haiii не бях сигурен дали това (оригиналният линк към синтеза с препратките, които оставям за краткост) трябва да отиде в раздела за амфетамини или в раздела за триптамини. мислех просто да разделя синтезите, но те се препращат един към друг (освен това вече публикувах 3 мескалинови синтеза в раздела за триптамини...), така че реших просто да го пусна тук ^^;
Въведение:
Синтезът на MMDA в Pihkal е един от най-дългите и най-скучните в книгата. Ако се тръгне по пътя на миристицина, към труда на бедния химик се прибавя и сизифовската работа по изолиране на миниатюрното количество етерично масло, съдържащо се в индийското орехче, последвано от фракционна дестилация за пречистване на миристициновата фракция. Затова предлагам нов път към този "етеричен амфетамин".
5-бромованилин
Към разбъркан, охладен (0°С) разтвор на 152,15 g (1,0 mol) ванилин в 1000 ml метанол се добавя в продължение на 20 min 176,0 g (1,1 mol) бром с такава скорост, че температурата да се поддържа под 20°С. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h, охлажда се до 0 °C и се обработва в продължение на 30 min с 500 ml студена (5 °C) вода. Разбъркването е продължило 15 min и продуктът е събран чрез филтриране. Той се промива с вода (4х500 ml), след това с 500 ml студен (0°C), 70% метанол и се суши във вакуума при 50°C за една нощ, за да се получи 218,5 g (95%) 5-бромованилин като бледожълти кристали, mp 163-164°C.
5-бромованилин (алтернатива)
Към ванилин (15,2 g, 0,1 mol) в ледена оцетна киселина (75 ml) се добавя бром (17,6 g, 0,11 mol). След разбъркване в продължение на 1 h реакционната смес се разрежда с лед/вода (200 ml), утаеното твърдо вещество се филтрира, промива се с вода и се изсушава, за да се получи 5-бромованилин, добив 22,0 g (95%), mp160-162°C. Чистота 97%.
5-бромованилин (алтернатива 2)
В 250 ml RB колба се зареждат 5 g ванилин (32,9 mmol) и се разтварят в 50 ml леден HOAc. Сместа се разбърква с магнитна бъркалка. Когато целият ванилин се разтвори, се добавят 2 x 1 ml бром (39,0 mmol) с интервал от 5 min. След един час са добавени 150 ml студен (4°C) dH2O. Жълто-оранжевата утайка се филтрира, а колбата RB се изплаква с още 50 mL студен dH2O, който се използва и за промиване на утайката. След това утайката се промива с още 25 mL студен dH2O и се изсушава, за да се получат 7,5 g 5-бромованилин (32,5 mmol) като прах. Общ добив: 98,7% Чистота: 96% (чрез GC).
3-метокси-4,5-дихидроксибензалдехид (5-хидроксиванилин)
Натриев хидроксид, 61,2 g (1,53 mol), се разтваря в 750 ml вода в кръглодънна колба от 2000 ml. Към все още топлия разтвор се добавят 50,0 g (0,217 mol) 5-бромованилин и 0,5 g Cu на прах. Утаява се бяло твърдо вещество. Реакционната смес се рефлуксира интензивно под N2 и при магнитно разбъркване. Цветът постепенно се променя от жълт през зелен до тъмнозелен и след около 6 часа целият твърд материал се разтваря. След 27 часа рефлуксиране реакцията приключи и разтворът се подкисели със 113 ml конц HCl до рН ~2, екстрахира се*) с етер (или друг подходящ органичен разтворител) и се утаи като бисулфитен адукт чрез разклащане на органичната фаза с излишък от наситен воден натриев бисулфит. Адуктът се промива оскъдно със студена вода и се разтваря в излишък от 10% разтвор на натриев карбонат, за да се освободи отново алдехидът. Разтворът се екстрахира с DCM и се изпарява, за да се получи заглавното съединение.
