M5>M3≥M7>M2≫M6. Monohydroxylované metabolity JWH-018 působí jako částeční a úplní agonisté CB2R prostřednictvím aktivace G-proteinů v membránách CHO-hCB2. Maximální účinnost inhibice aktivity AC metabolity JWH-018 je různá. Ve srovnání s plným agonistou CB1r/CB2r *****-55,940 (67,3 ± 3,5 %) tak všechny metabolity látky, s výjimkou M1, M2 a M5, způsobují ekvivalentní úroveň inhibice aktivity AC. Hodnota Vmax pro metabolit JWH-018(u)-OH je u varianty CYP2C9*2 dvakrát vyšší než u enzymu WT (101,9 ± 3,24, resp. 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol), zatímco hodnota Vmax pro variantu CYP2C9*3 je výrazně nižší - 6,02 ± 0,31. U varianty CYP2C9*2 je hodnota Vmax dvakrát vyšší než u enzymu WT (101,9 ± 3,24, resp. 52,58 ± 3,29 pmol/min/nmol). Stejný trend je pozorován i u metabolitů JWH-018 (u-1)-OH(S) a (R), takže hodnoty Vmax pro S-formu jsou 14,61 pmol/min/nmol pro CYP2C9*1, 26,62 pro CYP2C9*2 a 2,75 pro CYP2C9*3. Hodnoty Km pro metabolit JWH-018(u)-OH pro variantu CYP2C9*1 jsou 2krát vyšší než pro druhou variantu (0,90 vs 0,21 nM). Je zajímavé, že metabolit omegahydroxylové kyseliny glukoronové si zachovává afinitu k CB1-receptorům, ale působí jako neutrální agonista. Tento konjugát lze detekovat především v moči. U lidí chronicky užívajících THC je pozorována tolerance a zkřížená tolerance. Může být způsobena desenzitizací a downregulací SВ1-receptorů. Pokud jde o studium metabolitů v lidských slinách, křivky koncentrace a času jsou charakterizovány maximálními koncentracemi v rozmezí 2-2036 ng/ml, zjištěnými v prvním vzorku po inhalaci, po nichž následuje velmi strmý pokles přecházející v exponenciální fázi eliminace až dvě hodiny po inhalaci. V procesu eliminace s mediánem poločasu 1,69 hodiny klesá křivka na hodnoty LLOQ 0,025 ng/ml za šest hodin.
JWH-018 má relativně vysokou vazebnou afinitu ke kanabinoidním receptorům při hodnotách IC50 9,0 nM - k prvnímu typu, 2,94 - k druhému typu kanabinoidních receptorů ve srovnání s THC, 40,7 a 36,4 nM (pro 1., resp. 2. typ receptoru). Pokud jde o biologické účinky, při in vitro analýze vazby [35S] guanosin-5'-O-(3-thio)-trifosfátu vykazovala sloučenina agonistické vlastnosti. JWH-018 způsobuje inhibici akumulace cAMP v buněčných liniích, exprimujících CB1-receptory, stimulovaných forskolinem při ES50 14,7 a maximální inhibici při 79 %. Jeho hodnota v buňkách je EC50 5,31±0,4 nM. Na základě těchto údajů a klinických pozorování lze předpokládat, že JWH-018 vykazuje typické účinky agonisty CB-1, včetně sedace, kognitivní dysfunkce, tachykardie, posturální hypotenze, sucha v ústech, ataxie, imunosuprese a psychotropních účinků. Výrazným rozdílem oproti THC je tvorba aktivních metabolitů, které si zachovávají afinitu k receptoru CB1 po dlouhou dobu, jak jde pořadí: JWH-018 > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-018 N-(5- OH-pentyl) > JWH-018 (5-OH-indol) = THC = JWH-018 (6-OH-indol) = JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl)>JWH-018 kyselina pentanová. Následující metabolity mají navíc plnou agonistickou vazbu na CB1: JWH-018, JWH-018 (5- OH-indol), JWH-018 (6-OH-indol), stejně jako pro JWH-018 N-(5-OH-pentyl)-při vazebném testu [35S]GTPγS a částečnou agonistickou aktivitu pro JWH-073 (6-OH-indol) a JWH-073 N-(4-OH-butyl). Glukuronidovaný metabolit JWH-018 - (5-OH-pentyl) si zachovává afinitu k SВ1-receptoru (Ki: 922 nM), avšak doposud neexistují objektivní experimentální údaje, které by prokázaly, zda je tento metabolit schopen antagonizovat farmakologické účinky in vivo. Podobně jako při zachování afinity k CB1 receptoru se metabolity JWH-018 vážou také na SВ2 receptor s relativním pořadím vazebné afinity -018 > JWH- 073 > THC > JWH-073-N-(3-OH-butyl) >. JWH-018 N-(5-OH-pentyl) > JWH-018 (6- OH-indol) > JWH-018 N-(4-OH-pentyl) > JWH-073 N-(4-OH-butyl) > JWH-073 (6- OH indol) >> JWH-018 kyselina pentanová a JWH-073 kyselina butanová.
