Každý si ze školy pamatuje: látky se skládají z molekul, molekuly se skládají z atomů. Pokud je složení stejné, pak je stejná i látka. Věci jsou však složitější: ze dvou molekul se stejným vzorcem může být jedna potřebným lékem a druhá nebezpečným jedem.
Dnes se budeme zabývat tím, proč zrcadlový obraz molekuly funguje jinak, proč je astronautům denně předepisován amfetamin, jak "zrcadlové" verze ketaminu z něj dělají antidepresivum nebo prášek na spaní a co je to "thalidomidová tragédie".
Přemýšleli jste někdy při pohledu do zrcadla o tom, co by se stalo, kdybyste se vy skuteční a vy ze zrcadla spojili a porovnali? Zdálo by se, že byste byli oba stejní - dvě ruce, dvě nohy... ale odráželi byste se vodorovně. Například znaménko na levém stehně toho vašeho skutečného by se přesunulo na pravé stehno toho vašeho zrcadlového.
Situace je hypotetická, ale zní to jako popis nějakého špatného tripu. Ve světě chemie je však výše popsaná fantazie běžná, přičemž má poměrně důležitý význam pro vlastnosti chemických sloučenin.
Dnes se budeme zabývat tím, proč zrcadlový obraz molekuly funguje jinak, proč je astronautům denně předepisován amfetamin, jak "zrcadlové" verze ketaminu z něj dělají antidepresivum nebo prášek na spaní a co je to "thalidomidová tragédie".
Přemýšleli jste někdy při pohledu do zrcadla o tom, co by se stalo, kdybyste se vy skuteční a vy ze zrcadla spojili a porovnali? Zdálo by se, že byste byli oba stejní - dvě ruce, dvě nohy... ale odráželi byste se vodorovně. Například znaménko na levém stehně toho vašeho skutečného by se přesunulo na pravé stehno toho vašeho zrcadlového.
Situace je hypotetická, ale zní to jako popis nějakého špatného tripu. Ve světě chemie je však výše popsaná fantazie běžná, přičemž má poměrně důležitý význam pro vlastnosti chemických sloučenin.
Co jsou to "zrcadlové" látky?
"Zrcadlové" látky se nazývají optické izomery. Tento termín mimochodem není nejzdařilejší, protože popisuje pouze otočení polarizace světla při průchodu roztoky různých optických izomerů téže látky. Šířeji používaný termín je enantiomery. Tento pojem nejlépe ilustruje obrázek.
V chemii nabývá sloučenina pouze jedné konfigurace, té energeticky výhodnější, která je způsobena vzájemným působením elektronových obalů atomů. V tomto případě je takovou výhodnou konfigurací vzájemného uspořádání atomů spojených s centrálním atomem uhlíku trihedrální pyramida (tetraedr). A uspořádání jeho "rohů" může být buď jako na levé, nebo jako na pravé straně, a tyto "odrazy" nelze kombinovat, ať už je zkroutíte jakkoli.
Mimochodem, chemici se nad tím příliš nezamýšlejí a optické izomery nazývají takto - levotočivé (L-izomery) a pravotočivé (D-izomery).
Může se to zdát jako další zmatek fyziky nebo chemie a jejich třístupňových rovnic, ale vůbec ne: nějakým zázrakem (vlastně termodynamikou) se ukázalo, že jsme všichni složeni z aminokyselin s L-konformací a sacharidů s D-konformací!
Zobrazit přílohu VoA0C6kGDy.jpeg"Zrcadlové" látky se nazývají optické izomery. Tento termín mimochodem není nejzdařilejší, protože popisuje pouze otočení polarizace světla při průchodu roztoky různých optických izomerů téže látky. Šířeji používaný termín je enantiomery. Tento pojem nejlépe ilustruje obrázek.
V chemii nabývá sloučenina pouze jedné konfigurace, té energeticky výhodnější, která je způsobena vzájemným působením elektronových obalů atomů. V tomto případě je takovou výhodnou konfigurací vzájemného uspořádání atomů spojených s centrálním atomem uhlíku trihedrální pyramida (tetraedr). A uspořádání jeho "rohů" může být buď jako na levé, nebo jako na pravé straně, a tyto "odrazy" nelze kombinovat, ať už je zkroutíte jakkoli.
Mimochodem, chemici se nad tím příliš nezamýšlejí a optické izomery nazývají takto - levotočivé (L-izomery) a pravotočivé (D-izomery).