В оригиналния патент е използвана непрекъсната 27-часова екстракция с горещ толуол. Това е много непрактично. Препоръчвам следното: след екстракция и отстраняване на екстракционния разтворител, суровия продукт се разтваря в 400-450 ml горещ толуол, този разтвор се поставя в чаша и се охлажда поне 2 часа в ледена баня. Утаеният продукт се филтрира, промива се с около 100 ml ледено студен толуол и се изсушава при 70 °С или в ексикатор до постоянно тегло. Mp. 132.5-134.0°C.
3-метокси-4,5-дихидроксибензалдехид (5-хидроксиванилин) (алтернатива)
5-бромованилинът (200 g, 0,91 mol), натриевият хидроксид (245 g, 6,1 mol) и медта на прах (1 g, 0,016 mol) са размити в 3 l вода. Реакционната смес се нагрява при рефлукс в продължение на 24-27 часа. През последния половин час на рефлукса се добавя динатриев хидрогенфосфат (4,5 g, 0,032 mol). След това реакцията се охлажда до по-малко от 50 °С, филтрира се, за да се отстрани утайката от меден водороден фосфат, и се подкиселява със солна киселина (460 g). Реакционната смес се поставя в непрекъснат екстрактор и се екстрахира с етилов ацетат (3 L). Екстрактът от етилов ацетат се разбърква с активен въглен и се филтрира. Филтратът се промива с наситен воден разтвор на EDTA, последван от сол. След това разтворът се изсушава над магнезиев сулфат и се филтрира. Разтворът на етилов ацетат се концентрира до получаване на сурово твърдо вещество. Суровият продукт се разтваря във врящ толуол (2 L), обработва се с активен въглен, филтрира се и се охлажда, за да кристализира. Продуктът, 3-метокси-4,5-дихидроксибензалдехид, е изолиран в приблизително 60% добив (86 g) с mp 132-133°C (лит. Mp 132-134°C).
3-метокси-4,5-дихидроксибензалдехид (5-хидроксиванилин) (алтернатива 2)
2,8 g 5-йодованилин, 1,6 g хидратиран CuSO4 и 76 ml 4N NaOH се рефлуксират (105°) в продължение на 4,5 h при непрекъснато разбъркване под N2. След като се охлади до 60-70°, сместа се филтрира под засмукване и остатъкът се промива с 3x10mL гореща вода. Алкалният разтвор се охлажда до 10° и се подкиселява до рН 3-4 чрез капково добавяне на концентриран HCl. По време на това добавяне сместа се разбърква непрекъснато и температурата се поддържа под 25°С. Получената смес, която съдържа малко количество утайка, се екстрахира непрекъснато с етер в продължение на 16 часа. След като се изсуши над безводен MgSO4, етерът се отстрани (60-65°), за да остане 1,5 g тъмносив продукт. Всичко, с изключение на 0,10 g, се разтваря в горещ бензол, от който след концентриране до 75 ml кристализира 1,15 g 5-хидроксиванилин, добив 68 %, mp 128-129°. Рекристализацията от бензол с овъгляване дава хроматографски чист продукт, mp 133-134°; съобщава се 132-134° от Bradley et. al. С изключение на следи от 5-хидроксиванилин, майчините разтвори съдържат само ванилин, както показва GLC.
Хартиена хроматография
5-хидроксиванилин, ванилин и 5-иодованилин бяха разделени чрез десцендентна хроматография, като се използва хартия Whatman № 1 и система от разтворители n-бутанол, наситен с 2 % амоняк. Наситен разтвор на 2,4-динитрофенилхидразин в 1N HCl е бил реактивът за спай. За тези съединения стойностите на Rf бяха съответно 0,38, 0,50 и 0,48.
Миристициналдехид
58 g KF (0,5 mol) се разклаща заедно с разтвор на 16,8 g (0,1 mol) 5-хидроксиванилин в 300 ml DMF и разтворът се загрява малко. Към охладения разтвор се добавят 19,1 g (0,11 mol) метиленбромид (или 9,35 g метиленхлорид) и сместа се нагрява до 110-120 °C в продължение на 1,5 часа. След това охладената реакционна смес се разделя чрез етерна екстракция, последвана от промиване на етерните екстракти с вода за отстраняване на DMF и със студен 10% Na2CO3. Изсушаването и изпаряването, последвано от рекристализация от хексан, дава миристициналдехид с високи добиви (mp 133-134°C).
2-нитро-изомиристицин
Разтвор на 9,8 g миристициналдехид в 35 ml ледена оцетна киселина се третира с 5,3 ml нитроетан и 3,2 g безводен амониев ацетат и се нагрява на парна баня в продължение на 1,5 h. Отстранява се, третира се с H2O при добро разбъркване, за да не стане мътна, посява се с продукта нитропропен и се оставя бавно да достигне стайна температура. Образувалото се яркожълто твърдо вещество се отстранява чрез филтриране, промива се с малко количество водна оцетна киселина и се изсмуква възможно най-без разтворител. След рекристализация от 60 ml кипящ EtOH, след филтриране и изсушаване на въздуха, се получи 5,1 g 2-нитро-изомиристицин като светложълто твърдо вещество с mp 109-110 °C.
MMDA
Суспензия от 7,5 g LAH в 500 ml безводен Et2O се разбърква с магнит и се нагрява в инертна атмосфера до плавен рефлукс. Кондензиращият се Et2O извлича общо 9,8 g 2-нитро-изомиристицин от напръстник на Сокслет в маневрен рефлуксен кондензатор. По този начин на практика нитропропенът се добавя към реакционната среда като топъл наситен разтвор на Et2O. Когато добавянето е завършило, разтворът е бил подложен на рефлукс в продължение на още 5 часа, след което разтворът е бил охладен, а излишният хидрид е бил унищожен чрез добавяне на 400 ml 0,75M H2SO4. Фазите се разделят и към водната фаза се добавя достатъчно количество наситен воден Na2CO3, за да се повиши рН до около 6,0. Тази фаза се нагрява до 80°С и се филтрира през груба фуния от синтеровано стъкло, за да се отстранят някои неразтворими фини частици. Бистрият филтрат се довежда почти до кипене и се обработва с разтвор на 10,2 g 90% пикринова киселина в 110 ml кипящ EtOH. Кристалите на пикрата се образуваха веднага по краищата, а когато колбата беше охладена в ледена вана, цялата реакция се превърна в жълта маса от кристали. Те се отстраняват чрез филтриране, промиват се пестеливо с 80% EtOH и се изсушават на въздух, за да се получат 14,0 g пикратна сол на MMDA с mp 182-184 °C. Тази сол е третирана с 30 ml 5% NaOH, а червеният разтвор е декантиран от някои неразтворими частици. Допълнително H2O и NaOH ефективно разтварят всичко и получената основна водна фаза се екстрахира с 3x50 ml CH2Cl2. Обединените екстракти се лишават от разтворителя под вакуум, а остатъкът се разтваря в 200ml Et2O, наситен с HCl. Получи се силно утаяване на бели кристали, които бяха отстранени чрез филтриране, промити с Et2O и изсушени на въздух, за да се получат 6,37 грама MMDA HCl с mp 190-191°C.
5-бромованилин: (друга алтернатива)
A 2-l. колба с 3 гърла, оборудвана с механична бъркалка, термометър и 500 ml капкова фуния, се зарежда със 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) Br2. Междувременно в капковата фуния се приготвя разтвор на 100 g (0,658 mol) ванилин в 705 g (470 ml) 48% HBr. Докато реакционната колба е потопена в ледена баня, разтворът на ванилин се накапва в брома при разбъркване в продължение на 1 час, като температурата се поддържа на около 5 °С. Бромаванилинът се утаява като светложълти кристали. Суспензията се разбърква в продължение на още един час в ледена баня, разрежда се с 940 ml вода и се поддържа в продължение на 1 час. 0-5°С при разбъркване. Кристалите бяха събрани върху фуния от спечено стъкло и промити обилно с общо 1000 ml вода. Материалът се изсушава при стайна температура до постоянно тегло. Добив: 150,9 g (99,4 %), m.p. 163-164°C, чистота по VPC 98 %.
Сирингалдехид: (3,5-диметокси-4-хидроксибензалдехид)
5-бромованилин (5 mmol) се рефлуксира с EtOAc (3 mmol) и CuBr (1 mmol) в 5 M NaOMe/MeOH (10 ml) в продължение на 14 часа. Класическата обработка (добавяне на вода и подкиселяване, последвано от екстракция на фенола) води до чист сирингалдехид (95 %). Когато се започне от по-разтворимия 5-бромованилин диметил ацетал, реакцията се постига в рамките на 2 часа (добив 98 %). Приготвянето на този ацетал вероятно не си заслужава допълнителната работа.
Заместването на EtONa с MeONa изглежда също работи, като се получава 2-етокси-3-OH-4-метоксибензалдехид, полезен за етокси-производни на мескалина.
Горепосоченият синтез, въпреки че е извършен в малък мащаб, лесно може да бъде увеличен до промишлени размери (френски патент 2,669,922, CA 118; P6734u). Това е обща процедура за заместване на арил-Br с -OMe или -OEt, която ни дава възможност да произвеждаме други съединения от вече известни вещества, напр. при бромиране на MDA се получава 6-Br-MDA. Той се превръща чрез горепосочената процедура в MMDA-2, № 133, активен при 25-50 mg, 8-12 часа.
Асароналдехид (2,4,5-триметокси-бензалдехид) може да се получи по следния начин: Метилирайте резорцинол. Продуктът е 1,3-ди-МеО-бензен. Извършва се алдехиден синтез по метода на Вилсмайер с POCl3/N-метилформанилид, за да се получи 2,4-ди-MeO-бензалдехид. Бромиране и третиране, както е описано по-горе, за да се получи асароналдехид.
Сирингалдехидът лесно се метилира или етилира с известните процедури при високи добиви, като се образува силно желаният 3,4,5-триметоксибензалдехид или 3,5-ди-МеО-4-Ето-бензалдехид (Escaline, № 72, 40-60 mg, 8-12 часа).
3,4,5-триметоксибензалдехид от 5-хидроксиванилин
В 1 л. кръглодънна колба, оборудвана с магнитна бъркалка и обратен хладник, се поставят: 50 g (0,298 mol) 5-хидроксиванилин, 500 ml ацетон, 91,0 g (0,716 mol) диметилсулфат, 100 g (0,806 mol) фино смлян Na2CO3.H2O, 10 ml 10% KOH в метанол. Разбира се, могат да се използват еквимоларни количества безводен Na2CO3 или K2CO3.
Хетерогенната смес се разбърква под силен обратен поток в продължение на 24 часа, след което обратният кондензатор се заменя с низходящ кондензатор. Разтворителят се дестилира при температура на банята около 100° до прекратяване на дестилацията. Към твърдия остатък се добавят 400 ml вода и хетерогенната смес се разбърква енергично в продължение на 2 часа при стайна температура, последвана от един час при 0-5° (охлаждане с лед). Светлокафявите кристали се филтрират чрез изсмукване, промиват се с 3*150 ml ледена вода и се изсушават на въздух до постоянно тегло. Добив 55,1 g (94 %), m.p. 72,5-74°. След дестилация при 0,5 mm/130° се получава 90% добив на 3,4,5-триметоксибензалдехид, m.p. 73,5-75, VPC чистота 99,3%. (Тази дестилация вероятно е ненужна, тъй като алдехидът вече е доста чист).
3,5-диметокси-4-етоксибензалдехид от сирингалдехид
Добре разбъркана суспензия от 21,9 g сирингалдехид в 45 ml H2O се нагрява до рефлукс в нагревателна мантия. След това се добавя разтвор на 15 g NaOH в 60 mL H2O. Нагряването и разбъркването продължават, докато образуваните твърди частици се разтворят отново. В продължение на 10 min се добавят 23 g диетилсулфат, след което обратното окисляване продължава 1 h. Четири допълнителни порции от по 5 g диетилсулфат и 6 mL 20% NaOH се добавят последователно към кипящия разтвор в продължение на 2 h. Охладената реакционна смес се екстрахира с Et2O, екстрактите се събират и се изсушават над безводен MgSO4, обезцветяват се с Norite и се изчистват от разтворителя. Суровият 3,5-диметокси-4-етокси-бензалдехид е с тегло 21,8 g и се топи при 51-52 °C.
Вижте същата справка в Pihkal (кликнете върху връзката в началото на темата) за подробности относно това как да използвате етилов йодид вместо диетилов сулфат.
Въведение:
Синтезът на MMDA в Pihkal е един от най-дългите и най-скучните в книгата. Ако се тръгне по пътя на миристицина, към труда на бедния химик се прибавя и сизифовската работа по изолиране на миниатюрното количество етерично масло, съдържащо се в индийското орехче, последвано от фракционна дестилация за пречистване на миристициновата фракция. Затова предлагам нов път към този "етеричен амфетамин".
5-бромованилин
Към разбъркан, охладен (0°С) разтвор на 152,15 g (1,0 mol) ванилин в 1000 ml метанол се добавя в продължение на 20 min 176,0 g (1,1 mol) бром с такава скорост, че температурата да се поддържа под 20°С. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h, охлажда се до 0 °C и се обработва в продължение на 30 min с 500 ml студена (5 °C) вода. Разбъркването е продължило 15 min и продуктът е събран чрез филтриране. Той се промива с вода (4х500 ml), след това с 500 ml студен (0°C), 70% метанол и се суши във вакуума при 50°C за една нощ, за да се получи 218,5 g (95%) 5-бромованилин като бледожълти кристали, mp 163-164°C.
5-бромованилин (алтернатива)
Към ванилин (15,2 g, 0,1 mol) в ледена оцетна киселина (75 ml) се добавя бром (17,6 g, 0,11 mol). След разбъркване в продължение на 1 h реакционната смес се разрежда с лед/вода (200 ml), утаеното твърдо вещество се филтрира, промива се с вода и се изсушава, за да се получи 5-бромованилин, добив 22,0 g (95%), mp160-162°C. Чистота 97%.
5-бромованилин (алтернатива 2)
В 250 ml RB колба се зареждат 5 g ванилин (32,9 mmol) и се разтварят в 50 ml леден HOAc. Сместа се разбърква с магнитна бъркалка. Когато целият ванилин се разтвори, се добавят 2 x 1 ml бром (39,0 mmol) с интервал от 5 min. След един час са добавени 150 ml студен (4°C) dH2O. Жълто-оранжевата утайка се филтрира, а колбата RB се изплаква с още 50 mL студен dH2O, който се използва и за промиване на утайката. След това утайката се промива с още 25 mL студен dH2O и се изсушава, за да се получат 7,5 g 5-бромованилин (32,5 mmol) като прах. Общ добив: 98,7% Чистота: 96% (чрез GC).
3-метокси-4,5-дихидроксибензалдехид (5-хидроксиванилин)
Натриев хидроксид, 61,2 g (1,53 mol), се разтваря в 750 ml вода в кръглодънна колба от 2000 ml. Към все още топлия разтвор се добавят 50,0 g (0,217 mol) 5-бромованилин и 0,5 g Cu на прах. Утаява се бяло твърдо вещество. Реакционната смес се рефлуксира интензивно под N2 и при магнитно разбъркване. Цветът постепенно се променя от жълт през зелен до тъмнозелен и след около 6 часа целият твърд материал се разтваря. След 27 часа рефлуксиране реакцията приключи и разтворът се подкисели със 113 ml конц HCl до рН ~2, екстрахира се*) с етер (или друг подходящ органичен разтворител) и се утаи като бисулфитен адукт чрез разклащане на органичната фаза с излишък от наситен воден натриев бисулфит. Адуктът се промива оскъдно със студена вода и се разтваря в излишък от 10% разтвор на натриев карбонат, за да се освободи отново алдехидът. Разтворът се екстрахира с DCM и се изпарява, за да се получи заглавното съединение.
В оригиналния патент е използвана непрекъсната 27-часова екстракция с горещ толуол. Това е много непрактично. Препоръчвам следното: след екстракция и отстраняване на екстракционния разтворител, суровия продукт се разтваря в 400-450 ml горещ толуол, този разтвор се поставя в чаша и се охлажда поне 2 часа в ледена баня. Утаеният продукт се филтрира, промива се с около 100 ml ледено студен толуол и се изсушава при 70 °С или в ексикатор до постоянно тегло. Mp. 132.5-134.0°C.
3-метокси-4,5-дихидроксибензалдехид (5-хидроксиванилин) (алтернатива)
5-бромованилинът (200 g, 0,91 mol), натриевият хидроксид (245 g, 6,1 mol) и медта на прах (1 g, 0,016 mol) са размити в 3 l вода. Реакционната смес се нагрява при рефлукс в продължение на 24-27 часа. През последния половин час на рефлукса се добавя динатриев хидрогенфосфат (4,5 g, 0,032 mol). След това реакцията се охлажда до по-малко от 50 °С, филтрира се, за да се отстрани утайката от меден водороден фосфат, и се подкиселява със солна киселина (460 g). Реакционната смес се поставя в непрекъснат екстрактор и се екстрахира с етилов ацетат (3 L). Екстрактът от етилов ацетат се разбърква с активен въглен и се филтрира. Филтратът се промива с наситен воден разтвор на EDTA, последван от сол. След това разтворът се изсушава над магнезиев сулфат и се филтрира. Разтворът на етилов ацетат се концентрира до получаване на сурово твърдо вещество. Суровият продукт се разтваря във врящ толуол (2 L), обработва се с активен въглен, филтрира се и се охлажда, за да кристализира. Продуктът, 3-метокси-4,5-дихидроксибензалдехид, е изолиран в приблизително 60% добив (86 g) с mp 132-133°C (лит. Mp 132-134°C).
3-метокси-4,5-дихидроксибензалдехид (5-хидроксиванилин) (алтернатива 2)
2,8 g 5-йодованилин, 1,6 g хидратиран CuSO4 и 76 ml 4N NaOH се рефлуксират (105°) в продължение на 4,5 h при непрекъснато разбъркване под N2. След като се охлади до 60-70°, сместа се филтрира под засмукване и остатъкът се промива с 3x10mL гореща вода. Алкалният разтвор се охлажда до 10° и се подкиселява до рН 3-4 чрез капково добавяне на концентриран HCl. По време на това добавяне сместа се разбърква непрекъснато и температурата се поддържа под 25°С. Получената смес, която съдържа малко количество утайка, се екстрахира непрекъснато с етер в продължение на 16 часа. След като се изсуши над безводен MgSO4, етерът се отстрани (60-65°), за да остане 1,5 g тъмносив продукт. Всичко, с изключение на 0,10 g, се разтваря в горещ бензол, от който след концентриране до 75 ml кристализира 1,15 g 5-хидроксиванилин, добив 68 %, mp 128-129°. Рекристализацията от бензол с овъгляване дава хроматографски чист продукт, mp 133-134°; съобщава се 132-134° от Bradley et. al. С изключение на следи от 5-хидроксиванилин, майчините разтвори съдържат само ванилин, както показва GLC.
Хартиена хроматография
5-хидроксиванилин, ванилин и 5-иодованилин бяха разделени чрез десцендентна хроматография, като се използва хартия Whatman № 1 и система от разтворители n-бутанол, наситен с 2 % амоняк. Наситен разтвор на 2,4-динитрофенилхидразин в 1N HCl е бил реактивът за спай. За тези съединения стойностите на Rf бяха съответно 0,38, 0,50 и 0,48.
Миристициналдехид
58 g KF (0,5 mol) се разклаща заедно с разтвор на 16,8 g (0,1 mol) 5-хидроксиванилин в 300 ml DMF и разтворът се загрява малко. Към охладения разтвор се добавят 19,1 g (0,11 mol) метиленбромид (или 9,35 g метиленхлорид) и сместа се нагрява до 110-120 °C в продължение на 1,5 часа. След това охладената реакционна смес се разделя чрез етерна екстракция, последвана от промиване на етерните екстракти с вода за отстраняване на DMF и със студен 10% Na2CO3. Изсушаването и изпаряването, последвано от рекристализация от хексан, дава миристициналдехид с високи добиви (mp 133-134°C).
2-нитро-изомиристицин
Разтвор на 9,8 g миристициналдехид в 35 ml ледена оцетна киселина се третира с 5,3 ml нитроетан и 3,2 g безводен амониев ацетат и се нагрява на парна баня в продължение на 1,5 h. Отстранява се, третира се с H2O при добро разбъркване, за да не стане мътна, посява се с продукта нитропропен и се оставя бавно да достигне стайна температура. Образувалото се яркожълто твърдо вещество се отстранява чрез филтриране, промива се с малко количество водна оцетна киселина и се изсмуква възможно най-без разтворител. След рекристализация от 60 ml кипящ EtOH, след филтриране и изсушаване на въздуха, се получи 5,1 g 2-нитро-изомиристицин като светложълто твърдо вещество с mp 109-110 °C.
MMDA
Суспензия от 7,5 g LAH в 500 ml безводен Et2O се разбърква с магнит и се нагрява в инертна атмосфера до плавен рефлукс. Кондензиращият се Et2O извлича общо 9,8 g 2-нитро-изомиристицин от напръстник на Сокслет в маневрен рефлуксен кондензатор. По този начин на практика нитропропенът се добавя към реакционната среда като топъл наситен разтвор на Et2O. Когато добавянето е завършило, разтворът е бил подложен на рефлукс в продължение на още 5 часа, след което разтворът е бил охладен, а излишният хидрид е бил унищожен чрез добавяне на 400 ml 0,75M H2SO4. Фазите се разделят и към водната фаза се добавя достатъчно количество наситен воден Na2CO3, за да се повиши рН до около 6,0. Тази фаза се нагрява до 80°С и се филтрира през груба фуния от синтеровано стъкло, за да се отстранят някои неразтворими фини частици. Бистрият филтрат се довежда почти до кипене и се обработва с разтвор на 10,2 g 90% пикринова киселина в 110 ml кипящ EtOH. Кристалите на пикрата се образуваха веднага по краищата, а когато колбата беше охладена в ледена вана, цялата реакция се превърна в жълта маса от кристали. Те се отстраняват чрез филтриране, промиват се пестеливо с 80% EtOH и се изсушават на въздух, за да се получат 14,0 g пикратна сол на MMDA с mp 182-184 °C. Тази сол е третирана с 30 ml 5% NaOH, а червеният разтвор е декантиран от някои неразтворими частици. Допълнително H2O и NaOH ефективно разтварят всичко и получената основна водна фаза се екстрахира с 3x50 ml CH2Cl2. Обединените екстракти се лишават от разтворителя под вакуум, а остатъкът се разтваря в 200ml Et2O, наситен с HCl. Получи се силно утаяване на бели кристали, които бяха отстранени чрез филтриране, промити с Et2O и изсушени на въздух, за да се получат 6,37 грама MMDA HCl с mp 190-191°C.
5-бромованилин: (друга алтернатива)
A 2-l. колба с 3 гърла, оборудвана с механична бъркалка, термометър и 500 ml капкова фуния, се зарежда със 115,7 g (0,722 mol, 37,4 ml) Br2. Междувременно в капковата фуния се приготвя разтвор на 100 g (0,658 mol) ванилин в 705 g (470 ml) 48% HBr. Докато реакционната колба е потопена в ледена баня, разтворът на ванилин се накапва в брома при разбъркване в продължение на 1 час, като температурата се поддържа на около 5 °С. Бромаванилинът се утаява като светложълти кристали. Суспензията се разбърква в продължение на още един час в ледена баня, разрежда се с 940 ml вода и се поддържа в продължение на 1 час. 0-5°С при разбъркване. Кристалите бяха събрани върху фуния от спечено стъкло и промити обилно с общо 1000 ml вода. Материалът се изсушава при стайна температура до постоянно тегло. Добив: 150,9 g (99,4 %), m.p. 163-164°C, чистота по VPC 98 %.
Сирингалдехид: (3,5-диметокси-4-хидроксибензалдехид)
5-бромованилин (5 mmol) се рефлуксира с EtOAc (3 mmol) и CuBr (1 mmol) в 5 M NaOMe/MeOH (10 ml) в продължение на 14 часа. Класическата обработка (добавяне на вода и подкиселяване, последвано от екстракция на фенола) води до чист сирингалдехид (95 %). Когато се започне от по-разтворимия 5-бромованилин диметил ацетал, реакцията се постига в рамките на 2 часа (добив 98 %). Приготвянето на този ацетал вероятно не си заслужава допълнителната работа.
Заместването на EtONa с MeONa изглежда също работи, като се получава 2-етокси-3-OH-4-метоксибензалдехид, полезен за етокси-производни на мескалина.
Горепосоченият синтез, въпреки че е извършен в малък мащаб, лесно може да бъде увеличен до промишлени размери (френски патент 2,669,922, CA 118; P6734u). Това е обща процедура за заместване на арил-Br с -OMe или -OEt, която ни дава възможност да произвеждаме други съединения от вече известни вещества, напр. при бромиране на MDA се получава 6-Br-MDA. Той се превръща чрез горепосочената процедура в MMDA-2, № 133, активен при 25-50 mg, 8-12 часа.
Асароналдехид (2,4,5-триметокси-бензалдехид) може да се получи по следния начин: Метилирайте резорцинол. Продуктът е 1,3-ди-МеО-бензен. Извършва се алдехиден синтез по метода на Вилсмайер с POCl3/N-метилформанилид, за да се получи 2,4-ди-MeO-бензалдехид. Бромиране и третиране, както е описано по-горе, за да се получи асароналдехид.
Сирингалдехидът лесно се метилира или етилира с известните процедури при високи добиви, като се образува силно желаният 3,4,5-триметоксибензалдехид или 3,5-ди-МеО-4-Ето-бензалдехид (Escaline, № 72, 40-60 mg, 8-12 часа).
3,4,5-триметоксибензалдехид от 5-хидроксиванилин
В 1 л. кръглодънна колба, оборудвана с магнитна бъркалка и обратен хладник, се поставят: 50 g (0,298 mol) 5-хидроксиванилин, 500 ml ацетон, 91,0 g (0,716 mol) диметилсулфат, 100 g (0,806 mol) фино смлян Na2CO3.H2O, 10 ml 10% KOH в метанол. Разбира се, могат да се използват еквимоларни количества безводен Na2CO3 или K2CO3.
Хетерогенната смес се разбърква под силен обратен поток в продължение на 24 часа, след което обратният кондензатор се заменя с низходящ кондензатор. Разтворителят се дестилира при температура на банята около 100° до прекратяване на дестилацията. Към твърдия остатък се добавят 400 ml вода и хетерогенната смес се разбърква енергично в продължение на 2 часа при стайна температура, последвана от един час при 0-5° (охлаждане с лед). Светлокафявите кристали се филтрират чрез изсмукване, промиват се с 3*150 ml ледена вода и се изсушават на въздух до постоянно тегло. Добив 55,1 g (94 %), m.p. 72,5-74°. След дестилация при 0,5 mm/130° се получава 90% добив на 3,4,5-триметоксибензалдехид, m.p. 73,5-75, VPC чистота 99,3%. (Тази дестилация вероятно е ненужна, тъй като алдехидът вече е доста чист).
3,5-диметокси-4-етоксибензалдехид от сирингалдехид
Добре разбъркана суспензия от 21,9 g сирингалдехид в 45 ml H2O се нагрява до рефлукс в нагревателна мантия. След това се добавя разтвор на 15 g NaOH в 60 mL H2O. Нагряването и разбъркването продължават, докато образуваните твърди частици се разтворят отново. В продължение на 10 min се добавят 23 g диетилсулфат, след което обратното окисляване продължава 1 h. Четири допълнителни порции от по 5 g диетилсулфат и 6 mL 20% NaOH се добавят последователно към кипящия разтвор в продължение на 2 h. Охладената реакционна смес се екстрахира с Et2O, екстрактите се събират и се изсушават над безводен MgSO4, обезцветяват се с Norite и се изчистват от разтворителя. Суровият 3,5-диметокси-4-етокси-бензалдехид е с тегло 21,8 g и се топи при 51-52 °C.
Вижте същата справка в Pihkal (кликнете върху връзката в началото на темата) за подробности относно това как да използвате етилов йодид вместо диетилов сулфат.
