Zápis od beagle a rhodium, převzato z vespiary. podívejte se na odkaz 4 reference!!!
Úvod.
Jedná se o jednu z nejslibnějších oblastí výzkumu analogů kokainu, na kterou jsem narazil. V článku [1] se autoři snažili přijít s ekvivalentem metadonu pro osoby závislé na kokainu. Tedy látku, která by měla některé účinky kokainu bez veškeré euforie (Coke-Lite®, asi se to bude jmenovat [poznámka fidelis: myslím, že by bylo vtipné, kdyby to nazvali dietní koks lol]). Výzkum vycházel z některých prací provedených v roce 1973 (Clarke [2]), kdy byla vyrobena řada podobných sloučenin a bylo zjištěno, že u myší nevyvolávají stimulaci (tj. žádná zábava). V této studii však bylo zjištěno, že tyto sloučeniny mají až třicetkrát vyšší účinnost než kokain při blokování transportu dopaminu nebo vazby kokainu na jeho receptor. Výsledky jsou tedy poněkud matoucí. Je možné, že vědci při hledání kokainového adonu skutečně našli stopu, nebo možná našli řadu směšně snadno syntetizovatelných vysoce účinných analogů kokainu. Každopádně jde o zajímavou práci. V současné době střílejí do opic, aby zjistili, zda se jim to líbí, nebo ne, ale může trvat roky, než svou práci zveřejní. Možná by jim někdo mohl pomoci. Vždycky říkám, že nikdy neposílejte opici, aby dělala lidskou práci.
V Clarkeově práci z roku 1973 [2] je syntetizována řada strukturně redukovaných analogů kokainu, u nichž byly z tropanového skeletu odstraněny 2 uhlíky a esterová skupina, čímž vznikly 4-fenyl-piperidiny s esterovou skupinou v poloze 3. V této práci se objevují i další analogy kokainu. Nejúčinnější sloučenina z jejich řady má asi 30krát vyšší účinnost než kokain (při blokování vychytávání dopaminu). Syntéza je mnohem jednodušší než u jiných aktivních analogů kokainu a začíná z neexotických činidel.
Hlavní výchozí látkou, kterou autoři použili, je arekolin (methylester 3,4-nenasycené N-methyl-piperidin-3-karboxylové kyseliny), účinná látka oblíbeného červeného betelového ořechu. Působením tohoto alfa,beta-nenasyceného esteru s Grignardovým činidlem 4-chlorfenylmagnesiumbromidem vznikly čtyři produkty, které se snadno seskupují do dvou racemických forem každého cis- a trans-isomeru. Rakemický cis-izomer je dvakrát silnější než kokain, zatímco racemický trans-izomer je pouze o polovinu silnější.
Autoři začínají arekolinem (účinná sloučenina v betelovém ořechu: (N-methyl-piperidin- 3-karboxylová kyselina metylester s dvojnou vazbou mezi polohami 3 a 4). Reakcí této látky s Grignardovým činidlem 4-chlorfenylmagnesiumbromidem vzniká směs celkem čtyř samostatných entit: Cis- a trans-směs v poměru 3:1, z nichž každá se skládá ze dvou isomerů, přičemž každý isomer je rovněž racemický, a všechny tyto isomery autoři řeší frakční krystalizací jako své dibenzoylvinné kyseliny, což však není nezbytně nutné, protože každý z isomerů je aktivní. Hydrobromid arekolinu je poměrně levný komerční výchozí materiál, 80 USD/50 g od firmy Aldrich. Také se myslím používá ve veterinární medicíně.
Syntetický nástin
Arekolinová volná báze byla připravena působením obchodního arekolin hydrobromidu koncentrovaným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, následovala extrakce methylenchloridem, důkladné vysušení extraktů nad bezvodým síranem hořečnatým a poté odsávací filtrace a odpaření rozpouštědla ve vakuu. Volná báze byla poté použita v dalším kroku.
K roztoku 166 ml 1M 4-chlorfenylbromidu hořečnatého v 700 ml etheru bylo přidáno 12,9 g arekolinové freebáze v 300 ml etheru při teplotě -10 °C. Směs byla míchána při -10 °C po dobu 30 minut, přelita na led a ošetřena 200 ml 10% HCl. Vodná vrstva byla oddělena, promyta 200 ml etheru, ochlazena v ledové lázni a přidáno 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok byl extrahován 2x100 ml etheru, promyt solným roztokem, vysušen a zkoncentrován ve vakuu. Surová směs byla krystalizována z EtOAc/hexanu za vzniku racemického cis-isomeru ve formě bílé pevné látky (5 g, 22 %). Další cis-isomer (celkem: 12,4 g, 56 %, mp 98-99 °C), stejně jako 2,0 g (18 %) trans-isomeru, byl získán bleskovou chromatografií matečného roztoku.
Úvod.
Jedná se o jednu z nejslibnějších oblastí výzkumu analogů kokainu, na kterou jsem narazil. V článku [1] se autoři snažili přijít s ekvivalentem metadonu pro osoby závislé na kokainu. Tedy látku, která by měla některé účinky kokainu bez veškeré euforie (Coke-Lite®, asi se to bude jmenovat [poznámka fidelis: myslím, že by bylo vtipné, kdyby to nazvali dietní koks lol]). Výzkum vycházel z některých prací provedených v roce 1973 (Clarke [2]), kdy byla vyrobena řada podobných sloučenin a bylo zjištěno, že u myší nevyvolávají stimulaci (tj. žádná zábava). V této studii však bylo zjištěno, že tyto sloučeniny mají až třicetkrát vyšší účinnost než kokain při blokování transportu dopaminu nebo vazby kokainu na jeho receptor. Výsledky jsou tedy poněkud matoucí. Je možné, že vědci při hledání kokainového adonu skutečně našli stopu, nebo možná našli řadu směšně snadno syntetizovatelných vysoce účinných analogů kokainu. Každopádně jde o zajímavou práci. V současné době střílejí do opic, aby zjistili, zda se jim to líbí, nebo ne, ale může trvat roky, než svou práci zveřejní. Možná by jim někdo mohl pomoci. Vždycky říkám, že nikdy neposílejte opici, aby dělala lidskou práci.
V Clarkeově práci z roku 1973 [2] je syntetizována řada strukturně redukovaných analogů kokainu, u nichž byly z tropanového skeletu odstraněny 2 uhlíky a esterová skupina, čímž vznikly 4-fenyl-piperidiny s esterovou skupinou v poloze 3. V této práci se objevují i další analogy kokainu. Nejúčinnější sloučenina z jejich řady má asi 30krát vyšší účinnost než kokain (při blokování vychytávání dopaminu). Syntéza je mnohem jednodušší než u jiných aktivních analogů kokainu a začíná z neexotických činidel.
Hlavní výchozí látkou, kterou autoři použili, je arekolin (methylester 3,4-nenasycené N-methyl-piperidin-3-karboxylové kyseliny), účinná látka oblíbeného červeného betelového ořechu. Působením tohoto alfa,beta-nenasyceného esteru s Grignardovým činidlem 4-chlorfenylmagnesiumbromidem vznikly čtyři produkty, které se snadno seskupují do dvou racemických forem každého cis- a trans-isomeru. Rakemický cis-izomer je dvakrát silnější než kokain, zatímco racemický trans-izomer je pouze o polovinu silnější.
Autoři začínají arekolinem (účinná sloučenina v betelovém ořechu: (N-methyl-piperidin- 3-karboxylová kyselina metylester s dvojnou vazbou mezi polohami 3 a 4). Reakcí této látky s Grignardovým činidlem 4-chlorfenylmagnesiumbromidem vzniká směs celkem čtyř samostatných entit: Cis- a trans-směs v poměru 3:1, z nichž každá se skládá ze dvou isomerů, přičemž každý isomer je rovněž racemický, a všechny tyto isomery autoři řeší frakční krystalizací jako své dibenzoylvinné kyseliny, což však není nezbytně nutné, protože každý z isomerů je aktivní. Hydrobromid arekolinu je poměrně levný komerční výchozí materiál, 80 USD/50 g od firmy Aldrich. Také se myslím používá ve veterinární medicíně.
Syntetický nástin
Arekolinová volná báze byla připravena působením obchodního arekolin hydrobromidu koncentrovaným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, následovala extrakce methylenchloridem, důkladné vysušení extraktů nad bezvodým síranem hořečnatým a poté odsávací filtrace a odpaření rozpouštědla ve vakuu. Volná báze byla poté použita v dalším kroku.
K roztoku 166 ml 1M 4-chlorfenylbromidu hořečnatého v 700 ml etheru bylo přidáno 12,9 g arekolinové freebáze v 300 ml etheru při teplotě -10 °C. Směs byla míchána při -10 °C po dobu 30 minut, přelita na led a ošetřena 200 ml 10% HCl. Vodná vrstva byla oddělena, promyta 200 ml etheru, ochlazena v ledové lázni a přidáno 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok byl extrahován 2x100 ml etheru, promyt solným roztokem, vysušen a zkoncentrován ve vakuu. Surová směs byla krystalizována z EtOAc/hexanu za vzniku racemického cis-isomeru ve formě bílé pevné látky (5 g, 22 %). Další cis-isomer (celkem: 12,4 g, 56 %, mp 98-99 °C), stejně jako 2,0 g (18 %) trans-isomeru, byl získán bleskovou chromatografií matečného roztoku.