Analýzou vazby [35S]GTPγS a analýzou adenylátcyklázy pro měření vnitřní aktivity se ukázalo, že JWH-018 má plnou agonistickou aktivitu na receptorech SВ2. K dosažení ekvivalentní úrovně adenylové aktivity se tedy musí zapojit menší počet receptorů. Vzhledem k tomu, že CB2 receptory jsou exprimovány především v různých typech imunitních buněk, může příjem látky modulovat imunitní funkci, což způsobuje potlačení imunity. Studie účinků JWH-018 na zánět a karcinogenezi vyvolané 12-O-tetradekanoylforbol-13-acetátem (TPA) prokázaly protizánětlivou aktivitu JWH-018 ve srovnání s indometacinem. JWH-018 navíc potlačuje vznik nádorů vyvolaných působením TRA na modelu karcinogeneze kůže myší. Ve studiích Atwooda o vlivu JWH-018 na glutamátergní neurotransmisi v kultivovaných autaptických hipokampálních neuronech a aktivaci ERK1/2 mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK) a také na internalizaci CB1 receptoru bylo zjištěno, že JWH-018 inhibuje excitační postsynaptické potenciály v závislosti na koncentraci a CB1 receptoru (při IC50 = 14,9 nM). Zvýšil také fosforylaci MARK a způsobil rychlou internalizaci receptorů, což naznačuje, že typické účinky JWH-018 jsou spojeny s aktivací CB1-receptoru.
Ve zprávách Romingera jsou popsány krátkodobé změny dopaminových D2/3 receptorů (během akutní toxicity způsobené JWH-018). To naznačuje, že užívání JWH-018 způsobuje výrazné změny v dopaminergním systému a v případě toxicity vyžaduje další farmakologickou intervenci pro korekci léčby. Ve studiích na myších byly po inhalaci kouře 200 mg bylinné směsi obsahující 3,6 % JWH-018 zaznamenány následující příznaky: hypotermie (byla výrazně výraznější, ve srovnání s inhalací stejné dávky THC) zvířata vykazovala také hypomotorickou aktivitu, antinocicepci, katalepsii, ptózu, hyperreflexní reakce a Straubův ocas. Podle údajů z experimentů Joshuy S. Elmora způsobuje JWH-018 snížení hustoty receptorů SВ1 a desenzitizaci, což ukazuje na vysoký potenciál tolerance. Došlo také ke zvýšení citlivosti receptorů 5-HT1A a k žádným významným změnám citlivosti receptorů 5-HT2A. V nedávné studii o vlivu JWH-018 na intoxikaci způsobenou střední dávkou látky (asi 5,39 mg) byly zjištěny následující nežádoucí účinky: bolesti břicha, nauzea, bolesti hlavy, únava, paranoia, dále depersonalizace, derealizace, mírná amnézie, zvýšená disociace. Každý z účastníků experimentu pociťoval středně silné nebo mírné účinky, podobné účinkům THC, ale s výraznější změnou vědomí a