Desomorfin(dihydrodesoxymorfin) je zkrácený název 4,5-epoxy-17- methylmorfinan-3-olu. Jedná se o polosyntetický analog morfinu a agonistu opioidních receptorů, ve kterém je redukována 6-hydroxylová skupina a uhlíková vazba (v 7 a 8). Desomorfin obsahuje éterový můstek mezi dvěma kruhy R4 a R5 prostřednictvím kyslíkové skupiny, obsahuje hydroxyskupinu vázanou na R3 a methylovou skupinu na atomu dusíku u R17. Od morfinu se liší absencí sekundární hydroxyskupiny v R6. Existuje ve čtyřech izoformách: A,B, C a D, přičemž poslední dvě izoformy se používají převážně, D- nejčastěji. Desomorfin se nejčastěji vyrábí z volně prodejných léků nebo léků na předpis, smíchaných s ethylalkoholem, benzínem, červeným fosforem, jódem, kyselinou chlorovodíkovou a ředidlem na barvy. Samotnou látku poprvé popsal Small v roce 1932 a v roce 1940 ji ve Švýcarsku uvedla na trh firma Hoffmann - La Roche pod obchodním názvem Permonid. Zpočátku byla k dispozici jako hydrobromidová sůl, ale její používání bylo ukončeno v roce 1952. Nebezpečné účinky látky jsou spojeny s její domácí výrobou, nízkým stupněm čištění, vysokou dostupností a nízkou cenou. Je známo, že v USA je 5krát levnější než heroin. Tato skutečnost umožňuje uživatelům vyhnout se stykům s dealery a policií. Desomorfin je bezbarvá, dobře krystalická organická báze, podobná morfinu a dalším alkaloidům. Má molární hmotnost 271,35 g/mol, teplotu tání 189 stupňů Celsia a hodnotu pKa 9,69. Desomorfin prochází mozkovou a krevní bariérou, váže se na opioidní receptory podobně jako farmakokinetická distribuce všech alkaloidů fenanthrenové struktury. Navíc je při pokojové teplotě špatně rozpustný ve vodě ve formě volné báze (rozpustnost asi 1,425 mg/l). V alotropních formách (které se často používají rekreačně) se však lépe rozpouští ve vodě, acetonu, ethylacetátu a alkoholu.
Farmakokinetika a farmakodynamika.
Hlavní metabolickou dráhu první fáze provádí především cytochrom p450 CYP3A4, ale podílejí se i jiné formy cytochromu: CYP2C18 a CYP2C8 se částečně podílejí na fázích první fáze. Hlavní metabolické reakce jsou: N-demetylace, hydroxylace, N-oxidace. Ve druhé fázi podléhá desomorfin glukuronidaci a sulfataci a enzymy zapojené do tohoto procesu jsou následující: UGT1A1, UGT1A8, UGT1A9, UGT1A10, UGT2B4, UGT1A3, UGT2B7, UGT2B15 a UGT2B17, které produkují glukoronid desomorfinu. Je popsáno několik metabolitů desomorfinu: nordesomorfin, desomorfin-N-oxid, norhydroxydesomorfin a 5 hydroxylovaných metabolitů, které nemají praktický význam. Současně je za tvorbu levorphanol-N-oxidu odpovědná výhradně 3A4. Desomorfin je agonistou μ- a δ-opioidních receptorů. Způsobuje tedy výraznou toleranci, závislost a abstinenční syndrom. Norhydroxydesomorfin je identifikován výhradně během prvních 20-30 minut, poté jej nelze hmotnostní spektrometrií in vivo zjistit. Tolerance k desomorfinu vzniká v důsledku rychlé internalizace stimulované fosforylací karboxylové koncové cytoplazmatické domény receptoru. Závislost vzniká téměř okamžitě po prvním nebo druhém použití. Vyšší analgetický potenciál (ve srovnání s jinými opiáty) je spojen s přítomností fenolové skupiny na C3, která je schopna účastnit se slabé interakce vodíkové vazby s opioidním receptorem. Kromě toho ztráta skupiny C6-OH zvyšuje farmakologickou aktivitu díky absenci dvojné vazby mezi C7 a C8 (která je přítomna u morfinu a kodeinu). Fenolická skupina B C3 hraje důležitou roli ve farmakologické aktivitě, stejně jako skupina C6H, která zvyšuje lipofilitu desomorfinu. Podle výsledků výzkumu bylo zjištěno, že desomorfin má 10krát větší účinky než morfin a je 3-4krát toxičtější. Pololetální dávka desomorfinu u myší je 27 mg/kg. Sedativní účinek je mezi ostatními účinky desomorfinu nejdominantnější. Po intravenózním podání má rychlý (téměř okamžitý) nástup účinku. Analgetický účinek látky je 8-10krát vyšší než u morfinu, zahrnuje však vysoké riziko vzniku respirační deprese, je spojen s dřívějším abstinenčním syndromem(jak bylo uvedeno výše). Nejčastější nežádoucí účinky desomorfinu jsou: mióza, hyperémie, parestézie, zá*****a, retence moči, nevolnost, zvracení, často vyvolává alergické reakce a záchvaty, respirační deprese, která může vést až k úmrtí. Nepřítomnost hydroxylové skupiny v látce a její nahrazení vodíkem s následným zvýšením lipofility může vysvětlovat vyšší toxicitu této látky ve srovnání s morfinem. Je zde také vysoký výskyt křečí. Desomorfin je navíc inhibitorem cholinesterázy, což vede ke křečím a dalším neurologickým příznakům.