Může se to zdát jako další zmatek fyziky nebo chemie a jejich třístupňových rovnic, ale vůbec ne: nějakým zázrakem (vlastně termodynamikou) se ukázalo, že jsme všichni složeni z aminokyselin s L-konformací a sacharidů s D-konformací!
Z tohoto pravidla samozřejmě existují výjimky: D-aminokyseliny se v přírodě vyskytují, ale je jich málo, mají velmi specifické vlastnosti (např, regulace metabolismu u některých bakterií) a nejsou součástí bílkovin.
Ve slavném Millerově experimentu, který reprodukoval podmínky dávné Země a tzv. stadium abiogeneze - vznik organických sloučenin z anorganických, byla výstupem stejná směs L- a D-aminokyselin.
Existuje několik hypotéz vysvětlujících převahu L-forem (například že záření "mladého" Slunce bylo částečně polarizováno a pohlceno D-aminokyselinami s jejich následnou destrukcí), ale v současné době příliš nepokročily ve vysvětlování, pročsirané protoorganismy k samoreprodukci stále "vybíraly" L-aminokyseliny.
Všichni vědci se však shodují v jednom: fenomén "homochirality", tedy využívání výhradně L- nebo D-aminokyselin, je jedním z klíčových bodů stability bílkovinných molekul.
Zajímavé je, že naše tělo není schopno trávit D-aminokyseliny a L-sacharidy.Tato milá skutečnost vedla biochemické vědce k velmi sadistickému myšlenkovému experimentu známému jako "zrcadlový svět".
Představte si, že se ocitnete na planetě totožné se Zemí, ale kde je chiralita aminokyselin a sacharidů obrácená. Zemřeli byste hlady (a možná i otravou) i při hojnosti lehce stravitelné potravy.
Ve slavném Millerově experimentu, který reprodukoval podmínky dávné Země a tzv. stadium abiogeneze - vznik organických sloučenin z anorganických, byla výstupem stejná směs L- a D-aminokyselin.
Existuje několik hypotéz vysvětlujících převahu L-forem (například že záření "mladého" Slunce bylo částečně polarizováno a pohlceno D-aminokyselinami s jejich následnou destrukcí), ale v současné době příliš nepokročily ve vysvětlování, pročsirané protoorganismy k samoreprodukci stále "vybíraly" L-aminokyseliny.
Všichni vědci se však shodují v jednom: fenomén "homochirality", tedy využívání výhradně L- nebo D-aminokyselin, je jedním z klíčových bodů stability bílkovinných molekul.
Zajímavé je, že naše tělo není schopno trávit D-aminokyseliny a L-sacharidy.Tato milá skutečnost vedla biochemické vědce k velmi sadistickému myšlenkovému experimentu známému jako "zrcadlový svět".
Představte si, že se ocitnete na planetě totožné se Zemí, ale kde je chiralita aminokyselin a sacharidů obrácená. Zemřeli byste hlady (a možná i otravou) i při hojnosti lehce stravitelné potravy.
Bratři amfetamináři
Pojďme se dostat trochu nad hlubiny biochemie a podívejme se, jak chiralita ovlivňuje náš každodenní život. Vezměme si například tak známou drogu, jako je amfetamin. Je schválen FDA (Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv) a prodává se pod obchodním názvem Adderall k léčbě narkolepsie.
Má dva enantiomery, L-amfetamin (levoamfetamin) a D-amfetamin (dextroamfetamin neboli dexedrin).
Při klasických technikách syntézy je výstupem tzv. racemát, směs L- a D-enantiomerů v přibližně stejném poměru. Existují také metody "stereoselektivní"syntézy, které umožňují selektivně získat jeden z enantiomerů.
Co se týče biologických vlastností levoamfetaminu a dexedrinu, rozdíly jsou poměrně významné - levoamfetamin obtížně překonává BBB (hematoencefalickou bariéru, systém specializovaných buněk a bílkovin, které "filtrují" chemické látky vstupující do mozkové tkáně) a má především periferní účinky - zvýšení krevního tlaku, zvýšení srdeční frekvence.
Zatímco D-enantiomer má hlavně účinky na CNS: je více než čtyřikrát účinnější v uvolňování dopaminu než L-izomer.
Pojďme se dostat trochu nad hlubiny biochemie a podívejme se, jak chiralita ovlivňuje náš každodenní život. Vezměme si například tak známou drogu, jako je amfetamin. Je schválen FDA (Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv) a prodává se pod obchodním názvem Adderall k léčbě narkolepsie.
Má dva enantiomery, L-amfetamin (levoamfetamin) a D-amfetamin (dextroamfetamin neboli dexedrin).
Při klasických technikách syntézy je výstupem tzv. racemát, směs L- a D-enantiomerů v přibližně stejném poměru. Existují také metody "stereoselektivní"syntézy, které umožňují selektivně získat jeden z enantiomerů.
Co se týče biologických vlastností levoamfetaminu a dexedrinu, rozdíly jsou poměrně významné - levoamfetamin obtížně překonává BBB (hematoencefalickou bariéru, systém specializovaných buněk a bílkovin, které "filtrují" chemické látky vstupující do mozkové tkáně) a má především periferní účinky - zvýšení krevního tlaku, zvýšení srdeční frekvence.
Zatímco D-enantiomer má hlavně účinky na CNS: je více než čtyřikrát účinnější v uvolňování dopaminu než L-izomer.
Proč k tomu tedy dochází? Jedno ze základních pravidel biochemie říká, že substrát musí pasovat k enzymu jako klíč k zámku.Stejné pravidlo platí i pro farmakologii: léčivá látka musí mít strukturní afinitu ke svému cíli.
Protože "vazebné místo"cílového proteinu nerozpoznává strukturu celé molekuly, ale pouze uspořádání jednotlivých atomů, a na základě toho molekula proteinu buď zastaví svou činnost, nebo se aktivuje, může malý rozdíl v prostorové poloze jednoho nebo dvou atomů hrát obrovskou roli.
Pokud se pozorně podíváte na objemovou strukturu různých enantiomerů amfetaminu, uvidíte rozdíl v poloze atomů v prostoru (modře je znázorněn atom dusíku). A to je klíčový bod při vazbě na proteiny, například na stejný dopaminový transportér (DAT).
Protože "vazebné místo"cílového proteinu nerozpoznává strukturu celé molekuly, ale pouze uspořádání jednotlivých atomů, a na základě toho molekula proteinu buď zastaví svou činnost, nebo se aktivuje, může malý rozdíl v prostorové poloze jednoho nebo dvou atomů hrát obrovskou roli.
Pokud se pozorně podíváte na objemovou strukturu různých enantiomerů amfetaminu, uvidíte rozdíl v poloze atomů v prostoru (modře je znázorněn atom dusíku). A to je klíčový bod při vazbě na proteiny, například na stejný dopaminový transportér (DAT).
Zajímavost: Dexedrin se používal v kosmické medicíně a při letech amerických astronautů. Jak vidíte, hrátky s tlakem a hemodynamika v nulové gravitaci, s aktivní redistribucí tělesných tekutin, jsou docela nebezpečné.Ale potřebujeme něco, co astronauty udrží v tonusu, že?
.
Zde je složení astronautské lékárničky - jak můžete vidět vesloupcích"Uloženo/Užito", měsíční průzkumníci rádi míchali dexedrin se skopolaminem.
Tato směs byla údajně mimořádně účinná při léčbě nevolnosti. Existovalo také nařízení, podle kterého si astronauti museli při sestupu z oběžné dráhy vzít 10 mg dexedrinu.
.
Zde je složení astronautské lékárničky - jak můžete vidět vesloupcích"Uloženo/Užito", měsíční průzkumníci rádi míchali dexedrin se skopolaminem.
Tato směs byla údajně mimořádně účinná při léčbě nevolnosti. Existovalo také nařízení, podle kterého si astronauti museli při sestupu z oběžné dráhy vzít 10 mg dexedrinu.
Bezpečný trankvilizér s nuancemi
V historii a farmakologii užívání různých enantiomerů se kromě zábavného dobývání Měsíce amfetaminem objevily i velmi temné stránky, například thalidomid.
Je známo, že ženy se během těhotenství stávají "podmíněně příčetnými" kvůli velké "hormonální bouři", která se projevuje nespavostí, nevolností, neklidem a podivnými chuťovými preferencemi, jako je vyžadování sendviče s marmeládou a šunkou v jednu hodinu ráno. Koncem padesátých let minulého století obrátili lékaři svou pozornost ke stále populárnějšímu thalidomidu, bezpečnému uklidňujícímu prostředku bez závažných vedlejších účinků.
Ano, skutečně zmírňoval úzkost a podivné poruchy chování, ale tady je ten kámen úrazu - nikdy předtím se v těhotenství nepoužíval, dokonce ani u krys.
Jen 2-3 roky po jeho zavedení do praxe byli lékaři překvapeni narozením obrovského množství dětí s nejrůznějšími deformacemi: některé neměly nohy, jiné ruce a některé se narodily zcela bez mozku (doslova). Začali pátrat po historii léků předepisovaných v těhotenství a našli thalidomid.
V historii a farmakologii užívání různých enantiomerů se kromě zábavného dobývání Měsíce amfetaminem objevily i velmi temné stránky, například thalidomid.
Je známo, že ženy se během těhotenství stávají "podmíněně příčetnými" kvůli velké "hormonální bouři", která se projevuje nespavostí, nevolností, neklidem a podivnými chuťovými preferencemi, jako je vyžadování sendviče s marmeládou a šunkou v jednu hodinu ráno. Koncem padesátých let minulého století obrátili lékaři svou pozornost ke stále populárnějšímu thalidomidu, bezpečnému uklidňujícímu prostředku bez závažných vedlejších účinků.
Ano, skutečně zmírňoval úzkost a podivné poruchy chování, ale tady je ten kámen úrazu - nikdy předtím se v těhotenství nepoužíval, dokonce ani u krys.
Jen 2-3 roky po jeho zavedení do praxe byli lékaři překvapeni narozením obrovského množství dětí s nejrůznějšími deformacemi: některé neměly nohy, jiné ruce a některé se narodily zcela bez mozku (doslova). Začali pátrat po historii léků předepisovaných v těhotenství a našli thalidomid.
Jeho používání bylo samozřejmě okamžitě zastaveno a začalo několikaleté vyšetřování, jak je možné, že byl vůbec povolen na trh. Nebudu čtenáře unavovat peripetiemi pokusů, ale přejdu k věci.
Syntéza, která nebyla stereoselektivní, vedla ke vzniku dvou enantiomerů, D- a L-. Jeden z nich byl opravdu dobrým a vhodným uklidňujícím prostředkem bez vedlejších účinků, druhý byl teratogenem, tj. způsoboval vrozené deformace.
Podstata toxického působení thalidomidu (zlého bratra enantiomeru) spočívala v tom, že se podobně jako yperit zabudovával do DNA. Ačkoli se jedná pouze o jeden z mnoha objevených mechanismů toxického působení, v situaci, kdy máte masu neustále se dělících buněk, která skokově roste, je právě toto rozhodující.
Syntéza, která nebyla stereoselektivní, vedla ke vzniku dvou enantiomerů, D- a L-. Jeden z nich byl opravdu dobrým a vhodným uklidňujícím prostředkem bez vedlejších účinků, druhý byl teratogenem, tj. způsoboval vrozené deformace.
Podstata toxického působení thalidomidu (zlého bratra enantiomeru) spočívala v tom, že se podobně jako yperit zabudovával do DNA. Ačkoli se jedná pouze o jeden z mnoha objevených mechanismů toxického působení, v situaci, kdy máte masu neustále se dělících buněk, která skokově roste, je právě toto rozhodující.
Série tragických událostí a postižení způsobených tímto lékem byla nazvána thalidomidovou tragédií.Nejzajímavější na tom je, že výrobní firma na výplatách obětem vůbec nezkrachovala, navíc se Grünenthalu stále daří a prosperuje, vyrábí opioidní analgetikum tramadol.
A občas také odčerpá mizerných 50 milionů eur různým organizacím lidí s postižením.
Také samozřejmě náš "milovaný"FDA zavedl několik dalších povinných testů teratogenity, které před thalidomidovou tragédií byly výhradně v kompetenci farmaceutických firem.
Ketamin: halucinogen, antidepresivum nebo sedativum?
Kromě toho existuje mnoho dalších případů, kdy bylo rozhodující umístění jednoho nebo dvou atomů v molekule, jako například při syntéze citalopramu a escitalopramu (L-izomeru).
Druhý se od prvního liší větší afinitou (selektivitou) k serotoninovému transportéru, který po uvolnění pumpuje serotonin zpět do neuronu. Pokud je transportér zablokován, prodlužuje se doba, po kterou serotonin zůstává v intersynaptickém prostoru, a tím se zvyšují antidepresivní účinky léku.
Z dalších slibných antidepresiv můžeme zmínit ketamin, který se dříve používal výhradně k celkové anestezii. Existuje také jako dva optické izomery - arketamin (R-ketamin) a esketamin (S-ketamin).
Dlouhou dobu lékaři a farmakologové nevěnovali pozornost rozdílům mezi racemátem a monoužívanou individuální formou, ale nyní, kdy je látka aktivně studována jako antidepresivum a pro léčbu různých druhů úzkostných poruch, se těmto rozdílům věnuje větší pozornost.
Arketamin je více než 4krát méně aktivní než esketamin, pokud jde o NMDA-receptory, jejichž blokáda je příčinou vílích halucinací.
A občas také odčerpá mizerných 50 milionů eur různým organizacím lidí s postižením.
Také samozřejmě náš "milovaný"FDA zavedl několik dalších povinných testů teratogenity, které před thalidomidovou tragédií byly výhradně v kompetenci farmaceutických firem.
Ketamin: halucinogen, antidepresivum nebo sedativum?
Kromě toho existuje mnoho dalších případů, kdy bylo rozhodující umístění jednoho nebo dvou atomů v molekule, jako například při syntéze citalopramu a escitalopramu (L-izomeru).
Druhý se od prvního liší větší afinitou (selektivitou) k serotoninovému transportéru, který po uvolnění pumpuje serotonin zpět do neuronu. Pokud je transportér zablokován, prodlužuje se doba, po kterou serotonin zůstává v intersynaptickém prostoru, a tím se zvyšují antidepresivní účinky léku.
Z dalších slibných antidepresiv můžeme zmínit ketamin, který se dříve používal výhradně k celkové anestezii. Existuje také jako dva optické izomery - arketamin (R-ketamin) a esketamin (S-ketamin).
Dlouhou dobu lékaři a farmakologové nevěnovali pozornost rozdílům mezi racemátem a monoužívanou individuální formou, ale nyní, kdy je látka aktivně studována jako antidepresivum a pro léčbu různých druhů úzkostných poruch, se těmto rozdílům věnuje větší pozornost.
Arketamin je více než 4krát méně aktivní než esketamin, pokud jde o NMDA-receptory, jejichž blokáda je příčinou vílích halucinací.
R-izomer má zase dvě unikátní vlastnosti: aktivaci AMPA-receptorů (receptorů normálně aktivovaných glutamátem a podílejících se na vzniku tzv. dlouhodobé potence - jednoho z biologických základů paměťového procesu) a tvorbu unikátního metabolitu charakteristického pouze pro arketamin - (2R,6R)-HNK.
Tento metabolit, zjednodušeně nazývaný hydroxynoroketamin, přesněji jeho R-stereoizomer, je středně silným psychostimulantem a dobrým antidepresivem.
Tento metabolit, zjednodušeně nazývaný hydroxynoroketamin, přesněji jeho R-stereoizomer, je středně silným psychostimulantem a dobrým antidepresivem.
Za zmínku stojí také jeho dvojče, esketamin. Je to silnější NMDA-antagonista a inhibitor zpětného vychytávání dopaminu. Pokud si však myslíte, že je to dobře, mýlili byste se. Když je tohoto neurotransmiteru hodně, člověk se začne cítit, mírně řečeno, mimo tuto realitu.
Příkladem takového stavu může být alkoholové delirium - tento patologický stav se svým mechanismem částečně podobá účinkům podávání čistého esketaminu.
Pokud je však pacientovi aplikováno velmi mnoho esketaminu, upadne do velmi mírné (z hlediska tolerance ) anestezie,po jejímž opuštění bude osoba téměř zcela zbavena postnarkotické agitovanosti, která je poměrně často pozorována při použití "klasického" racemického ketaminu.
Příkladem takového stavu může být alkoholové delirium - tento patologický stav se svým mechanismem částečně podobá účinkům podávání čistého esketaminu.
Pokud je však pacientovi aplikováno velmi mnoho esketaminu, upadne do velmi mírné (z hlediska tolerance ) anestezie,po jejímž opuštění bude osoba téměř zcela zbavena postnarkotické agitovanosti, která je poměrně často pozorována při použití "klasického" racemického ketaminu.
A to je jen malý zlomek všech možných příkladů rozdílů v biologické aktivitě optických izomerů léčiv.
V současné době probíhá mnoho klinických studií, které by měly odhalit tyto klinicky nejvýznamnější rozdíly v aktivitě u látek, které se dosud používaly pouze jako racemické směsi.
A tyto rozdíly mohou být ve své síle zanedbatelné (pacientovi se nic nebezpečného nestane, pokud použije citalopram místo escitalopramu) nebo velmi významné, jako v případě thalidomidu.
V současné době probíhá mnoho klinických studií, které by měly odhalit tyto klinicky nejvýznamnější rozdíly v aktivitě u látek, které se dosud používaly pouze jako racemické směsi.
A tyto rozdíly mohou být ve své síle zanedbatelné (pacientovi se nic nebezpečného nestane, pokud použije citalopram místo escitalopramu) nebo velmi významné, jako v případě thalidomidu.