nežádoucími účinky. Maximální koncentrace činila 8,00 ng/ml (SD = 2,81, min-max: 1,07-22,45) a bylo jí dosaženo 5 minut po podání. Ačkoli je třeba provést statistické vyhodnocení, aby bylo možné vyvodit spolehlivé závěry o přímém srovnání JWH-018 a THC, tyto údaje naznačují, že disociativní účinky po podání JWH-018 jsou zřetelnější. Syntetické kanabinoidy vyvolávají silnější a častější psychotické účinky, protože jsou silnými a plnými agonisty CB1. THC je naproti tomu částečný agonista. V současnosti studovaný SC, JWH-018, má afinitu k receptoru CB1, která je pětkrát vyšší než afinita THC v přírodním konopí. Proto nepřekvapí, že jeho psychotomimetické účinky jsou silnější než u přírodního konopí. Psychotomimetické příznaky se týkají zejména osob s rizikem vzniku psychózy. Výsledkem studie Uchiyamy bylo zjištění, že JWH-018 téměř čtyřikrát zvýšil sílu EEG, ale snížil aktivitu jeho parametrů. Při dávce 10 mg/kg krysy uhynuly. Ve studiích Kollera nebyla zjištěna akutní genotoxicita a estrogenní aktivita v nízkých dávkách. Antiestrogenní vlastnosti JWH-018 však byly přibližně 10krát silnější než u THC. JWH-018 vykazuje cytotoxicitu v nejvyšší koncentraci (100 μM) na buňky MCF-7 a TR146. Tomiyama a Funada ve svých studiích zaznamenali cytotoxicitu JWH-018 na primárních nervových buňkách předního mozku, která závisela na koncentraci. Metabolit N-3-hydroxypentyl první fáze metabolismu byl toxický pro buněčné linie lidských embryonálních ledvin (HEK283T) a lidského neuroblastomu (SH-SY5Y), na rozdíl od JWH-018, který takovou cytotoxicitu nevykazoval. Podle publikovaných údajů byla koncentrace JWH-018 v postmortální krvi uváděna v rozmezí 5-150 ng/ml. Ve studiích Yigita Sezera bylo prokázáno, že JWH-018 způsobuje prokázanou genotoxicitu a neurotoxicitu, především v důsledku oxidačního stresu. Ve studiích Ren-shi Li bylo zjištěno významné zvýšení hladin АЕА a 2-АГ v hipokampu myší, kterým byl podán 1 mg/kg JWH-018, ve srovnání s kontrolními skupinami. Tento nárůst byl inhibován podáním АМ-261, antagonisty СВ1-receptoru. Zvýšení hladin endokanabinoidů bylo důsledkem útlumu hydroláz (FAAH a MAGL). Kromě toho bylo prokázáno zhoršení kognitivních funkcí inhibicí synaptického přenosu a dalších mechanismů regulujících paměť. JWH-018 narušil expresi BDNF, což je důležitý modulátor excitačního a inhibičního synaptického přenosu, nezbytný pro zprostředkované buněčné děje, včetně diferenciace a růstu neuronů.
Klinické účinky, dávkování a způsoby použití.