Klinické účinky desomorfinu.
Po podání desomorfinu, stejně jako u ostatních psychoaktivních látek této skupiny, dochází k reprodukci klinických účinků v pořadí podle míry interakce hlavní účinné látky s opioidními receptory. První účinky se tedy projeví ihned po intravenózním podání. Zpočátku se objevuje výrazná sedace a euforie, která trvá od deseti minut do několika hodin s poklesem intenzity účinků. Tyto klinické příznaky jsou považovány za pozitivní žádoucí účinky. Dále kognitivní euforie, snížení úzkosti, efekt potenciace snů, vnitřní halucinace, které jsou obvykle přítomny po podání vysoké dávky v případě, že nedochází k toleranci.
Pokud jde o negativní nežádoucí účinky, po podání desomorfinu se vyskytují: zá*****a, snížená chuť k jídlu až její úplná absence, zhoršené zaostřování zraku s akomodační křečí a výskytem "dvojitého vidění"., nevolnost a zvracení, respirační deprese - snížení frekvence dechových pohybů až úplná zástava dechu, která se nazývá opioidy indukovaná respirační deprese, spojená se snížením centrální reaktivity na CO2, což vede k hypoventilaci, zvýšení parciálního tlaku oxidu uhličitého v arteriální krvi, což, u pacientů s depresí vědomí způsobuje asfyxii, se snížením tonu dýchacích cest, zarudnutím kůže (a výskytem dalších lokálních zánětlivých změn nebo alergických reakcí), snížením libida, poruchou močení, snížením kašlacího reflexu, rozvojem fyzické a psychické závislosti, snížením srdeční frekvence a krevního tlaku.
Gastrointestinální účinky souvisejí s účinkem desomorfinu na μ a σ-receptory. Dochází ke snížení gastrointestinální peristaltiky, zhoršení trávicího refluxu, snížení sekrece žluči, pankreatické a střevní sekrece. Přetížení žaludku může trvat až 12 hodin. Zvýšení tonu Oddiho svěrače vede ke zvýšení tlaku ve žlučových cestách až na úroveň tlaku ve střevě. Nejtypičtějšími příznaky jsou nevolnost a zvracení, které mohou vést k aspirační komplikaci. U osob s chronickým užíváním drog je popisována zá*****a, která někdy vede k obstrukci.
Nejčastěji má při akutní těžké otravě opiáty hypoxie komplexní charakter, charakterizovaný narušením téměř všech článků transportu kyslíku. Nejčastějším a nejzávažnějším projevem akutní otravy opiáty je tedy rozvoj smíšené hypoxie způsobené hypoxií v důsledku poruch dýchání, oběhovou hypoxií v důsledku poruch celkového a regionálního krevního oběhu a mikrocirkulace, hemickou a sekundární tkáňovou hypoxií. Hypoxie je nakonec hlavním faktorem různých metabolických poruch, které se projevují na buněčné, subcelulární a molekulární úrovni.
Jakýkoli enterální způsob podání desomorfinu se nepoužívá z důvodu neúčinnosti a nemožnosti dosažení potřebných účinků, minimální biologické dostupnosti a výrazných okamžitých nežádoucích účinků, které svou závažností "překrývají" požadované pozitivní účinky (nežádoucí účinky se zpravidla objevují bezprostředně po perorálním nebo intrarektálním užití a realizují se především v podobě lokálních ložisek reaktivního zánětu sliznice, výskytu gastrointestinálních příznaků). Nejčastějším způsobem podání je intravenózní podání. Dávka závisí na nasycení připraveného roztoku, kvantitativním a kvalitativním složení obsažených složek a pohybuje se od 0,03 do 0,08 mg/kg, přičemž 0,08 mg/kg je vysoká dávková hranice a znamená vysoké riziko závažných nežádoucích účinků.
Zvláštní pokyny, interakce s jinými psychoaktivními látkami.
Společné užívání desomorfinu (stejně jako jiných agonistů opioidních receptorů) s psychostimulancii v malých dávkách nevyvolává kritické stavy, pokud jsou opiáty užity jako první. S každým dalším zvýšením dávky však neúměrně dochází k ischemii myokardu v důsledku vzniklého vazospazmu s reflexní bradykardií (což je naopak úplná dekompenzace srdce, která může vést k negativním kardiovaskulárním příhodám až k poruše atrioventrikulárního vedení a akutnímu koronárnímu syndromu).
Kombinace desomorfinu a alkoholu je nebezpečná. Obě látky tak potencují negativní účinky (především sedativní, emetické, ataxické), což může nakonec vést k závažným následkům, počínaje přechodnými poruchami vědomí (až po kóma), konče fatálním vyústěním v důsledku obstrukce dýchacích cest zvratky nebo zástavou dechu centrální geneze.
Nejnebezpečnějšími kombinacemi desomorfinu jsou kromě alkoholu kombinace s GHB, GBL, ketaminem, tramadolem a MXE kvůli zvýšenému depresivnímu účinku na centrální nervový systém, jakož i zvýšení rizika poruch srdečního vedení, tlakového přetížení srdce, hyperkapnie a syndromu dechové tísně. Co se týče benzodiazepinů a neuroleptik, při společném použití s desomorfinem hrozí kromě vysokého rizika poruchy vědomí také nebezpečí nadměrného miotického účinku a sedativních a analgetických účinků. Je také popsáno několik případů myoklonu.
Inhibitory MAO a fenothiazinové deriváty způsobují negativní kardiovaskulární komplikace. Zvyšují se analgetické a hypotenzní účinky, zvyšuje se riziko respirační deprese až úplné zástavy dechu. Induktory mikrosomální oxidace při systémovém užívání (včetně barbiturátů a karbamazepinu) snižují analgetický účinek desomorfinu a vedou také ke vzniku zkřížené tolerance. Antagonisté receptorů NK1 v současné době představují novou generaci antiemetik, která lze použít k léčbě a prevenci nauzey a zvracení při použití desomorfinu místo metoklopramidu. Kombinace antiemetik mohou být účinnější než monoterapie. Prevence zvracení kombinací antagonisty 5HT3 receptorů a dexametazonu je vhodnější. Při dlouhodobém užívání desomorfinu se rozvíjejí především tyto centrální komplikace: tolerance, neurotoxicita a hyperalgezie vyvolaná opioidy. Specifický klinický obraz zahrnuje hyperalgezii, myoklonus, alodynii a tranzitorní nebo trvalou zmatenost a je indikací k preventivní farmakologické léčbě.
Klasický obraz předávkování opiáty (bez ohledu na závažnost a stádia)
1. Porucha vědomí (jakékoliv stadium omráčení nebo kóma).
2. Nadměrné zúžení zornic (přetrvávající mióza), snížení jejich reakce na světlo, ptóza, nystagmus a konvergentní insuficience.
3. Svalová hypotenze a snížení šlachového reflexu (někdy může být přítomen svalový hypertonus).
4. Snížení nebo absence citlivosti na bolest.
5. Snížení frekvence dechových pohybů na 12-10 za minutu nebo zástava dýchání.
Algoritmus první pomoci při předávkování:
1. Pokud je osoba v bezvědomí nebo má poruchu vědomí jakéhokoli stupně, zavolejte záchranáře (911) nebo ještě jednu osobu na pomoc.
2. Pokud osoba nedýchá, je v bezvědomí a nemá puls, je nutné vyčistit ústní dutinu od cizích těles (odstranit umělé zuby, zuby, hleny, zvratky) a zahájit resuscitační opatření s nepřímou masáží srdce a umělým dýcháním v souladu s hygienickými pravidly.
3. Pokud je k dispozici naloxon, aplikujte 2 mg intranazálně nebo 0,4 mg intramuskulárně. Po dvou minutách byste měli podání dávky 0,4 mg opakovat, dokud se nedostaví účinek. Pokud osoba jakkoli reaguje na podněty - proveďte intenzivní stimulaci vědomí a dýchání (až do podráždění bolesti). Současně byste měli sledovat stav osoby.
4. Algoritmus provádějte před příjezdem záchranářů.
Toxikologie desomorfinu.
Závislí si častěji podávají "Krokodil" perorálně, subkutánně nebo intravenózně, přičemž intravenózní způsob je uživateli této drogy využíván nejvíce. Účinky se dostavují velmi rychle, přibližně 15-30 s po intravenózní injekci a přibližně 3-5 min při podkožním podání. Jak bylo uvedeno výše, účinnou látkou přípravku "Krokodil" je desomorfin a intravenózním užitím přípravku "Krokodil" se mohou do krevního oběhu spolu s desomorfinem dostat i další vysoce toxické složky tohoto léku. Intravenózní injekce podomácku vyrobeného a pouličního "Krokodilu" pak může způsobit několik patologických stavů, jako je prasknutí koronární tepny, septikemie a další systémové poškození v důsledku infekcí, jako je zápal plic a meningitida. Kromě toho jsou u závislých na "Krokodilu", kteří používají kontaminované jehly, hlášeny infekce virem HIV a hepatitidou A, B a C. Tyto viry mohou způsobit systémové poškození, zejména HIV, který způsobuje řadu komplikací v imunitním systému. Výskyt hepatitidy C (HCV) je velmi vysoký, zatímco výskyt HIV je výrazně nižší. Možným vysvětlením této skutečnosti je, že kyselost pouličních a podomácku vyrobených roztoků drog může způsobit, že HIV je při skladování v injekčních stříkačkách neaktivní, zatímco taková inaktivace HCV by vyžadovala vyšší koncentrace kyseliny nebo delší dobu expozice. Další účinek, který lze pozorovat u uživatelů "Krokodilu", je způsoben nehygienickými podmínkami při přípravě této drogy; u uživatelů se běžně objevují infekce, jako je meticilin-rezistentní Staphylococcus aureus.
Protože se totiž přípravek "Krokodil" běžně aplikuje injekčně s malým nebo žádným čištěním, může způsobit okamžité podráždění kůže a vředy, destrukci kůže a závažné poškození svalů a chrupavek. Nicméně prokázal, že léze pozorované po expozici přípravku "Krokodil" mohou zahrnovat několik částí těla, které se obvykle nepoužívají jako místa pro injekční aplikaci léků. To naznačuje, že neblahé účinky přípravku "Krokodil" se neomezují na lokalizovaná poškození, ale šíří se po celém těle, přičemž neurologické, endokrinní a orgánové poškození je spojeno s chemickými látkami běžnými při výrobě přípravku "Krokodil". Tyto změny spočívají v poruchách motoriky a řeči, změnách paměti a osobnosti, poruchách štítné žlázy a poškození jater a ledvin. Lemon (2013) navíc popisuje užívání podomácku vyrobeného "Krokodilu" jako možnou příčinu halucinací. Protože "Krokodil" představuje analgetický účinek, uživatel často tyto škodlivé následky okamžitě nerozpozná.
V souvislosti s nečistotami pozorovanými při výrobě "Krokodilu" je pozorováno několik toxických účinků způsobených oranžově zbarvenou kapalinou kontaminovanou různými toxickými a žíravými vedlejšími produkty nebo zbytky, jako jsou organická rozpouštědla (benzín, ethylacetát nebo ředidlo), dále kyselina chlorovodíková, jód a červený fosfor. Podle je nadbytek jódu spojen s poškozením endokrinního systému a svalů. Kromě toho se u pacientů užívajících "Krokodil" jako komplikace rozvíjí osteonekróza čelistí a jednou z hlavních příčin osteonekrózy čelistí je expozice sloučeninám fosforu. Tato patologie je bolestivý stav charakterizovaný avaskulární nekrózou kosti v dutině ústní, která je běžně spojena s lokalizovaným otokem a někdy i hnisavým výtokem. Přítomnost benzinu a kyseliny chlorovodíkové při výrobě přípravku "Krokodil" může přispívat k místnímu poškození vyvolanému tímto přípravkem, což způsobuje podráždění kůže, vředy a tromboflebitidu. Kromě toho může chronická expozice benzínu a ředidlu způsobit encefalopatii a neurologické poškození. Kromě toho je známo, že expozice olovu vyvolává v lidském organismu hematologické, renální a jaterní poškození. Kromě toho může tento těžký kov ovlivňovat hipokampus, způsobovat poruchy paměti a učení a vyvolávat v lidském těle poruchy reprodukce.
Lokální toxické účinky: abscesy, gangrény, tromboflebitidy, ulcerace a amputace končetin, osteonekróza čelistí, změna barvy kůže, černé a otevřené vředy, nekrózy, infekce kůže a měkkých tkání, nekrózy, krvácení, hniloba dásní a uší, strupy, prasklé kožní léze.
Systémové toxické účinky: poškození cév, svalů, chrupavek a kostí, selhání více orgánů, hypotyreóza, zánět jater a ledvin, bolest, otoky, endokarditida, zápal plic, meningitida, bledá kůže, nízký krevní tlak a srdeční tep, oteklé ruce, smrt.
Neurotoxicita: ztráta kognitivních funkcí, potíže s řečí a změny osobnosti, ztráta paměti, halucinace.
Kyselina hydriodová a červený fosfor jsou známé jako velmi leptavé a nebezpečné látky, zejména při intravenózním podání. Tvorba bílého fosforu je možná dalším pravděpodobným vysvětlením pozorovaného poškození tkání. Nicméně vznik bílého fosforu z červené alotropní modifikace v kyselém a teplém prostředí za přítomnosti kyseliny hydriodové a červeného fosforu musí být ještě potvrzen. Kromě toho se při rekrystalizaci červeného fosforu jodem za nízkých teplot získá jiná krystalová forma fosforu (tmavě červené jehličky). To naznačuje, že při přípravě krokodilu může dojít k určitým modifikacím molekul červeného fosforu. Červený fosfor je činidlem vzniku kyseliny hydriodové, která je hlavní odpovědnou za reakci za vzniku desomorfinu. Používá se však velké množství fosforu, který se během reakce zcela nespotřebuje. Jedná se o neúčinný proces čištění, a proto se očekává, že v krokodilu bude fosfor. Kromě toho se předpokládá, že červený fosfor vyvolává trvalé deformace obličejové lebky, například vznik osteonekrózy čelistí. Přesný mechanismus není znám, ale předpokládá se apoptóza osteoklastů, porucha diferenciace progenitorových buněk osteoklastů, porucha enzymové aktivity osteoklastů, destrukce mikrostruktury kosti způsobená ukládáním fosforu a antineovaskularizace. Ačkoli jsou k dispozici fosforové povlaky ze škrtátek zápalek (tj. ''bezpečných zápalek'') bez oxidantů, jsou dražší a pro syntézu ''krokodýla'' se běžně nepoužívají. Kromě uváděných toxických účinků pro uživatele jsou ti, kteří vyrábějí pouze ''krokodil'', ohroženi také produkcí plynného jódu během procesu zahřívání při syntéze. Nadbytek jódu je totiž spojen s poškozením endokrinního systému a svalů.
A konečně, chronická expozice zbytkům rozpouštědel, jako je benzín (včetně olova a/nebo jiných přísad) nebo ředidlo na barvy a alkalický čistič kanalizace používaný při extrakci kodeinu, může způsobit encefalopatii a neurologické poškození. Expozice olovu vyvolává v lidském organismu neurologické a hematologické dysfunkce (v důsledku jeho schopnosti inhibovat enzymy obsahující zinek), poškození ledvin a jater i poruchy reprodukce. Neurologické působení olova poškozuje buňky v hipokampu, části mozku, která se podílí na paměti, a narušuje uvolňování neurotransmiterů, zejména glutamátu, který je zodpovědný za mnoho funkcí včetně učení.
Last edited by a moderator:
