Написано от бигъл и родий, взето от вестника. проверете връзката 4 препратки!!!
Въведение
Това е една от най-обещаващите области на изследване на аналозите на кокаина, на които съм попадал. В статията [1] авторите се опитват да измислят еквивалент на метадон за зависимите от кокаин. Т.е. вещество, което би имало някои от ефектите на кокаина без цялата еуфория (Coke-Lite®, предполагам, че ще се нарича [бележка на фиделис: мисля, че би било смешно, ако го нарекат диетичен кокаин lol]). Изследването се базира на някаква работа, извършена през 1973 г. (от Кларк [2]), при която е направена серия от подобни съединения и е установено, че те не предизвикват стимулация при мишки (т.е. няма забавление). При това изследване обаче е установено, че съединенията са до 30 пъти по-силни от кокаина в блокирането на допаминовия транспорт или свързването на кокаина с неговия рецептор. Така че резултатите са доста объркващи. Възможно е изследователите действително да са открили следа в търсенето на кока-адон, а може би са открили серия от смешно лесни за синтезиране високомощни аналози на кокаина. И в двата случая работата е интересна. В момента те стрелят по маймуни, за да видят дали им харесва, или не, но може да минат години, преди да публикуват работата си. Може би някой от вас би могъл да им помогне. Винаги съм казвал, че никога не изпращайте маймуна да върши работата на човек.
В статията на Кларк от 1973 г. [2] се синтезират серия от структурно редуцирани аналози на кокаина, при които от тропановия скелет са отстранени 2 въглерода и една естерна група, като се получават 4-фенилпиперидини с естерна група в 3-позиция. Най-активното съединение от тяхната серия е около 30 пъти по-силно от кокаина (при блокиране на усвояването на допамина). Синтезът е много по-лесен от всеки друг активен аналог на кокаина и започва от неекзотични реагенти.
Основният изходен материал, използван от авторите, е ареколин (метилов естер на 3,4-ненаситената N-метилпиперидин-3-карбоксилна киселина), активният принцип на популярния червен бетел. Обработката на този алфа,бета-ненаситен естер с реактива на Гринярд 4-хлорофенилмагнезиев бромид води до получаването на четири продукта, лесно групирани в две рацемични форми на всеки цис- и транс-изомер. Рацемичният цис-изомер е два пъти по-силен от кокаина, докато рацемичният транс-изомер е само наполовина по-силен.
Авторите започват с ареколин (активното съединение в бетеловия орех: N-метил-пиперидин- 3-карбоксилна киселина метилов естер с двойна връзка между позициите 3 и 4). Реакцията на това вещество с 4-хлорофенилмагнезиев бромид, реагент на Гринярд, дава смес от общо четири дискретни единици: Цис- и транс-смес в съотношение 3:1, всяка от които се състои от по два изомера, като всеки изомер е и рацемичен, всички от които авторите разрешават чрез фракционна кристализация като своите дибензоил тартарови киселини, но това не е строго необходимо, тъй като всеки от изомерите е активен. Ареколин хидробромид е сравнително евтин търговски изходен материал, 80 USD/50 g от Aldrich. Освен това мисля, че се използва във ветеринарната медицина.
Синтетична схема
Свободната основа на ареколина е получена чрез третиране на търговския ареколинов хидробромид с концентриран воден натриев бикарбонат, последвано от екстракция с метиленхлорид, щателно изсушаване на екстрактите върху безводен магнезиев сулфат, последвано от филтриране чрез изсмукване и изпаряване на разтворителя във вакуум. След това свободната основа се използва като такава в следващата стъпка.
Към разтвор от 166 ml 1М 4-хлорофенилмагнезиев бромид в 700 ml етер се добавят 12,9 g ареколинова свободна база в 300 ml етер при -10 °C. Сместа се разбърква при -10°С в продължение на 30 минути, изсипва се върху лед и се обработва с 200ml 10% HCl. Водният слой се отделя, промива се с 200ml етер, охлажда се на ледена баня и се добавят 100ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Разтворът се екстрахира с 2x100ml етер, промива се със солен разтвор, изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровата смес се кристализира от EtOAc/хексан, за да се получи рацемичен цис-изомер като бяло твърдо вещество (5 g, 22 %). Допълнителен цис-изомер (общо: 12,4 g, 56 %, mp 98-99 °С), както и 2,0 g (18 %) от транс-изомера, е получен чрез флаш-хроматография на майчината течност.
Въведение
Това е една от най-обещаващите области на изследване на аналозите на кокаина, на които съм попадал. В статията [1] авторите се опитват да измислят еквивалент на метадон за зависимите от кокаин. Т.е. вещество, което би имало някои от ефектите на кокаина без цялата еуфория (Coke-Lite®, предполагам, че ще се нарича [бележка на фиделис: мисля, че би било смешно, ако го нарекат диетичен кокаин lol]). Изследването се базира на някаква работа, извършена през 1973 г. (от Кларк [2]), при която е направена серия от подобни съединения и е установено, че те не предизвикват стимулация при мишки (т.е. няма забавление). При това изследване обаче е установено, че съединенията са до 30 пъти по-силни от кокаина в блокирането на допаминовия транспорт или свързването на кокаина с неговия рецептор. Така че резултатите са доста объркващи. Възможно е изследователите действително да са открили следа в търсенето на кока-адон, а може би са открили серия от смешно лесни за синтезиране високомощни аналози на кокаина. И в двата случая работата е интересна. В момента те стрелят по маймуни, за да видят дали им харесва, или не, но може да минат години, преди да публикуват работата си. Може би някой от вас би могъл да им помогне. Винаги съм казвал, че никога не изпращайте маймуна да върши работата на човек.
В статията на Кларк от 1973 г. [2] се синтезират серия от структурно редуцирани аналози на кокаина, при които от тропановия скелет са отстранени 2 въглерода и една естерна група, като се получават 4-фенилпиперидини с естерна група в 3-позиция. Най-активното съединение от тяхната серия е около 30 пъти по-силно от кокаина (при блокиране на усвояването на допамина). Синтезът е много по-лесен от всеки друг активен аналог на кокаина и започва от неекзотични реагенти.
Основният изходен материал, използван от авторите, е ареколин (метилов естер на 3,4-ненаситената N-метилпиперидин-3-карбоксилна киселина), активният принцип на популярния червен бетел. Обработката на този алфа,бета-ненаситен естер с реактива на Гринярд 4-хлорофенилмагнезиев бромид води до получаването на четири продукта, лесно групирани в две рацемични форми на всеки цис- и транс-изомер. Рацемичният цис-изомер е два пъти по-силен от кокаина, докато рацемичният транс-изомер е само наполовина по-силен.
Авторите започват с ареколин (активното съединение в бетеловия орех: N-метил-пиперидин- 3-карбоксилна киселина метилов естер с двойна връзка между позициите 3 и 4). Реакцията на това вещество с 4-хлорофенилмагнезиев бромид, реагент на Гринярд, дава смес от общо четири дискретни единици: Цис- и транс-смес в съотношение 3:1, всяка от които се състои от по два изомера, като всеки изомер е и рацемичен, всички от които авторите разрешават чрез фракционна кристализация като своите дибензоил тартарови киселини, но това не е строго необходимо, тъй като всеки от изомерите е активен. Ареколин хидробромид е сравнително евтин търговски изходен материал, 80 USD/50 g от Aldrich. Освен това мисля, че се използва във ветеринарната медицина.
Синтетична схема
Свободната основа на ареколина е получена чрез третиране на търговския ареколинов хидробромид с концентриран воден натриев бикарбонат, последвано от екстракция с метиленхлорид, щателно изсушаване на екстрактите върху безводен магнезиев сулфат, последвано от филтриране чрез изсмукване и изпаряване на разтворителя във вакуум. След това свободната основа се използва като такава в следващата стъпка.
Към разтвор от 166 ml 1М 4-хлорофенилмагнезиев бромид в 700 ml етер се добавят 12,9 g ареколинова свободна база в 300 ml етер при -10 °C. Сместа се разбърква при -10°С в продължение на 30 минути, изсипва се върху лед и се обработва с 200ml 10% HCl. Водният слой се отделя, промива се с 200ml етер, охлажда се на ледена баня и се добавят 100ml наситен разтвор на натриев бикарбонат. Разтворът се екстрахира с 2x100ml етер, промива се със солен разтвор, изсушава се и се концентрира във вакуум. Суровата смес се кристализира от EtOAc/хексан, за да се получи рацемичен цис-изомер като бяло твърдо вещество (5 g, 22 %). Допълнителен цис-изомер (общо: 12,4 g, 56 %, mp 98-99 °С), както и 2,0 g (18 %) от транс-изомера, е получен чрез флаш-хроматография на майчината течност.