Mezi žádoucí pozitivní účinky patří: při nízkých dávkách - stimulační účinek, při středních a vysokých dávkách - výrazná sedace a svalová slabost; zlepšení nálady, koncepční myšlení - při nízkých dávkách; anestetický účinek se projevuje při střední a vyšší dávce, je zde možnost příjemných hmatových vjemů, ale se zvyšující se dávkou dochází k antinocicepci, která se projevuje snížením povrchové hmatové citlivosti; zvýšená chuť k jídlu je ve srovnání s THC méně výrazná; účinky "Změny pociťované gravitace"; výskyt iluzí různého charakteru, popisovaných změnou barev, "hrou barev", "změnami geometrie statických objektů", zrychlením nebo zpomalením dynamických objektů, snížením zrakové ostrosti a jasu, výskytem sluchových halucinací, zkreslením obrazů. Mezi nežádoucí negativní účinky přípravku JWH-018 patří: poruchy motoriky, koordinace a orientace v čase a prostoru v závislosti na dávce; zvýšení křečového prahu s nástupem konvulzivního syndromu, přičemž účinek je závislý na dávce; zvýšená srdeční frekvence, zvýšený krevní tlak při nízkých nebo středních dávkách, paradoxní pokles krevního tlaku při vysokých a extrémně vysokých dávkách až ke kolapsu a ortostatické hypotenzi se ztrátou vědomí a srdeční arytmií; výrazné halucinace při extrémně vysokých dávkách s poruchou vědomí až hlubokým omráčením; úzkost a paranoia mají tendenci se rozvíjet i při nízkých dávkách v závislosti na psychotypu osoby, hustotě příslušných receptorů, přítomnosti tolerance a dalších převážně molekulárních faktorech; záchvaty paniky i při nízkých dávkách, avšak při vysokých dávkách se záchvaty paniky nevyskytují v důsledku poruchy vědomí a přepnutí kognitivních vzorců do jiných míst centrálního nervového systému; výskyt přechodného depersonalizačního/derealizačního syndromu; výrazné halucinace při vysokých dávkách.
Důrazně se nedoporučuje užívat osobám s duševními poruchami. Pokud jde o potenciál závislosti, psychická závislost na této látce vzniká pouze při dlouhodobém opakovaném užívání. Existují údaje o riziku výskytu abstinenčního syndromu, který je charakterizován především poruchou náladového pozadí, třesem končetin, úzkostí, subdepresivním stavem, spontánním zvýšením srdeční frekvence a záchvaty paniky. Výše uvedené příznaky se vyrovnávají během 2-3 měsíců abstinence bez farmakologické léčby. Tato látka se zpravidla podává formou kuřáckých směsí. Vzhledem k tomu, že u řady rostlinných materiálů nelze bez speciálního laboratorního testu určit dávku látky, doporučuje se začít s minimálními dávkami. Počáteční dávka, která je spojena s nástupem účinků, je 20-40 μg/kg, střední dávka se pohybuje od 40 do 80 μg/kg, vysoká a extrémně vysoká dávka se pohybuje od 80 do 120 μg/kg, s ohledem na vysoké riziko nežádoucích účinků (včetně letálního následku), ztráty kontroly nad fyzickým a psychickým stavem organismu se kategoricky nedoporučuje používat vysoké dávky. Při inhalačním podání dochází k projevům účinků po 5-10 minutách a jejich trvání je 1-3 hodiny. V závislosti na dávce mohou post-účinky přetrvávat až 10 hodin. Při perorálním podání (např. prostřednictvím želatinových tobolek) se doba nástupu účinků pohybuje od 10 do 30 minut, mohou přetrvávat dlouhou dobu (asi 5 hodin) v závislosti na mnoha faktorech a metabolismu. Nejnebezpečnější kombinace léků, které mohou způsobit závažné vedlejší účinky nebo nevratné fyzické/psychické poškození: V případě, že se jedná o drogy, které se vyskytují v různých oblastech, je možné, že se jedná o 2C-Tx, 2C-x, 5-MeO-xxT, amfetaminy, kokain, aMT, DMT, DOx, LSD, meskalin, houby, 25-x-NBOMe. Podle nejnovějších výzkumů se při jednorázovém užití JWH-018 tolerance nevyvíjí. V případě dlouhodobého užívání (více než 3 měsíce s frekvencí alespoň 2krát týdně) se vyvíjí mírná tolerance, takže k dosažení ekvivalentních klinických účinků je třeba zvýšit dávku maximálně o 5-10 % původní dávky.
Last edited by a moderator: